CN104023707A - 用于治疗肛门直肠疾患的羟甲唑啉 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于通过向需要其的受试者施用包含羟甲唑啉作为活性成分的组合物来治疗大便失禁的方法。本发明还提供了用于治疗大便失禁的包含适于局部应用的羟甲唑啉的组合物的药盒。
Description
发明领域
本发明提供了通过向需要其的受试者施用包含羟甲唑啉（oxymetazoline）作为活性成分的组合物来治疗肛门直肠疾患，特别是大便失禁的方法。本发明还提供了用于治疗肛门直肠疾患的包含适于局部应用的羟甲唑啉的组合物的药盒。
发明背景
大便失禁是男性和女性中常见的疾患，而在女性中更为普遍。引起肛门失禁的机理通常包括肛门外括约肌和内括约肌的减弱的静息张力和肛提肌特别是耻骨直肠肌的损伤。
大便失禁的常规治疗包括通过训练或手术干预的骨盆底康复和药物治疗。生物反馈训练是治疗方法之一，包括肌力强化运动以改善肛管静息压和收缩压并改善肛管功能的对称。
药物治疗主要针对改善大便性状并包括，除了其他的以外，使用吗啡和洛派丁胺。药物治疗还包括施用磷酸可待因以减弱肠道动力（蠕动）或施用轻泻剂以软化大便并缓解便秘。发现使用丙戊酸钠的治疗在回肠肛管吻合术之后的轻微失禁的治疗中是有用的（Kusunoki等人,Surgery,1990,107:311-315）。还显示失禁中肛门内括约肌对去甲肾上腺素的体外收缩反应是下降的（例如Speakman等人,Digestive Diseases and Sciences,1993,38(11):1961-1969）。使用粘性的生物相容性填充剂SolestaTM的治疗被显示比虚假治疗优越，导致失禁发作减少50%。
然而，治疗的最常见的形式是手术修复，诸如，创造新括约肌，其包括移植来自肛门其他部分的肌肉，或结肠造口术。然而，手术的成功率，诸如肛门外括约肌成形术，为约50%或更低。
美国专利号6,635,678和7,781,444中公开了针对患有减弱的肛门静息压的患者增加肛门静息压的最近的药物疗法。根据这些出版物的疗法包括在患者的肛管中和/或附近局部施用包含至少5%w/w的α-肾上腺素能激动剂，特别地，去甲肾上腺素、甲氧胺和苯肾上腺素的组合物。然而，根据这些出版物，对10%以下的苯肾上腺素浓度没有观察到最大静息压的显著增加，其中所推荐的浓度为10%-30%苯肾上腺素。
羟甲唑啉是商业已知长期作为局部减充血剂的呈鼻用喷雾剂形式的α-肾上腺素能激动剂，诸如，AfrinTM（例如美国6,824,762）。除了其他用途以外，局部应用羟甲唑啉还被建议用于治疗外周组织中交感神经维持性疼痛（例如RE41,998）、作为血管收缩剂与局部麻醉剂联合用于减少或消除与注射器、针刺或柳叶刀刺相关的疼痛（例如，美国7,883,488）及用于改善毛细管扩张（美国7,838,563）。
迄今为止，没有已知的用于治疗肛门直肠疾患，诸如，大便失禁的特别有效的药物疗法。
发明概述
本发明提供了用于治疗肛门直肠疾患，诸如，大便失禁的组合物、方法和药盒。更具体地，本发明涉及羟甲唑啉和其盐或衍生物用于治疗肛门直肠疾患的有益的局部用途。
本发明部分基于当局部施用相对低浓度的羟甲唑啉时所获得的肛门静息压的意想不到的增加。出人意料地，本发明的发明人已发现，不同于具有短期效果或对肛门静息压没有呈现显著效果的其他α-肾上腺素能激动剂，特别地，苯肾上腺素，局部施用羟甲唑啉提供了肛门静息压的长期显著增加。有益地，通过仅1mg（0.1%）的羟甲唑啉就发挥了羟甲唑啉的改善的效果，该剂量比由本发明人检测的苯肾上腺素的不太有效的剂量（40mg和80mg）低多于一个数量级。此外，被发现有效的羟甲唑啉的剂量比其他α-肾上腺素能激动剂的现有技术剂量低了多于2个数量级（例如，推荐使用10%至30%剂量的苯肾上腺素用于获得平均静息压显著增加的美国6,635,678和美国7,781,444）。考虑到已知由α-肾上腺素能激动剂发挥的浓度依赖性的心血管副作用，使用此低浓度的羟甲唑啉是特别有益的。
由本发明方法发挥的另外的优势是解除了遭受肛漏的患者进行大手术的需要。因此，羟甲唑啉在增加肛门静息压方面的作用解决了对用于治疗肛门直肠疾患的非侵入性的有效治疗手段的期望需求。
因此，在第一方面本发明提供了用于治疗肛门直肠疾患的方法，包括向需要其的患者施用包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐或衍生物作为活性成分的药物组合物，其中该活性成分的浓度为约0.1%。
如本文所用的术语“约0.1%”指的是0.05%至1%范围内的浓度。该范围被发现有效增加需要其的患者的肛门静息压并同时在心脏疾患方面是安全的。
根据一个实施方案，该活性成分是盐酸羟甲唑啉。
根据另外的实施方案，活性成分的浓度在0.05%至1%的范围内。根据特定的实施方案，活性成分是盐酸羟甲唑啉且盐酸羟甲唑啉的浓度在0.05%-1%范围内或在0.08%-0.8%的范围内或约0.1%。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据又另外的实施方案，根据本发明的治疗持续至少4小时有效。
根据又另外的实施方案，组合物还包含至少一种载体、稀释剂、赋形剂或其组合。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据又另外的实施方案，药物组合物选自由以下组成的组：长效、控释制剂、持续释放制剂、生物粘附制剂（bioadhesive formulation）、粘膜粘附制剂（mucoadhesive formulation）和缓慢释放制剂。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据又另外的实施方案，肛门直肠疾患选自由以下组成的组：大便失禁、肛门直肠瘘、直肠脱垂和回肠储袋-肛管吻合术。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据又另外的实施方案，将药物组合物局部应用至选自由以下组成的组的任何一个或多个部位：肛门内括约肌、肛门外括约肌、肛管内和肛膜。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据又另外的实施方案，组合物呈选自由以下组成的组的剂型：凝胶、软膏、慕斯（mousse）、乳膏、糊剂、喷雾剂和栓剂。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据又另外的实施方案，治疗肛门直肠疾患选自由以下组成的组：预防肛门直肠疾患的发生、减少或预防大便失禁、增加肛门静息压、保持高肛门静息压持续至少一个小时、强化肛门括约肌肌肉因此预防泄漏、和改善直肠感觉。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
应理解的是，如本文所用的“高肛门静息压”不必然限于特定值或测量手段，而指的是阻止粪漏所需的肛门收缩压。
根据又另外的实施方案，本方法还包含施用与羟甲唑啉联用的一种或多种另外的治疗剂。根据又另外的实施方案，另外的治疗剂选自由以下组成的组：一氧化氮（NO）合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、阿片、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据又另外的方面，本发明提供了用于治疗大便失禁的方法，该方法包括向需要其的受试者施用包含羟甲唑啉作为活性成分的组合物。
根据又另外的方面，本发明提供了用于治疗肛门直肠疾患的方法，包括向需要其的受试者施用包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐和选自由以下组成的组的另外的治疗剂的组合疗法：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、阿片、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
根据一个实施方案，以固定的间隔、以可变的间隔、顺序地或同时地施用羟甲唑啉和另外的治疗剂。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。根据又另外的实施方案，以单一剂型施用羟甲唑啉和另外的治疗剂。
根据又另外的实施方案，羟甲唑啉是盐酸羟甲唑啉。
根据又另外的实施方案，盐酸羟甲唑啉的浓度在0.05%至1%的范围内。
根据又另外的实施方案，组合疗法持续至少4小时有效。
根据又另外的方面，本发明提供了用于治疗需要其的受试者中肛门直肠疾患的药盒，包含（a）包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐或衍生物的第一剂型，其中第一剂型中羟甲唑啉的浓度在0.05%至1%范围内；和（b）用于储存剂型的工具（means）。
根据一个实施方案，除了其他的以外，用于储存剂型的工具包括但不限于适于长期储存的容器和用于药物的泡罩包装。
根据另外的实施方案，药盒还包含第二剂型，所述第二剂型包含选自由以下组成的组的治疗剂：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、阿片、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。根据另外的实施方案，第一剂型和第二剂型被包含在单个容器中。根据又另外的实施方案，第一剂型和第二剂型被包含在单独的容器中。根据又另外的实施方案，第一剂型包含盐酸羟甲唑啉。
根据又另外的方面，本发明提供了用于治疗肛门直肠疾患的包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐或衍生物作为活性成分的药物组合物，其中活性成分的浓度在0.05%至1%的范围内。
根据一些实施方案，药物组合物还包含与羟甲唑啉联用的一种或多种另外的治疗剂。根据又另外的实施方案，另外的治疗剂选自由以下组成的组：一氧化氮（NO）合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
根据又另外的方面，本发明提供了与选自由以下组成的组的另外的治疗剂联合用于治疗肛门直肠疾患的药物组合物：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
根据又另外的方面，本发明提供了用于治疗肛门直肠疾患的组合疗法，包含本发明的药物组合物和选自由以下组成的组的另外的治疗剂：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
根据一个实施方案，该活性成分是盐酸羟甲唑啉。
根据又另外的实施方案，肛门直肠疾患选自由以下组成的组：大便失禁、肛门直肠瘘、直肠脱垂和回肠储袋-肛管吻合术。根据又另外的实施方案，肛门直肠疾患是大便失禁。
根据又另外的实施方案，组合物呈选自由以下组成的组的剂型：凝胶、乳膏、糊剂、喷雾剂、栓剂、慕斯、软化剂（emollient）、粉末、溶液、悬浮液和泡沫。
根据又另外的实施方案，羟甲唑啉的浓度在0.05%至1%的范围内。根据又另外的实施方案，羟甲唑啉的浓度在0.08%至0.8%的范围内。
根据又另外的实施方案，药物组合物持续至少4小时有效。
根据又另外的实施方案，以固定的间隔、以可变的间隔、顺序地或同时地施用羟甲唑啉和另外的治疗剂。根据又另外的实施方案，羟甲唑啉和另外的治疗剂呈单一剂型。
本发明的另外的实施方案、特征、益处和适用的完整范围，从下文给出的详述和附图将变得明显。然而，应被理解的是，尽管显示本发明优选的实施方案，详述以仅说明的方式被给出，因为从本详述中本发明精神和范围内的多种改变和修改将对本领域技术人员变得明显。
附图简述
图1表示通过局部施用1mg羟甲唑啉（实线）、40mg苯肾上腺素（点划线）和80mg苯肾上腺素（虚线）发挥的平均相对肛门静息压。
发明详述
大便失禁是常见于两性的疾患，而在分娩之后的女性中更常见，推测是由于支撑筋膜和神经的骨盆底肌损伤的结果。大便失禁影响了估算的7.6%的30至90岁之间的女性。该患病率随着年龄的增长而增长，影响3.6%的30至39岁之间的女性和15.2%的80至90岁之间的女性。
大便失禁可作为一些机理的结果而发生，包括肛门内括约肌或外括约肌的直接损伤（来自医源性会阴切开术或阴道分娩过程中自发性撕裂）或肛提肌的直接损伤。其还可以是由这些肌肉通过供应这些肌肉的神经的去神经的间接损伤造成的。对这个问题的治疗已集中在骨盆底康复、饮食改变或手术矫治。如下面详细描述的，手术已被用于治疗肛门括约肌中特定的缺陷，诸如，肛门外括约肌成形术。通常报道的关于长期随访这些手术方法的成功率仅50%或更少。
已显示患有特发性大便失禁的三分之二患者具有由异常的内括约肌功能造成的减弱的肛门静息压。在许多失禁患者中，发现肛门内括约肌异常地薄，而其他患者则具有肛门外括约肌缺陷。
用于治疗大便失禁的保守干预主要由以下组成：生活方式改变（运动、工作、戒烟、改变饮食和液体摄入）；日常活动的辅助措施（适应服装、吸水产品、袋、阻塞物、适应厕所的供应、气味控制、护肤）；肠道控制和再训练计划（按计划去厕所、忍住迫切需求、行为矫正、直肠冲洗、足趾刺激（digital stimulation）或类似的措施、腹部按摩）；和通过刺激的功能再适应（和/或骨盆或括约肌锻炼）。使用视觉、言语或听觉信号的这种调节方法，改善了直肠感觉和直肠肛门协调并导致肛门外括约肌的收缩。各种系列的成功率从40%至85%的范围变化，其成功率可通过患者的动机和病理的原因而非通过大便失禁持续时间、测压或肛管超声测量或使用的其他功能再适应技术可能被预测。
尽管保守措施容易执行，但它们通常具有有限的效果。
存在可使遭受大便失禁的患者受益的利用医疗设备的一些技术。例如，“质子可控”设备（Incontinence Control Devices,Inc.,Kingwood,TX）是具有光传感器和球囊的柔性导管，其可被插入直肠内以发送粪便到来的信号警告。该设备已显示在某些患者中可控性的改善。此外，广泛的剂的粘膜下注射已被用于增强肛门内括约肌张力（硅胶、基于硅胶的剂，这包括碳包覆珠、碳包覆氧化锆珠（DurasphereTM）、自体脂肪和与戊二醛交联的胶原、聚四氟乙烯）。这些设备已显示肛门静息压和可控性中部分症状改善。
SeccaTM方法（Curon Medical,Inc.,Sunnyvale,CA）使用由肛管温度和远端直肠温度控制的射频能量以引起肛门外括约肌的瘢痕化和组织纤维化。在Efron等人的多中心前瞻性研究中，在60%患者中具有症状消失的大便失禁和生活质量的改善。Takahashi等人在随访患者2年之后报道了相似的结果。
大便失禁的另外的治疗是骶神经刺激（SNS），其通过“神经调制”躯体自主神经（somatic voluntary nerve）和传入和传出自主神经，使得通过骶神经和阴部神经刺激盆腔内器官和肛门直肠区的躯体神经支配和自主神经支配二者是可能的。使用该方法公布的结果是鼓舞人心的，具有直至100%的可控性的显著改善和41%至75%病例中完全可控性的恢复。
所有的这些方法都具有某些效果，但它们的使用是限制性的。
大便失禁的药物治疗被限制于止泻剂和轻泻剂、灌肠剂和栓剂，其使得排空肠道是可能的。以低剂量时，阿米替林（三环类抗抑郁药）通过其抗胆碱能活性和血清素能活性也可改善可控性。另一方面，目前没有被注册的作用于括约肌张力特别地用于治疗大便失禁的药剂。
粘性填充剂SolestaTM已被提出用于治疗已经保守治疗失败的成人患者中的大便失禁。将SolestaTM注入肛管高压带近端部分中的深粘膜下层，齿状线上约5mm。每一个治疗疗程施用1mL SolestaTM的总计为四次粘膜下注射。然而，在50%被治疗的受试者中显示SolestaTM优于安慰剂。
在当前的时间，在遭受外括约肌疾患但不患有神经病症（完整的阴部神经）的患者中保守疗法失败后仅有的替代是手术。人工肛门括约肌已被用于避开这些肌肉，而该手术包括相当广泛的解剖并需要患者按压临时紧缩括约肌套囊（cuff）并允许自主排便的皮下阀。该方法在美国的很少的中心被执行并即使对有经验的人员也经常发生并发症。
包括动员及包裹肛门直肠附近的股薄肌的动力性股薄肌成形术是另一种公认的方法，而其仍然复杂并需要丰富的经验以获得好的结果。最近，将骶神经刺激用于治疗大便失禁取得一些成功，而这些患者中成功的机理依然不清楚，且在具有明显的解剖异常诸如肛门括约肌或提肌中断的女性中可能是不适合的。
在多种教科书中讨论了肛门内括约肌的神经支配和控制和能够增强或减弱正常肛门静息压的药物的进一步的讨论（例如，Coloproctology andthe Pelvic Floor,Butterworths,第2版,1992,第3章,37-53页;Automic Controlof Internal Anal Sphincter）。例如美国7,871,415中公开了植入设备预期改善大便失禁，例如用于在肛门括约肌中植入其的微刺激器用于治疗大便失禁。
除了肛门失禁，报道了关于许多女性肠道功能障碍的症状，诸如便秘和肠道不完全排空。对于一些女性，这些症状是由于直肠前突出（直肠进入阴道腔的脱肠）或由于导致提肌板和/或会阴下降和腹部紧张的肛提肌缺陷。另外，患者可被注意到具有直肠后部方向缺陷或直肠后突出。关于这种病症具有非常少的治疗选择，尽管过去已使用了直肠后提肌成形术（retrorectal levatorplasty）。在该方法中，在肛门和尾骨之间进行切口并将提肌双边暴露。随后将缝合线放置在提肌中以在中线处将它们折在一起。盆腔器官脱垂是其中器官，诸如子宫、直肠或膀胱掉落或滑出患者机体内的位置的病症。它通常用于指器官通过女性的阴道突出，但脱垂也可在男性中发生。
本发明的方法表现为通过使用α-激动剂羟甲唑啉或其盐的局部施用增加肛门内括约肌的静息压以治疗肛门直肠疾患，诸如，大便失禁。
α-激动剂已知会引起副作用，特别注意的是心血管疾患。由于α1-激动剂产生全身性血管收缩，对心脏的影响扩大。如果冠状循环受损，如在患有冠状动脉疾病患者中的，心肌氧供/需比的下降可促成心绞痛。鉴于以上，本发明的发明人搜寻不会产生心脏副作用同时有效增加肛门静息压的α-激动剂。出人意料地，发现羟甲唑啉是最佳候选，由于其以约0.1%的低剂量是有效的而不会引起舒张压、收缩压或心率的任何变化（见实施例2）。
羟甲唑啉，又称为3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚，是以其盐酸盐形式在柜台市售的α-肾上腺素能激动剂，作为呈鼻腔喷雾剂形式的局部减充血剂。羟甲唑啉表现为通过非选择性激动肾上腺素能受体发挥其治疗作用从而引起血管收缩，肾上腺素能受体在血管床中广泛表达。血管的血管收缩通过增加气道腔的直径并通过减少液体从毛细血管后微静脉的渗出导致缓解鼻塞。
用于测量肛门静息压的方法包括测压法（以确定最大肛门静息压）。在该方法中使用了连接至塑料刚性导管和传感器及随后连接至笔图记录仪或压力敏感电极的充水微球系统，笔图记录仪或压力敏感电极连接至放大器/监测器。使用定点牵拉（station pull through）技术获得最大肛门静息压，其中导管被贴在臀部并执行连续读取直至获得稳定的肛门压力。施用药物之后，可采取连续的压力读取，例如，在15和31分钟之间。可监测脉搏率和血压并可询问受试者的不良反应，诸如，头痛、焦虑、心悸和腹部或肛门疼痛。
根据本发明的优选的羟甲唑啉是羟甲唑啉盐，诸如，羟甲唑啉盐酸盐。盐酸羟甲唑啉具有化学名称6-叔丁基-3-(2-咪唑啉-2-基甲基)-2,4-二甲苯酚盐酸盐（CAS注册号2315-02-8）。根据美国专利申请公布号2009/0281156，通过降低包含盐酸羟甲唑啉的制剂的pH，盐酸羟甲唑啉的光降解水平显著降低，即使在减稳赋形剂诸如PVP或PEG存在时。
组合物还包含至少一种载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
羟甲唑啉可溶于水介质和非水介质并因此羟甲唑啉溶液可包含水载体，所述水载体包含：70%至90%按重量/体积的水；0.10%至5.00%按重量/体积的芳香醇；0.01%至0.3%按重量/体积的非汞抗菌防腐剂；0至10%按重量/体积的保湿剂；足够量的药学上可接受的缓冲液以保持组合物的pH在约4.00至6.00范围内；和/或被视为增强味道或增强主要剂的功能性能力必需的其他剂。
在一个实施方案中，药物组合物被配制为长效、控释制剂。在另外的实施方案中，药物组合物被配制为持续释放制剂。在另外的实施方案中，药物组合物是生物粘附制剂或粘膜粘附制剂。
可使用本领域已知方法配制允许活性成分经过预定时间段的延长或缓慢释放的控释或持续释放制剂。或者，组合物可被配制为立即释放制剂。
关于药物配制和施用的技术可见于"Remington's PharmaceuticalSciences,"Mack Publishing Co.,Easton,PA，最新版，其通过引用并入本文。
惰性成分（例如，赋形剂或载体）和药物组合物的配制方式是常规的。活性化合物被配制为药物组合物并以适于本发明方法的包括但不限于以下的多种形式被施用：液体、半固体、粉末、栓剂、可喷雾溶液、凝胶、软膏、慕斯、乳膏或糊剂。
适合的赋形剂包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。
制剂可另外包括润滑剂，诸如，滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
特别适于制造栓剂的另外的赋形剂，包括但不限于，椰子油、可可脂、聚乙二醇、丙二醇、甘油胶、氢化植物油、聚乙二醇脂肪酸酯、二醇表面活性剂聚乙二醇、山梨醇酐单硬脂酸酯的聚氧乙烯衍生物或聚氧乙烯-40硬脂酸酯、和其组合。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
本发明的组合物可被并入用于施用至肛门内括约肌、肛门外括约肌、肛管内和肛膜的液体形式包括水溶液、水悬浮液或油悬浮液和相似的制药媒介物。用于将本发明的组合物引入直肠和结肠的方法可包括使用灌肠设备。
根据本发明适于局部应用的药物组合物包括，可呈软膏、凝胶、慕斯、滴剂、软化剂、粉末、溶液、悬浮液、泡沫、栓剂、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。适合的媒介物的示例包括但不限于阿夸弗尔（aquaphor）、neobase、丙二醇、甘油，等等。还可使用这些媒介物的两种或多种的组合。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
适于本发明的药物组合物局部应用的其他形式包括生物粘附诸如粘膜粘附制剂。制剂与粘膜组织的粘附引起施用部位的紧密并延长的接触，导致增强的吸收和控释。粘膜粘附制剂通常包括粘膜粘附聚合物，诸如，交联的聚(丙烯酸)、甘油单油酸酯、聚氯乙烯和甘油单亚油酸酯。除了其他的以外，关于粘膜粘附制剂的更多的信息可见于Edsman等人(JPP,2005,57:3-22)。
优选的赋形剂包括丙二醇、聚乙二醇和类似的，由于这些化合物阻止细菌在组合物中生长。
在一个实施方案中，本发明的组合物被提供为乳膏，有时被称为乳剂。除了活性成分之外，适合的乳膏可包含硬化剂、释放改性剂和极性溶剂（水或其替代物）。
用于乳膏的硬化剂可包含具有包含16至18个碳原子的烃链并具有约45℃至65℃的纯态熔点的脂肪醇。或者，硬化剂可以是十六醇、十八醇或十八醇十六醇混合物，优选十八醇。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
在此类乳膏中，释放改性剂可包含具有包含12至18个碳原子的烃链并具有约-10℃至40℃的纯态熔点的脂肪醇、脂肪醇乙二醇醚或脂肪酸山梨糖醇酐酯。
或者，释放改性剂可以是十二烷醇、十四烷醇、棕榈酰醇、油醇、亚油醇、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十四烷基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯或甘油单油酸酯，优选油醇。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
在优选的乳膏中，释放改性剂可包含具有包含12至18个碳原子的烃链并具有约-10℃至40℃的纯态熔点的脂肪醇。或者，释放改性剂可以是十二烷醇、十四烷醇、棕榈酰醇、油醇或亚油醇，优选油醇。
基于组合物的重量，释放改性剂可以以按重量计约1%至12%、优选按重量计约2%至10%的量存在于乳膏中。
在乳膏中，存在水或其替代物。适合的替代物是甘油或乙醇。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
在另外的实施方案中，本发明的组合物作为软膏存在。除了活性成分之外，此软膏可包含如上文描述的硬化剂和释放改性剂和极性溶剂。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
在软膏中，硬化剂可包含具有包含16至18个碳原子的烃链并具有约45℃至65℃的纯态熔点的脂肪醇。或者，硬化剂可以是十六醇、十八醇或十八醇十六醇混合物，优选十八醇。聚西托醇乳化蜡是十八醇十六醇混合物的来源并因此是提供软膏中硬化剂的便利的途径。
释放改性剂可包含具有包含12至18个碳原子的烃链并具有约-10℃至40℃的纯态熔点的脂肪醇、脂肪醇乙二醇醚、脂肪酸烷基酯、脂肪酸甘油酯或脂肪酸山梨糖醇酐酯。或者，释放改性剂可以是十二烷醇、十四烷醇、棕榈酰醇、油醇、亚油醇、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十四烷基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯或甘油单油酸酯，优选油醇。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
释放改性剂还可包含具有包含12至18个碳原子的烃链并具有约-10℃至40℃的纯态熔点的脂肪醇、脂肪醇乙二醇醚或脂肪酸山梨醇酐酯。
在一些实施方案中，软膏的释放改性剂可以是十二烷醇、十四烷醇、棕榈酰醇、油醇或亚油醇。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
基于组合物的重量，释放改性剂可以以按重量计约5%至15%或按重量计约8%至12%的量存在于软膏中。
当局部制剂是管子中的软膏、乳膏、凝胶或糊剂时，使用说明可推荐使用的适合的量，例如，从管子中挤出约2-3cm的制剂。可以在包含泵和计量给药设备的容器中提供局部制剂以辅助正确的给药。通常，从约0.5ml至约3ml，例如，约1ml是用于局部应用的乳膏、凝胶或软膏适合的体积。然而，当应用局部制剂时，特别当使用手指时，施用精确的剂量通常是困难的。使用涂药器可给予更精确的给药。
本发明的药物组合物的使用说明应显示建议的应用部位，例如，制剂是否应被应用于肛门周围的皮肤或制剂是否还应被插入肛门内。优选地，本发明药物组合物的使用说明还应显示推荐的剂量和治疗方案。
在一个实施方案中，本发明的组合物可包含除了羟甲唑啉之外的选自由以下组成的组的剂：苯扎氯铵、苯甲醇、依地酸二钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙二醇、聚维酮、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和水。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
本发明的组合物预期用于治疗任何肛门直肠疾患，包括但不限于，大便失禁、肛门直肠瘘、直肠脱垂和回肠储袋-肛管吻合术。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
回肠储袋-肛管吻合术，也被称为回肠肛门储袋、恢复性直肠结肠切除术、回肠肛管牵拉（pullthrough）、j型储袋、s型储袋、w型储袋或内储袋，是为具有因疾病或损伤而手术切除他们的大肠的患者构建的内部储存结构。
回肠储袋-肛管吻合术通常位于直肠通常所在处并通过折叠小肠（回肠）环背靠它们自己和将它们缝合或钉在一起而形成。随后将内壁去除因此形成储存结构。随后将储存结构缝合或钉入直肠所在的会阴。
可能需要手术切除大肠的大肠疾病和病症包括：溃疡性结肠炎、克罗恩病、家族性腺瘤息肉病、结肠癌和中毒性巨结肠。
如本文所用的术语“治疗肛门直肠疾患”指的是下面的任何一种：预防肛门直肠疾患的发生、减少或预防大便失禁、增强肛门静息压、保持高肛门静息压至少一小时、强化肛门括约肌肌肉从而预防泄露、改善直肠感觉、增强幽门括约肌张力、增强胃肠道平滑肌张力、和增强胃肠道括约肌张力。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
需被理解的是如本文所用的“高肛门静息压”不必然限于特定值或测量手段，而指的是阻止粪漏所需的肛门收缩压。
本发明的方法还可包含组合疗法，即，两种治疗化合物联用用于治疗患有肛门直肠疾患的患者。因此，本发明的方法还可包括施用与羟甲唑啉联用的至少一种另外的治疗剂。另外的治疗剂可包括下面剂的任何一种或多种：一氧化氮（NO）合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。
适合的前列腺素F2α的示例包括地诺前列素和卡前列素。适合的NO合酶抑制剂的示例包括NG-单甲基-L-精氨酸（L-NMMA）和NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）。
前列腺素与血栓素和白三烯一起都衍生自20-碳多不饱和脂肪酸并共同被称为类花生酸。F2α前列腺素体内衍生自内过氧化物前列腺素H2，其转而衍生自白三烯。临床上，F2α前列腺素，诸如，地诺前列素和卡前列素，被用作终止妊娠、稽留流产或引产的子宫兴奋剂。
本发明还包含用于通过向需要其的受试者施用组合疗法治疗肛门直肠疾患的方法，所述组合疗法包含羟甲唑啉或其药学上可接受的衍生物或盐和选自由以下组成的组的另外的治疗剂：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
在一些实施方案中，以固定的间隔、以可变的间隔、顺序地或同时地施用羟甲唑啉和另外的治疗剂。每一种可能性都是本发明单独的实施方案。此外，可以以单一剂型施用羟甲唑啉和另外的治疗剂。
不论是单独施用或与另外的活性成分组合施用，羟甲唑啉对肛门直肠疾患的治疗效果保持持续至少4小时或甚至持续至少5小时。
根据本发明另外的方面提供了适于在治疗受试者中肛门直肠疾患的方法中使用的药盒。因此，在另外的实施方案中，提供了包含以下的药盒：（a）包含羟甲唑啉或其药学上可接受的衍生物或盐的第一剂型；和（b）包含该剂型的容器工具。
药盒还包含第二剂型，所述第二剂型包含选自由以下组成的组的治疗剂：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
根据一些实施方案，该第一剂型和第二剂型被包含在单个容器中。根据其他实施方案，该第一剂型和该第二剂型被包含在单独的容器中。
用于治疗肛门直肠疾患的羟甲唑啉的有效浓度通常在0.05%至1%范围内、或在0.08%至0.8%范围内、或约0.5%或约0.1%。
以上描述了本发明的药物组合物的剂型的示例。关于直肠施用，剂型包括，例如，片剂、胶囊和栓剂。可提供计量给药的设备，例如，泵设备，用于给予预定体积的局部组合物的剂量，例如，乳膏、软膏或凝胶。
呈现下面的实施例是为了更全面地说明本发明的一些实施方案。然而，它们不应以任何方式被解释为限制本发明的宽范围。
实施例
实施例1：α-激动剂对肛门静息压的影响
制备了盐酸苯肾上腺素和羟甲唑啉制剂。首先将羟甲唑啉溶解在丙二醇中并随后被添加至聚乙二醇1500以获得浓度为1mg/1mL的溶液。
肛门内施用该制剂。将剂量表示为药物溶液的浓度的体积并还被表示为活性成分的毫克数二者。
使用ManoScan360TM导管(Sierra Scientific Instruments)通过用于测量肛门和直肠中收缩力的肛门直肠测压法（anorectal manometry）确定肛门静息压。
健康的志愿者，18至55岁的男性和女性接受40mg(40mL)或80mg(80mL)的苯肾上腺素的肛门内剂量或1mg羟甲唑啉（1mL；0.1%）的剂量。所有志愿者都不具有肛门失禁的症状或之前的肛门手术并假定具有完整的肛门内括约肌和外括约肌。苯肾上腺素40mg组的处理前的平均静息压为85mmHg，且苯肾上腺素80mg组的为81mmHg。
应用苯肾上腺素和羟甲唑啉的上述剂量之后，以下面的时间间隔确定肛门静息压：对于苯肾上腺素试验-施用苯肾上腺素之前和之后的60、120和240分钟，且对于羟甲唑啉试验-施用之前和应用之后的60、180和300分钟。结果总结在下面的表1和2中和图1中。
表1.当施用苯肾上腺素时的肛门静息压.
表2.当施用羟甲唑啉时的肛门静息压.
| 时间(min.) | 肛门静息压(mmHg) | 相对于T=0的变化 |
| 0 | 75 | 0 |
| 60 | 93 | 18 |
| 180 | 103 | 28 |
| 300 | 102 | 27 |
用羟甲唑啉处理观察到相对于处理前的压力最大静息压的显著增加，约30mmHg（图1）。使用80mg苯肾上腺素时获得肛门压力的较小的增加（最大增加为22.5mmHg）且在用40mg苯肾上腺素处理中观察到压力低得多的增加，最大增加为10mmHg。
当使用羟甲唑啉处理时所获得的增加的压力保持了记录的持续时间，即，持续至少5小时。然而，用80mg苯肾上腺素所获得的增加的压力在3小时内几乎下降至处理之前所获得的压力。另外，在小于5小时中，肛门静息压下降到处理之前所观察到的压力。
用40mg苯肾上腺素处理达到相对于处理之前的压力的非常低的增加（10mmHg的增加），其在小于5小时内逐渐下降并到达最初（处理前）的肛门静息压。
结果突出了羟甲唑啉在苯肾上腺素之上的优越性。与由高至40mg和80mg的剂量的苯肾上腺素发挥的效果相比，以1mg低剂量的羟甲唑啉引起保持长时间（至少5小时）的更好的效果（肛门静息压的显著增加）。
实施例2：羟甲唑啉的心脏影响
在四个健康人受试者中检查了羟甲唑啉对心脏参数的影响。结果呈现在表3中
表3.肛门静息压和心脏参数
肛门静息压相对于基线的变化，响应于0.1%和0.5%的剂量，是统计显著的。
结果显示，低剂量的羟甲唑啉在诱导肛门静息压的显著增加方面是高度有效的，这些剂量不会引起任何心血管副作用。
前述特定实施方案的描述充分揭示了本发明的一般特性，以致他人在没有过多实验和不偏离一般概念的情况下，可通过应用现有的知识容易修改和/或调整此特定的实施方案用于多种应用，且，因此，此类调整和修改应该并预期被包含在本公开实施方案的等同物的含义和范围内。将理解的是本文所采用的用语或术语是用于描述并不是限制的目的。用于实施多种公开的功能的工具、材料和步骤可采取多种可选的形式而不偏离本发明。
Claims (44)
1.一种用于治疗肛门直肠疾患的方法，所述方法包括向需要其的患者施用包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐或衍生物作为活性成分的药物组合物，其中所述活性成分的浓度在0.05%至1%范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性成分是盐酸羟甲唑啉。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物选自由以下组成的组：长效、控释、缓慢释放、持续释放、生物粘附和粘膜粘附。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述肛门直肠疾患选自由以下组成的组：大便失禁、肛门直肠瘘、直肠脱垂和回肠储袋-肛管吻合术。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述肛门直肠疾患是大便失禁。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物被应用至肛门内括约肌、肛门外括约肌、肛管内或肛膜。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物呈选自由以下组成的组的剂型：凝胶、乳膏、糊剂、喷雾剂、栓剂、慕斯、软化剂、粉末、溶液、悬浮液和泡沫。
9.根据权利要求1所述的方法，其中治疗肛门直肠疾患选自由以下组成的组：预防肛门直肠疾患的发生、减少或预防大便失禁、增加肛门静息压、保持高肛门静息压至少一小时、强化肛门括约肌肌肉因此预防泄漏、和改善直肠感觉。
10.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包含施用与羟甲唑啉组合的一种或多种另外的治疗剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：一氧化氮（NO）合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性成分的浓度在0.08%至0.8%的范围内。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗持续至少4小时有效。
14.一种用于治疗肛门直肠疾患的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用组合疗法，所述组合疗法包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐或衍生物和选自由以下组成的组的另外的治疗剂：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
15.根据权利要求14所述的方法，其中以固定的间隔、以可变的间隔、顺序地或同时地施用所述羟甲唑啉和所述另外的治疗剂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中以单一剂型施用所述羟甲唑啉和所述另外的治疗剂。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述羟甲唑啉是盐酸羟甲唑啉。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述盐酸羟甲唑啉的浓度在0.05%至1%的范围内。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗持续至少4小时有效。
20.一种用于治疗需要其的受试者中肛门直肠疾患的药盒，所述药盒包含（a）包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐或衍生物的第一剂型，其中所述第一剂型中羟甲唑啉的浓度在0.05%至1%范围内；和（b）用于储存所述剂型的工具。
21.根据权利要求20所述的药盒，所述药盒还包含第二剂型，所述第二剂型包含选自由以下组成的组的治疗剂：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
22.根据权利要求20所述的药盒，其中所述第一剂型和第二剂型被包含在单个容器中。
23.根据权利要求20所述的药盒，其中所述第一剂型和所述第二剂型被包含在单独的容器中。
24.根据权利要求20所述的药盒，其中所述第一剂型包含盐酸羟甲唑啉。
25.一种用于治疗肛门直肠疾患的药物组合物，所述药物组合物包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐或衍生物作为活性成分，其中所述活性成分的浓度在0.05%至1%的范围内。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述活性成分是盐酸羟甲唑啉。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
28.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物选自由以下组成的组：长效、控释制剂、持续释放制剂、生物粘附制剂、粘膜粘附制剂和缓慢释放制剂。
29.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述肛门直肠疾患选自由以下组成的组：大便失禁、肛门直肠瘘、直肠脱垂和回肠储袋-肛管吻合术。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述肛门直肠疾患是大便失禁。
31.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物呈选自由以下组成的组的剂型：凝胶、乳膏、糊剂、喷雾剂、栓剂、慕斯、软化剂、粉末、溶液、悬浮液和泡沫。
32.根据权利要求25所述的药物组合物，其中治疗肛门直肠疾患选自由以下组成的组：预防肛门直肠疾患的发生、减少或预防大便失禁、增加肛门静息压、保持高肛门静息压至少一小时、强化肛门括约肌肌肉因此预防泄漏、和改善直肠感觉。
33.根据权利要求25所述的药物组合物，所述药物组合物还包含与羟甲唑啉组合的一种或多种另外的治疗剂。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：一氧化氮（NO）合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
35.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述活性成分的浓度在0.08%至0.8%的范围内。
36.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物持续至少4小时有效。
37.根据权利要求25至32中任一项或多项所述的药物组合物，所述药物组合物与选自由以下组成的组的另外的治疗剂组合用于治疗肛门直肠疾患：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中以固定的间隔、以可变的间隔、顺序地或同时地施用所述羟甲唑啉和所述另外的治疗剂。
39.根据权利要求37所述的药物组合物，其中以单一剂型施用所述羟甲唑啉和所述另外的治疗剂。
40.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述治疗至少持续4小时有效。
41.一种用于治疗肛门直肠疾患的组合疗法，所述组合疗法包含权利要求25至32中任一项或多项所述的药物组合物和选自由以下组成的组的另外的治疗剂：NO合酶抑制剂、前列腺素F2α、多巴胺、吗啡、洛派丁胺、β-阻断剂、丙戊酸钠、磷酸可待因和5-羟色胺。
42.根据权利要求41所述的组合疗法，其中以固定的间隔、以可变的间隔、顺序地或同时地施用所述羟甲唑啉和所述另外的治疗剂。
43.根据权利要求41所述的组合疗法，其中所述羟甲唑啉和所述另外的治疗剂是以单一剂型。
44.根据权利要求41所述的组合疗法，其中所述治疗至少持续4小时有效。
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055474A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Norgine Europe Bv | Treatment of faecal incontinence and other conditions with 1r, 2s-methoxamine |
| US20040219107A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-11-04 | Tim Clarot | System for delivering a composition to the nasal membrane and method of using same |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111888326A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | Rvl制药公司 | 羟甲唑啉组合物和用于治疗眼障碍的方法 |
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