CN104030940A - 一类n-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的合成方法 - Google Patents
一类n-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是研究一种以氨基酸和不饱和酰氯为原料合成手性可聚合酰胺类单体的方法，该方法原料的利用率高，产品产率高，纯度高，产品易得。本发明以氨基酸和丙烯酰氯的摩尔比为1.1～1.3:1，多余的氨基酸可以回收利用。以水和乙酸乙酯为两相溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，并且酰氯用乙酸乙酯稀释滴加，NaOH溶液为pH值调节剂，HCl溶液为酸化剂，乙酸乙酯为萃取剂。采用两相法合成了手性可聚合酰胺类单体。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法。
背景技术
基于氨基酸的手性聚合物具有良好的生物相容性和生物活性，且降解产物无毒，是一种非常理想的生物材料，可在不同的生物医用领域和分离科学发挥重要作用。而要合成这种氨基酸类衍生物，就需要首先合成可聚合的氨基酸类手性单体，N-丙烯酰基-氨基酸是其中重要的一类。合成该类手性可聚合单体的方法很多，有的直接用NaOH溶液溶解氨基酸，低温下滴加酰氯，反应完毕用乙酸乙酯萃取（Xing Wang等，Soft Matter,2010,6,3851-3855）。此方法的弊端在于，酰氯过量导致水解副产物比较多，最后重结晶耗时长，产率比较低；直接把酰氯滴加到碱溶液中，即使在低温下，水解也难以控制；酰氯和碱液的流速必须严格控制。也有报道用体积比为1:1的丙酮和水做溶剂，虽然两相溶剂可以缓解酰氯的水解，但是反应产率还是不高(王峻岭等，河南师范大学学报（自然科学版），2005，33（2）：130-132)。因此，寻求能实现高产率，操作简单，试剂可以重复利用，少用有机溶剂的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的合成方法反应收率低，反应原料不合理利用的问题，从而提供一种原料的利用率高，产品产率高，产品易得的合成新方法。
本发明N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，包括下列步骤：
1） 氨基酸、氢氧化钠和相转移催化剂溶于溶剂中，在0℃搅拌至完全溶解；
2） 称取丙烯酰氯和乙酸乙酯于恒压滴液漏斗中；
3） 丙烯酰氯和乙酸乙酯逐滴滴入三口瓶中,同时用NaOH溶液调节pH值为8～9；
4） 滴加完毕后，保持反应温度在0℃左右反应1-1.5小时；
5） 然后在室温继续搅拌反应1.5-2.5小时；
6） 反应完毕，用浓盐酸调节pH为1～2，以乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液后，用旋转蒸发仪蒸掉大部分溶剂，放置过夜，用冰冷的乙酸乙酯洗涤结晶，再真空干燥，得高纯度的产品。
优选的，步骤1）中相转移催化剂为季铵盐，优选的为四丁基溴化铵。步骤1）中，随着搅拌的进行，氨基酸和氢氧化钠发生反应生成氨基酸钠盐，反应试剂的溶解性增大。
优选的，氨基酸和丙烯酰氯摩尔比为1.1-1.3：1，
步骤1）所述溶剂为蒸馏水和乙酸乙酯混合液，蒸馏水和乙酸乙酯的体积比为1.3-0.9:1，优选的为1:1，其加入量以形成氨基酸钠盐的饱和溶液为宜，或者稍微过量。其加入量为每克氨基酸8-12毫升混合溶剂。
NaOH与氨基酸的摩尔比为1:1，相转移催化剂的加入量为氨基酸质量的3%-5%质量分数。
步骤2）中丙烯酰氯的乙酸乙酯溶液的浓度为0.9-1.1mol/L。
步骤3)中NaOH溶液的浓度为30-40%,重量比。
反应通式如下：
其中R代表常见氨基酸的烷烃链。该工艺具有以下特点：
1.在溶解氨基酸时NaOH与氨基酸的摩尔比为1:1，用尽量少的水把氨基酸完全溶解即可。这样可以减少萃取剂的用量。
2.采用水和乙酸乙酯混合液为反应介质，可以缓解酰氯的水解，同时减少其他有机溶剂的引入，乙酸乙酯同时为萃取剂，能促进反应的进行。
3.使用少量相转移催化剂，增大反应产率。
4.本发明使用氨基酸过量，氨基酸在中性环境下，微溶于水可以回收重复利用，减少最终产物中酰氯水解的副产物，可以实现快速结晶。同时反应过程中放出HCl，如果碱液的流速调节不好，还可以起到暂时调节pH值的作用，促进进反应向右进行。
5.本发明酰氯和碱的流速不再那么苛刻，采用乙酸乙酯作为混合溶剂中的一种，同时作为萃取剂，避免了引入丙酮等第三类溶剂，使得后处理操作大大简化；由于氨基酸过量，有效避免了丙烯酰氯发生水解和其他副反应，而带来的其他副产物，也使得产品的纯化较之传统工艺更简单，原工艺需要多次重结晶，而本工艺只需一次重结晶，这样产率提高了8-10个百分点。
附图说明：图1为实施例一得到的N-丙烯酰基—L—苯丙氨酸的1HNMR图
图2实施例二得到的N-丙烯酰基—L—缬氨酸的1HNMR图
图3为实施例三得到的N-丙烯酰基—L—丙氨酸的1HNMR图
以下结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但本发明所要保护的范围并不局限于实施例所表述的范围。
具体实施方式
实施例一，N-丙烯酰基-L-苯丙氨酸的合成
在装有机械搅拌和温度计的100ml三口瓶中加入2.2275的苯丙氨酸（25mmol）、1g氢氧化钠（25mmol）、0.1g四丁基溴化铵及蒸馏水和乙酸乙酯各10ml，在低温恒浴冷却泵中机械搅拌至固体完全溶解，待三口瓶内温度降至0℃左右后 ，称取1.810g丙烯酰氯（20mmol）和10ml乙酸乙酯于恒压滴液漏斗中，逐滴滴入三颈瓶中,同时用35%浓度的NaOH调节pH值为8～9，滴加完毕后，保持反应温度在0℃左右1h，然后再室温搅拌反应2h。反应完毕，用浓盐酸调节pH为1～2，继续添加30ml乙酸乙酯萃取，萃取两次。混合萃取液，用旋转蒸发仪蒸掉大部分溶剂，放置过夜，用冰冷的乙酸乙酯洗涤结晶，再真空干燥，得高纯度的产品，白色的结晶，产率93％。经氢核磁共振分析，反应产物为目标产物，其结构如下所示
其N-丙烯酰胺-L-苯丙氨酸的1HNMR数据如下：（400MZ，DMSO）12.75ppm的特征峰为羧基上的质子峰；8.41～8.39ppm的特征峰为酰胺键上的质子峰；7.28～7.17ppm的特征峰为苯环上的质子峰；6.29～6.22ppm为与双键连接的CH上的质子峰；6.06～6.01ppm,5.58～5.44ppm的特征峰为与双键连接的CH2质子峰；4.53～4.47ppm的特征峰为手性C上的质子峰； 3.10～3.06ppm，2.91～2.85ppm的特征分峰为与苯环连接的CH2的质子峰。
其熔点用X-4显微熔点仪测定为127.6°C
实施例二：N-丙烯酰基-L-缬氨酸的合成
本实施方式与具体实施方式一不同的是氨基酸为L-缬氨酸。其他步骤及参数与具体实施方式一相同，其产品为无色透明的晶体产率为94％。经红外、元素分析及氢核磁共振分析，反应产物为目标产物，其结构如下所示
N-丙烯酰胺-L-缬氨酸的1HNMR数据如下：（400MZ，DMSO）12.61ppm的特征峰为羧基上的质子峰；8.22～8.20ppm的特征峰为酰胺键上的质子峰； 6.46～6.39ppm为与双键连接的CH上的质子峰；6.11～6.07ppm,5.61～5.58ppm的特征峰为与双键连接的CH2质子峰；4.24～4.21ppm的特征峰为手性C上的质子峰； 2.10～1.97ppm的特征峰为与手性碳连接的CH上的质子峰；0.88～0.86ppm的特征分峰为两个CH3上的质子峰。其熔点用X-4显微熔点仪测定为125.6°C。
实施例三：N-丙烯酰基-L-丙氨酸的合成
本实施方式与具体实施方式一、二不同的是氨基酸为L-丙氨酸。其他步骤及参数与具体实施方式一、二相同，获得透明的结晶，其产率为90％。经红外、氢核磁共振及元素分析，表明反应产物为目标产物，其结构如下所示
N-丙烯酰胺-L-丙氨酸的1HNMR数据如下：（400MZ，DMSO）12.54ppm的特征峰为羧基上的质子峰；8.39～8.37ppm的特征峰为酰胺键上的质子峰； 6.31～6.24ppm为与双键连接的CH上的质子峰；6.11～6.06ppm,5.61～5.58ppm的特征峰为与双键连接的CH2质子峰；4.30～4.23ppm的特征峰为手性C上的质子峰；1.33～1.22ppm的特征分峰为CH3上的质子峰。其熔点用X-4显微熔点仪测定为155°C。
Claims (9)
1.一种N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，包括下列步骤：
氨基酸、氢氧化钠和相转移催化剂溶于溶剂液中，在0℃搅拌至完全溶解；
称取丙烯酰氯和乙酸乙酯于恒压滴液漏斗中；
丙烯酰氯和乙酸乙酯逐滴滴入三口瓶中,同时用NaOH溶液调节pH值为8～9；
滴加完毕后，保持反应温度在0℃左右反应1-1.5小时；
然后在室温继续搅拌反应1.5-2.5小时；
反应完毕，用浓盐酸调节pH为1～2，以乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液后，用旋转蒸发仪蒸掉大部分溶剂，放置过夜，用冰冷的乙酸乙酯洗涤结晶，再真空干燥，得高纯度的产品。
2.如权利要求1所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，步骤1）中相转移催化剂为季铵盐。
3.如权利要求2所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，相转移催化剂为四丁基溴化铵。
4.如权利要求1所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，氨基酸和丙烯酰氯摩尔比为1.1-1.3：1。
5.如权利要求1所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为蒸馏水和乙酸乙酯混合液，蒸馏水和乙酸乙酯的体积比为1.3-0.9:1。
6.如权利要求1～5任一项所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，溶剂加入量为每克氨基酸8-12毫升混合溶剂。
7.如权利要求1所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，NaOH与氨基酸的摩尔比为1:1，相转移催化剂的加入量为氨基酸质量的3%-5%质量分数。
8.如权利要求1所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，步骤2）中丙烯酰氯的乙酸乙酯溶液的浓度为0.9-1.1mol/L。
9.如权利要求1所述的N-丙烯酰基-氨基酸类手性可聚合单体的制备方法，其特征在于，步骤3)中NaOH溶液的浓度为30-40%，重量比。
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