CN104010487A - 合成的詹纳斯颗粒用于预防或减少晶体生长的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种在对晶体生长敏感的物质中预防或减少晶体生长的方法，在该方法中将具有两亲性结构的胶体颗粒（例如詹纳斯颗粒）与所述物质接触。适于用在本发明中的胶体颗粒包括由疏水性单体（例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯）和亲水性单体（例如衍生自丙烯酸和/或甲基丙烯酸的那些）形成的交联、胶体状物质。发现胶体颗粒特别用于生物样品（例如细胞、组织或器官）的低温保藏的方法中、作为冷冻食品中的质地改性剂、抑制气体水合物的形成，以及作为阻垢剂。

Description

合成的詹纳斯颗粒用于预防或减少晶体生长的用途
技术领域
本发明总体上涉及晶体生长抑制剂，更具体地，涉及两亲性胶体物质在降低或抑制冰晶生长中的用途。
背景技术
本文所描述的物质具有广泛的工业、医学和农业应用。特别地，这些物质应用于降低冷冻食品中大冰晶的形成，在石油化学工业中作为阻垢剂，以及在冷冻及后续的解冻期间作为低温保藏剂将对生物材料如细胞、组织和器官的结构损伤最小化。
已经从许多物种（动物和植物）中分离出了在接触零下温度期间保护有机体的抗冻蛋白（AFP），该蛋白使得有机体在原本会导致冰冻和死亡的气候中存活下来（参见Harding等人，Eur.J.Biochem.，270:1381-1392，2003；Harding等人，Eur.J.Biochem.，264:653-665，1999；以及DeVries等人，Science，7:1073-1075，1969）。存在有两类独特的蛋白：(i)源自极地鱼类的抗冻糖蛋白（AFGP），其基于一种高度保守且规律性的三肽重复序列（Ala-Ala-Thr），在苏氨酸残基上连有二糖单元；以及(ii)在许多无关的动物、昆虫和植物中发现的抗冻蛋白，在一级和二级结构上更具结构差异性。这些蛋白显示三种主要的宏观抗冻效应：非平衡性冰点降低（热滞后，TH）；动态冰成形（DIS）；以及冰再结晶抑制（RI）。
以前的研究已提示抗冻蛋白可用在多种不同的应用中，例如用于器官/组织低温保存。然而，使用AFP进行低温保藏很复杂。虽然已研究发现相对低浓度的美洲拟鲽（Pseudoplueronectes americanus）AFP提高了低温保藏在羟乙基淀粉溶液中红细胞的存活率，但其在高浓度下被发现由于在升温细胞附近冰优先生长而会诱导对细胞的额外损伤（参见Carpenter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.89:8953-8957,1992）。这种损害是由于在较高AFP浓度下会形成长薄刺状（即针状）的冰晶。由于形成针状结构（冰成形）而导致的损害与冰点降低性质有关；由于水分子被结合在冰晶的基底面上，从而出现了在滞后冰点下的生长，这使得其生长成长矛状。在测试多种不同类型的天然AFP作为对小鼠精液的低温防护剂时，也发现由于正在升温的细胞外的冰的再结晶而引起了对于精液损伤的增加。在1-100μg/ml范围内的所有测试浓度下都观察到了这种效应（参见Koshimito等人，Cryobiology45:49,1992）。
已经制得并测试了多种被设计为起AFGP作用的合成肽，但发现均有相同的问题。例如，当以增加的浓度下使用时，发现这些抗冻“模拟物”会降低血液和胰腺胰岛细胞的生存力（参见Matsumoto等人，Cryobiology52:90-98,2006）。
还有一些迹象表明，一些AFGP，尤其是在较高浓度下使用时，与细胞毒效应相关。AFGP8，一种短的天然存在的AFGP，已证明在人类细胞中诱导毒性（参见Liu，Biomacromolecules8:1456,2007）。
已确定，冰再结晶中大冰晶依靠小冰晶而生长是在细胞和器官低温保藏期间细胞损伤的关键原因，被称为“奥斯特瓦尔德熟化”。这种影响也使得冷冻食品（例如冰淇淋和冷冻甜点）质地差。以前使用抗冻蛋白的研究仅集中在TH和DIS上，因此对于RI活性所需要的关键结构特征并不十分了解（参见Tachibana等人，Angew.Chem.Int.Ed.43:856-862，2004；以及Peltier等人，Cryst.Grow.Des.10:5066-5077,2010）。已证明，具有显著简化结构的模拟肽在有些情况下将保持RI活性，但对此负责的确切特征仍然并不了解（Tam等人，J.Am.Chem.Soc.130:17494-17501,2008）。
尽管AF(G)P有非常明显的潜力，但它们较低的利用度、可能的毒物学和免疫学的问题、以及在保藏或消毒期间降解的问题截止目前仍限制了它们的应用及对它们作用方式的深入了解。虽然已经给出了合成的AFP，但它们的制备经常涉及复杂的多步合成步骤，其使得不能带来商业应用。这些合成的AFP还面临着一些与天然物质相同的毒物学问题。
因此，对于能够抑制晶体生长的替代性物质，特别是为了商业用途而可通过合成路线生产并很容易地进行放大试验以大量且低成本地生产的这类物质的需要仍然存在。
发明内容
本发明人已意识到，在抑制晶体生长方面有效（即具有RI活性）的物质是克服已知的抗冻剂的局限性的关键。
具体地，本发明人已发现新的晶体生长抑制剂，其可用于对最小化或防止晶体生长重要的广泛应用中，例如用于细胞和器官的低温保藏以及用在改善冷冻食品的质地。这些试剂包括具有两亲性结构的胶体颗粒。它们简单的结构意味着这些物质能够使用简单且能够采用颗粒合成的常规工业方法容易地放大的已知制造路线进行制备。重要的是，它们的作用机制不需要晶体抑制剂精确“匹配”特定的冰晶面，而这一要求对于某些AFP被指明是重要的。
根据发明人的研究，他们惊奇地发现在性质上具有两亲性的胶体颗粒是冰再结晶的强效抑制剂。在有些情况下，发现其在皮摩尔浓度下有效。
一方面来说，本发明因此提供了具有两亲性结构的胶体颗粒作为晶体生长抑制剂的用途。预防或减少晶体生长的方法（其中有效量的这种颗粒与对晶体生长敏感的物质接触）也构成了本发明的一个方面。
本文所描述的胶体颗粒在预防或减少冰晶生长方面尤为有效，这构成了本发明的一个优选方面。然而，发明人的研究结果扩展到了其生长会引起不利效果的其它类型的无机和有机晶体。例如，在油气田中，在钻孔操作期间井下的结晶水合物例如包合物的生长以及在运输管道中由于矿床（例如碳酸钙）累积而形成结垢（scale）都是严重的问题。
根据定义，“胶体颗粒”的至少一个尺寸为大约1μm或更低。优选地，它们的一个或多个尺寸在1nm到1μm的范围内。更优选地，它们没有尺寸大于1μm。术语“颗粒”用于指代具有明确相界面的固体物质。
术语“两亲性”在用于本文所描述的颗粒时，用于表示它们具有至少一个区域比它们的其它区域更为疏水。所述颗粒可以具有多于一个的这种区域。典型地，所述颗粒具有至少一个疏水性区域和至少一个亲水性区域。
用于本发明的胶体颗粒的精确特性是非限制性的；在其可被有意采用的条件下具有所希望的两亲性特性的任何胶体颗粒都可以使用。
两亲性的胶体颗粒是通常已知的并在文献中描述过。这类颗粒通常被称为“詹纳斯”颗粒（Janus particle），在形状上可以有所变化，例如，从球形到卵形（椭圆体），“雪人”和哑铃形（花生状）。颗粒的确切形状对于本发明的完成并不是关键的，且它们可以例如具有双表面官能性，也可以由具有所需的疏水性/亲水性的两个或更多个连接组分所组成。那些具有一个或多个带来所希望的各向异性的“凸起（lobe）”或“突出（protrusion）”（即非球形）的颗粒通常是优选的。尤为优选的是具有两个凸起的哑铃形颗粒；这两个凸起中一个为疏水性，另一个为亲水性。凸起的尺寸可以不同，这些凸起不必在形状和尺寸上相同，即颗粒可以是不对称的。凸起的相对尺寸的变化改变了颗粒的疏水性/亲水性比；控制凸起的相对大小的能力使得颗粒的性质能够根据所希望的最终用途而精确地调整。
本发明中使用的颗粒通常直径比晶体的长度刻度小。晶体大小根据晶体的性质而变化，但对于冰晶来说，其大小一般为具有大约1μm的最小尺寸。典型的颗粒直径因此在大约1μm的范围内。然而那些具有亚微米尺寸的颗粒通常是优选的，而这些尺寸可以在从5nm到1μm的范围内，更优选在从100nm到600nm的范围内。纳米颗粒物质尤为优选用于本发明。
对于本发明的用途优选的是胶体聚合物颗粒，例如由一个亲水性表面区域和一个疏水性表面区域形成的具有各向异性表面的那些。这些颗粒及其制备方法是本领域已知的。各向异性可能是因为使用了具有能为聚合物材料带来所希望的亲水性/疏水性特性的官能团的共聚单体。可选地，聚合物颗粒可以通过使用已知技术引入所需的各向异性而被适当官能化。
可用于制备聚合物颗粒的单体可以很容易地由本领域技术人员进行选择。
用于形成聚合物材料的疏水性单体包括具有式R1R2C=CH2的乙烯基单体，其中R1和R2为有机基团。所述疏水性单体可以是任何丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、2-乙基己基（甲基）丙烯酸酯、苄基甲基（丙烯酸酯）以及它们的乙酸乙烯基酯衍生物（VEOVA）等等。在这些物质中，优选甲基（丙烯酸酯）以及特别是那些具有短链烷基（例如C1-6烷基）的，包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯。其它合适的疏水性单体包括乙烯基芳族单体，例如苯乙烯和取代苯乙烯。未被取代的苯乙烯是尤为优选的。
聚苯乙烯作为聚合物颗粒的疏水性组分是特别优选的。
用于形成聚合物材料的亲水性单体可以是具有一个或多个亲水基团的任何乙烯基单体。亲水基团的实例包括羧酸、砜、磺酸、磷酸酯和膦酸酯、氨基、烷氧基、酰胺基、酯基、乙酸酯基团、聚（乙二醇）基团、聚（丙二醇）基团、羟基、或带电荷（无论正或负）的任何取代基。尤为合适的亲水性单体包括那些基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯（例如2-甲基丙烯酸羟乙酯）、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、PEG-甲基丙烯酸酯、二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯。其它合适的亲水性单体包括乙烯基苄基三乙基氯化铵、苯乙烯磺酸盐（styrene sulfonate）、乙烯苯甲酸、乙烯磺酸、膦酸乙烯脂等等。
用于制备聚合物颗粒的亲水性区域的单体的优选组合为苯乙烯磺酸盐和PEG-甲基丙烯酸酯。
聚合物材料可以任选地与已知的交联剂例如二乙烯基苯、丁二烯、异戊二烯、乙二醇、二（甲基）丙烯酸酯和双丙烯酰胺进行交联。
用于生产本文所描述的聚合物颗粒的优选方法基于的是种子聚合（seeded polymerisation）技术。该方法涉及加热单体-溶胀的交联聚合物颗粒，从而产生弹性应力，导致颗粒的相分离和宏观形变。这提供了一个很方便的方法以控制非球形颗粒的几何形状和表面特性。更具体地，在第一步中，制备轻微交联的种子颗粒，例如采用乳液聚合法。在该第一步中亲水性共聚单体的使用使得生产出了亲水性外壳。生成的颗粒然后在聚合引发剂的存在下（以及任选地在其它交联剂的存在下）与疏水性单体溶胀。在第二步中，加热和聚合生成了疏水性凸起。最终颗粒由两个凸起组成：一个凸起含大多数原始种子颗粒，另一个凸起主要含新聚合的物质。
附图1示出了一个种子聚合物法的实施例，其可被用在制备用于本发明的一个实施方案中的聚合物颗粒。在步骤1中，进行乳液聚合，以制备交联聚合物乳液（粗黑线表示在颗粒表面存在的亲水基团）。在步骤2中，该种子乳液在室温下与疏水性单体溶胀。在步骤3中，加热溶胀的乳液，引起体系受交联网络的熵减少（entropic contraction）的驱动而相分离。在步骤4中，系统被聚合以生成所希望的两亲性各向异性颗粒。
在该法的变型中，聚合物颗粒可被生产为具有疏水性凸起及位于另一个凸起上的反应位点，其随后与所需的亲水基团反应。在该方法中，采用能为官能化提供所需的反应位点的官能化共聚单体形成最初的交联种子颗粒。该方法的一个实施例在附图2中示出，其中使用官能化共聚单体甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）生产最初的交联种子颗粒。得到的含GMA的颗粒与聚（乙烯亚胺）（PEI）的后续反应使得颗粒表面上的环氧环连接至PEI链上，从而得到了所希望的亲水特性。
在本文描述的任何种子聚合法中，颗粒确切的几何形状可通过改变种子颗粒的疏水性单体和/或交联密度及亲水特性而进行调整。这控制了种子颗粒的溶胀度，其可以影响疏水性凸起的尺寸。这样，可以根据所计划的用途来精确控制颗粒所希望的疏水性/亲水性特性的程度。
可以通过本领域已知的种子聚合法生产聚合物颗粒。这样的方法例如描述于：Kim等人，Adv.Mater.20:3239-3243,2008；Kim等人，Polymer41:6181-6188,2000；Kim等人，J.Am.Chem.Soc.128:14374-14377，2006；Tang等人，Macromolecules43:5114-5120，2010；Shi等人，ColloidPolym.Sci.281:331-336,2003；Sheu等人，J.Polymer Sci.Pol.Chem.28:629-651，1990；Park等人，JACS132:5960-5961,2010；Mock等人，Langmuir26(17):13747-13750,2010；以及Mock等人，Langmuir22:4037-4043，2006，其内容在此引作参考。
具有所希望的两亲性结构的其它胶体颗粒同样适用于本发明，并且一般为已知并在文献中描述过。可以使用各式各样的不同种类的颗粒，进行适当的表面修饰以引入必要的疏水性/亲水性特性。可以进行表面修饰的其它颗粒的实例包括无机材料如二氧化钛、硅酸盐（例如二氧化硅纳米颗粒）、金属氧化物（例如氧化钛、氧化铝等）。也可以使用金属颗粒，包括由金、铜、银及其它金属制成的纳米颗粒。可以进行表面修饰的其它颗粒材料包括聚合物材料例如那些已经描述过的。
化学和物理化学方法均可用于修饰颗粒表面，例如以引入具有所希望的疏水/亲水特性的材料或能够进一步修饰以得到这些性质的材料。用于修饰种子颗粒的合适的材料包括聚合物，例如如上文所描述的聚苯乙烯、聚（甲基）丙烯酸酯、聚（甲基）丙烯酰胺、聚（乙烯乙酸酯）和VEOVA衍生物。一种或多种金属或其氧化物可被可选地用于选择性包覆所述颗粒。合适的金属的实例包括，例如，金、银、铂、铜、铝、钴、镍等等。需要注意的是，当合适时，这种材料可采用本领域已知的方法进一步官能化。
许多方法是在生产具有不对称表面结构的颗粒中所已知的，例如那些基于对颗粒进行选择性表面修饰的方法。这些方法通常包括在对颗粒的未保护部分进行化学修饰前掩蔽颗粒表面层的一部分（或多个部分）的步骤。将颗粒的一个半球部分浸入保护性漆层就是一种这样的方法。还建议使用固化乳化剂，其中无机颗粒例如二氧化硅颗粒首先被吸附到水包蜡乳液的液-液界面上。随后将其冷却以将颗粒“锁定”在固化的蜡-水界面处。生成的胶体体（colloidosome）足够稳固，可以被洗涤和化学修饰，例如通过在溶液或在气相（例如通过合适反应物的气相沉积）中反应。在对颗粒暴露的侧部进行化学修饰后，蜡可以在有机溶剂中被溶解掉。
气-水界面的兰米尔槽（Langmuir trough）也被用于进行区域选择性表面修饰胶体颗粒。其它方法包括使用平面固体基质作为保护表面，颗粒被置于该基质上形成单层；颗粒朝向基质的一侧被保护免于修饰，另一侧可通过已知方法例如溅射和冲压涂布而被例如化学或物理地修饰。
具有至少一种金属的部分表面涂层的颗粒也可被用于生产适合用于本发明的两亲性颗粒。例如，采用覆盖有纳米颗粒（例如二氧化硅或乳化纳米球）的膜进行过滤可被用于将金属胶体（例如金胶体）沉积到膜上。也可使用无机颗粒，例如在一个半球上具有金属、或可选地在相反的半球上具有不同金属（即覆盖有不同金属）的二氧化硅珠。金属的选择性修饰可导致形成所希望的两亲性特性。可能的修饰包括化学吸附、自组装单层的形成、共价交联和金属化学转变成其它材料。例如，它们可通过将颗粒与氧等离子体接触而转化成相应的金属氧化物。
源自两种表面化学特性足够不同以至得到不对称特性的不同材料的联合（例如有机和无机物质的组合）的胶体颗粒可被用作两亲性颗粒或被用作两亲性颗粒制备中合适的前体。有机-无机胶体颗粒的实例包括其中有机部分（例如聚合物）与无机配对物（例如二氧化硅、二氧化钛或氧化铝）结合的颗粒。这种颗粒的一个实例为由聚合物结（polymer nodule）（例如聚苯乙烯）连接至无机纳米颗粒（例如二氧化硅纳米颗粒）组成的颗粒。这样的结构可通过例如在Reculusa等人，Chem.Mater.17:3338-3344,2005中描述的方法进行生产，其中一个最初对称的种子颗粒（例如二氧化硅种子）通过化学（例如共价接枝（covalent grafting））或物理化学（例如吸附）法被修饰，从而导致表面成核以及在种子颗粒表面的有机聚合物结的生长。
应该理解的是，本文描述的一些方法可能不会直接带来对于用在本发明中的生成的颗粒所必需的两亲性特性。然而，当合适时，本文所描述的任何不对称的结构可很容易地通过本领域通常已知的方法（例如通过选择性官能化以引入疏水或亲水基团）得到两亲性。
因此可被用于生产用在本发明中的胶体颗粒的其它方法包括化学制剂的区域性沉积，例如使用如微接触印刷、液-液界面制模、或蒸汽（金属）沉积；微/纳流体；以及杂聚沉/自装配。对于微接触印刷，例如微球体的对象通过与渗入涂布物质中的软印（soft stamp）接触而被局部修饰（即官能化或修饰）（参见例如Kaufmann等人，“Sandwich”MicrocontactPrinting as a Mild Route towards Monodisperse Janus Particles with TailoredBifunctionality，Adv.Mater.23(1):79-83，2011）。在液-液界面制模中，利用皮克林稳定现象将颗粒部分埋入液体蜡（液滴）中，之后蜡固化，将颗粒的位置固定。然后进行暴露表面区域的化学修饰（参见例如Hong等人，“A Simple Method to Produce Janus Colloidal Particles in LargeQuantity”，Langmuir22:9495,2006）。在蒸汽金属沉积技术中，金属例如金被局部沉积在球形颗粒的单层上（参见例如Anker等人，J.Magn.Mater.293:655,2005）。对于微流体，不同的液流在例如液流聚集装置中合并，从而生成了能够具有化学各向异性的液滴。凝固生成了各向异性颗粒（参见例如Zhihong等人，J.Am.Chem.Soc.128(29):9408-9412,2006）。
可以通过改变疏水性和亲水性部分（例如，凸起）各自的大小而针对任何具体的最终用途来优化胶体颗粒所希望的晶体生长抑制特性。在一个实施方案中，优选颗粒应该包括至少30%（按体积计）、更优选至少35%（按体积计）、例如至少40%（按体积计）的疏水性组分。可以通过本领域已知的方法，例如扫描电子显微镜（SEM）测定疏水性和亲水性组分的相对比例。
本文所描述的颗粒能够抑制和/或降低与物质的冷冻或过冷相关的晶体生长。在过冷条件下，物质被冷却至低于其冰点的温度下但没有出现物态变化（例如对于液体而言，在过冷条件下其不会变为固体）。因此，发现这些材料在需要防止或抑制冰晶生长或其它晶体生长的多种应用中有用。其中这种其它的晶体为在气体水合物中所形成的晶体。
根据用途的不同，颗粒合适的浓度会有所变化，但本领域技术人员能够很容易地确定。典型地，颗粒使用的浓度最多大约50mg/ml。优选地，颗粒使用的浓度可以在大约500μg/ml到大约50mg/ml的范围内，例如从1到10mg/ml。
本发明的一方面涉及本文所描述的材料在低温保藏方法中的用途。在低温保藏生物样品（例如细胞、组织、器官）解冻期间的冰的再结晶已经被指出是损伤的关键来源，这限制了低温保藏的日常应用。在本发明的这一方面中，胶体颗粒可被用于凭自身而改善低温保藏，或可选地，可以将胶体颗粒引入用于储存冷冻状态的任何人类或非人类细胞、组织或器官的任何液体中，例如常用于细胞和/或组织的任何玻璃化溶液中。在将用于移植的生物制品短期或长期储存在例如灌流溶液或分散液中的用途是本发明尤为重要的一方面，从而使得这些产品能够以由于冰晶生长而引起的细胞损害最小化并得以储存。虽然对于哺乳动物（例如人）细胞和组织特别有意义，但本发明并不局限于这些，也扩展到其它细胞，例如细菌细胞和酵母细胞，其中在解冻过程后保留细胞或组织的生存力是很重要的。
保藏或低温保藏含细胞、器官或组织的生物材料、包括将所述材料与本文所描述的晶体生长抑制剂进行接触的方法构成了本发明的另一方面。
本发明的另一方面还提供了一种抑制器官、组织或生物样品解冻时冰再结晶的方法，所述方法包括在冷冻或过冷前或期间将所述器官、组织或生物样品与本文所描述的晶体生长抑制剂接触的步骤。当用于本发明的这一方面时，试剂优选的浓度可以从1到50mg/ml，优选从1到5mg/ml。
可能受益于本发明的生物材料的实例包括含细胞悬浮液的样品，例如含全血、血浆、血小板或红细胞的样品。含精液、胚胎等的样品也可用本文描述的方法进行处理。其中可以使用本文描述的方法进行保护的器官为心、肝、肾、肺、脾。
在使用抗冻剂时可采用本领域通常已知的方法进行低温保藏。如果需要保藏的样品由细胞组成，可以在当会发生冰再结晶的解冻期间通过将所述细胞与试剂接触而实现晶体生长抑制剂的有益效果。在当细胞以细胞悬浮液形式提供的情况下，这可以很简单地通过将试剂加入到含有细胞的悬浮液中而最容易地实现。当细胞为器官或组织形式时，通常将这些器官或组织浸入试剂的溶液中。当器官或组织含有血管系统时，可以采用已知的灌注法用试剂的溶液灌注这些器官或组织。这些溶液一般会包括常用于灌注溶液中的其它物质，例如糖和/或盐。
本文描述的材料可以应用的另一领域是食品工艺，具体来说是作为冷冻食品的质地改性剂。很多冷冻食品（包括但不限于冰淇淋、肉和水果）都遭受着在储存期间冰的生长，这会不利地影响产品的质地。例如，含大晶体的冰淇淋具有无吸引力的粒状质地，而已经被冷冻的肉和水果产品在解冻时有可能会因为冰诱导的对产品结构的损害而损失大量的水。在任何这些食品中加入本文描述的胶体颗粒都可能是有益的。在用于任何食品应用时，颗粒的生物相容性、以及在可能被用于产品的任何溶液中或在可能会被加入的任何制剂中的溶解度都是很重要的。
特别地，本文描述的材料可被用于减少或抑制食品例如在冷冻态下（例如在大约-15℃到-40℃之间的温度）生产和/或储存中的冰晶生长。由于在冷冻-解冻循环期间形成的大冰晶（在大多数家用冰箱或长期储存在冷冻态下时都会发生），质地和风味通常会很不利地受到影响。当使用本文描述的材料时，冰晶生长能够被最小化或甚至完全防止。结果，冷冻食品的质地、味道和可用的储存期限都将被改善。
可以将颗粒加入到在食用之前都需要冷冻或在食用期间可以保持冷冻的任何食物中，可以加入到整个食品中，或者可选地，仅施用到最容易发生冰晶生长的食品表面。可以在食物配制的常规方法期间加入晶体生长抑制剂，也可以在食品的冷冻之前、期间或之后加入。如果在冷冻后加入，需要在食品被最终硬化前进行，从而使得试剂能够被混入所述食品内。例如，可以将试剂加入到用于在冷冻状态下食用的冷冻食品中，例如冰淇淋、冻酸奶、果汁冻、冻布丁、冰棍等，从而由于不会在制备和储存期间形成大晶体而改善口感。典型地，在产品生产期间将所述试剂与其它成分混合。
其它可能受益于本发明的冷冻食品包括冷冻水果和蔬菜，例如草莓、红莓、蓝莓、柑桔类水果、菠萝、葡萄、樱桃、李子、豌豆、胡萝卜、豆类、甜玉米、西兰花、菠菜等等。
加入了本文描述的材料并意在用于在冷冻状态下食用和/或在冷冻状态下储存的冷冻食品构成了本发明的另一方面。优选的食品包括冰淇淋和果汁冻，其包括在这类产品中经常使用的其它成分，例如脂肪、油、糖、增稠剂、稳定剂、乳化剂、着色剂、调味剂和防腐剂。在这类产品中，抗冻材料的总量通常为至少大约0.01wt.%，优选至少0.1wt.%，例如大约0.5wt.%。在知道该材料应该以尽可能低的浓度使用同时仍具有防止冰再结晶的预期效果的情况下，本领域技术人员会容易地确定理想浓度。
本文描述的试剂也可用于抑制例如在钻探烃例如油和天然气（gas）期间气体水合物的形成。气体水合物为类似于冰的晶体分子结构，在水和气体分子的混合物接触时形成。气体水合物（例如包合物）的形成是在生产油和天然气期间沿海底及在地下的气体管道中遭遇的特殊问题。当用在油田应用时，晶体生长抑制剂通常会在钻孔之前或期间在井下应用，可以例如用在烃流体中。这种含晶体生长抑制剂的流体构成了本发明的另一个方面。
本发明的另一方面因此提供了烃井处理组合物，其包括含如本文所描述的聚合物颗粒的载液。合适的载液包括有机液体例如烃或烃的混合物，典型地为C3到C15烃或油，例如原油。可选地，载液可以是水性液体。
在原油或天然气产品中抑制水合物（例如包合物）形成、包括向所述产品中加入本文所描述的晶体生长抑制剂的步骤的方法构成了本发明的又一方面。
在进行这种方法时，可以将聚合物颗粒在开始生产烃（即从井中提取油和天然气）之前、期间或之后置于井下。优选地，在开始生产之前（例如在井建设的完成阶段）将颗粒以载液中的混悬液的形式置于井下，并且可以与在处理烃井中已知并使用的其它试剂（例如阻垢剂、腐蚀抑制剂、表面活化剂等）联合使用。
材料的其它用途包括保护农作物和植物免受水土结冰情况影响，在这些用途中，材料可向农作物或植物外部施加，典型地以喷雾的方式进行。这些材料也可被用作向用作冷冻剂的流体或液体的添加剂。
几乎任何受到冷冻-解冻循环的材料均会表现出随时间在性能上的下降。例如，在延长的冷冻-解冻周期后，道路表面有可能会起皱。在表面上积累冰对于航空工业也同样是个重要的问题，在冬天时航空器必须用常规防冻剂（例如乙二醇）处理以保证所有表面都没有冰。
面临冰冻条件的任何表面或材料都可以用晶体生长抑制剂处理，从而防止冰晶的生长和后续的损害。在本发明的该方面，颗粒可以单独使用，例如直接施用到表面上，或更优选地，作为抗冻或除冰产品的制剂的一部分使用。可能被处理的表面包括运输领域的表面（例如道路表面）、飞机和直升机的表面（例如机翼）、轨道等等。将晶体生长抑制剂施用到路面上对于防止任何可能由于截留水引起的冰冻-解冻损害是尤为有益的。对于本发明这一方面的用途，设想的是颗粒会以分散在流体中的形式进行施用（例如通过喷雾）。含颗粒的气雾制剂构成了本发明的另一方面。
在表面处理中，颗粒也可被加入到表面涂层例如漆中，以改善它们在零度以下的性能。
虽然在如上所述的任何应用中，可以预期的是胶体材料均可被用作唯一的抗冻剂，然而其也可以与其它已知的抗冻剂联合使用，例如乙二醇、丙二醇、甘油、氯化钠或甲醇，或与任何生物抗冻剂如海藻糖、抗冻蛋白或抗冻糖蛋白联合使用。
本文描述的晶体生长抑制剂通常会以颗粒在液体中的溶液的形式（即胶体分散系）使用。合适的液体包括水性溶液，例如水。根据它们的用途，这些水性溶液可以进一步包括本领域已知的用于该具体用途的其它组分。例如，在保藏生物细胞、组织和器官的情况下，这些水性溶液也可包含已知的及用于保藏这些材料的盐、离子、糖或其它营养物。含本文描述的晶体生长抑制剂的电解质溶液构成了本发明的另一方面。
合适的电解质溶液包括那些本领域已知的，例如生理盐水、林格氏（Ringer's）注射溶液、奥耳塞佛氏（Alsever's）溶液、细胞培养基等。电解质的确切选择取决于待保藏的生物材料的性质，本领域技术人员会很容易地确定。
附图说明
在下面的非限制性的实施例及附图中对本发明进行进一步的说明，其中：
图1和2图示了种子聚合法，该方法可用于制备为本发明的一些实施方案使用的聚合物颗粒。
图3示出了按照实施例1制备的纳米颗粒的TEM图像。
图4示出了按照实施例2，在纳米颗粒（10mg/mL）或对照液的存在下退火后的冰晶片的显微照片。
图5示出了按照实施例2，颗粒浓度和平均最大粒度之间的关系；以及
图6示出了按照实施例3的蔗糖“三明治”测定的结果。
具体实施方式
实施例1-两亲性颗粒的制备
采用两步乳液聚合法生产哑铃（花生形）各向异性的、或“詹纳斯”颗粒。在第一步中，制得具有亲水性外壳的轻度交联聚合物乳液。少量使用了苯乙烯磺酸盐和聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯基的单体作为共聚单体以生成微凝胶乳化颗粒（直径大约200nm）的亲水性表面。随后将这些颗粒在室温下与多种量的苯乙烯单体溶胀。分离各相，从而形成疏水性凸起，是由在升温下交联颗粒的熵减少引起的，并为了进一步排除引入亲水性部分而通过由偶氮二异丁腈（AIBN）引发的第二种子聚合步骤进一步促进。第二疏水性凸起占全部颗粒体积分数的0到50%。
1.1亲水性种子颗粒（核心亲水性凸起）的制备：
这些颗粒由无皂乳液聚合制得。将180g脱气蒸馏水置于反应器中，随后加入20g的苯乙烯、根据所需的交联密度和胶体稳定性的多种量的二乙烯基苯和4-苯乙烯磺酸钠盐。将1.0g的亲水性单体（在少量二乙烯基苯的存在下）从头加入，或者在5mL水中单体转化率大约50%以后再加入以促进形成亲水性外壳。聚合温度为70℃。使用0.075g的过硫酸钾作为引发剂。
1.2两亲性颗粒的形成：
将4.0g总固体含量为1.8%的种子乳化颗粒置于玻璃瓶中。向乳液中加入苯乙烯（6.0g）、二乙烯基苯（0.010g）和AIBN（0.060g）的均相溶液混合物0.05到0.21g。所述瓶用氮气脱气10分钟，然后密闭并置于烤箱中，烤箱含旋转电机，将样品以30rpm的速度在25℃的温度下翻转24小时。之后，将烤箱加热至70℃，再持续24小时以在溶胀步骤后开始聚合。乳胶防止水渗出一星期，每日更换水。
实施例2-测试
2.1方法
采用改良的“splat”测定测量颗粒抑制冰再结晶的能力，该试验能够定量评价多晶冰片在-6℃下退火30分钟后的平均最大粒度（MGLS）。
作为参照，也合成及测试了含相同的亲水性核心及从表面生长出的接枝的聚（苯乙烯磺酸酯）聚合物链的“毛状”颗粒。该种颗粒及按照实施例1制备的颗粒的物理性能总结在表1中，在图3中示出了显示为花生状或哑铃结构的这些颗粒的SEM图像。
表1.纳米颗粒的特性
(a)由SEM测定；(b)由DLS测定的多分散性指数；(c)种子颗粒，其形成了所有其它颗粒的亲水性部分；(d)“毛状”颗粒，聚（苯乙烯磺酸酯）刷（brush）从其表面生长出。
2.1.1对冰再结晶抑制的Splat试验
使用NaCl（Aldrich）和超高质水（UHQ）制造0.01M NaCl溶液，具有18ΜΩ电阻率。将冰晶片在安装在Olympus BX41显微镜上的OtagoNanolitre渗压计（冷载物台）上退火。在显微镜上安装数码相机以获得图像（Canon EOS500D，15兆像素）。使用制造商的软件和Image J（Rasband，W.S.；Image J版本1.37ed.；国家卫生研究所：Bethesda，马里兰，美国，1997-2006）处理图像。按照Knight等人（Cryobiology，32:23,1995）和如下所述的方法进行“splat”试验。
将颗粒溶于0.01M NaCl溶液的10μL样品沿中空的管向下滴1.5m到放置在一片位于干冰上的磨光的铝顶部的玻璃盖玻片上（注意，加入NaCl是为了消除非特定的RI影响）。在击中盖玻片后，立刻形成了大约10mm直径的晶片。将晶片迅速转入冷载物台上，在氮气下维持在-6℃达30分钟。通过正交偏振镜拍摄最初晶片的照片（以确保已经获得了多晶样品），以及在30分钟后通过正交偏振镜再拍摄照片，分辨率为2兆像素。使用Image J分析获得的图像。然后对大量的冰晶（超过30个）进行测量，以发现最大粒度。计算3个单个晶片的该值的平均值以得到平均最大粒度（MLGS），以相对于在0.01M NaCl中生长的对照冰晶的百分比表示。
2.1结果
图4示出了多种纳米颗粒对冰晶片的显著影响；颗粒A（100%亲水性）与对照冰晶片没有显示出可辨别的差异，但随着疏水性部分的增加，生成的冰晶显著较小。对于颗粒G的存在，与研究的时间范围相比，并没有在表明完成了冰再结晶的捕集的最初成核晶体的粒度上有可察觉到的增加。
图5示出了冰再结晶的浓度依赖性，显示了在增加疏水性凸起的尺寸和冰晶尺寸的降低之间的明确趋势。值得注意地，发现最有活性的颗粒（G和H）在浓度为大约5皮摩尔下即停止了冰的生长。这是非常有活性的，甚至与天然的AFGP8相比，后者需要微摩尔级浓度（即多6个数量级）。
实施例3-测试
3.1方法
在浓蔗糖溶液中也进行了改良的（定性）RI测定。这在食品科学应用中更具代表性，并已经被用于表征其它AFP。颗粒以5mg.mL-1浓度配制在45重量%蔗糖溶液中。将5μL的该溶液置于两个显微镜盖玻片之间，在显微镜载物台上迅速冷冻至大约-20℃。一旦冷冻（典型地少于30秒），将样品加热至-6℃，并在整个实验期间维持在该温度。每10分钟拍摄一次照片，使用Image J软件测定粒度（面积）。
3.2结果
图6示出了采用颗粒A和G的该测定的结果。含颗粒G的样品很显然具有更多且更小的冰晶存在，进一步表明了颗粒抑制冰再结晶的能力。

Claims (23)

1.一种在对晶体生长敏感的物质中预防或减少晶体生长的方法，其中将有效量的具有两亲性结构的胶体颗粒与所述物质接触。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述晶体选自冰晶、结晶水合物和结垢。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中每一个所述颗粒均包括至少一个疏水性区域和至少一个亲水性区域。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述疏水性区域占每个颗粒的按体积计至少30%。
5.根据先前权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒的颗粒直径的范围为从1nm到1μm，优选5nm到1μm。
6.根据先前权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒为胶体聚合物颗粒，优选为詹纳斯颗粒。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚合物颗粒由具有式R1R2C=CH2的疏水性单体形成，其中R1和R2为有机基团。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疏水性单体为丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，或乙烯基芳族单体，优选为苯乙烯。
9.根据权利要求6到8中任一项所述的方法，其中所述颗粒由亲水性单体形成，所述亲水性单体包括具有一个或多个亲水基团的乙烯基单体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述亲水性单体衍生自丙烯酸和/或甲基丙烯酸。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述亲水性单体包括苯乙烯磺酸盐和PEG-甲基丙烯酸酯。
12.根据权利要求6到11中任一项所述的方法，其中所述聚合物颗粒为交联的，优选与选自下述的一种或多种交联剂交联：二乙烯基苯、丁二烯、异戊二烯、乙二醇、二（甲基）丙烯酸酯和双丙烯酰胺。
13.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述颗粒为表面修饰的无机颗粒，优选为表面修饰的二氧化硅、氧化铝或二氧化钛颗粒。
14.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述颗粒为表面修饰的金属颗粒。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒作为晶体生长抑制剂的用途。
16.根据权利要求15所述的在生物样品（例如细胞、组织或器官）的低温保藏的方法中，作为冷冻食品的质地改性剂、在抑制气体水合物形成、或作为阻垢剂的用途。
17.一种保藏或低温保藏含细胞、器官或组织的生物材料的方法，其包括将所述材料与根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒接触。
18.一种抑制解冻的器官、组织或生物样品中的冰再结晶的方法，所述方法包括在冷冻或过冷步骤之前或期间将所述器官、组织或生物样品与根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒接触。
19.一种抑制在原油或天然气产品中水合物（例如包合物）形成的方法，其包括向所述产品中加入根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒的步骤。
20.一种保护农作物或植物免受水土结冰情况影响的方法，所述方法包括向农作物或植物外部施加根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒。
21.一种含根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒的冷冻食品（例如冰淇淋、冷冻肉或冷冻含肉食品，或冷冻水果或蔬菜）。
22.一种烃井处理组合物，其包括含根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒的载液（例如烃或烃的混合物，或水性液体）。
23.一种含根据权利要求1到14中任一项所述的胶体颗粒的电解质溶液（例如生理盐水、林格氏注射溶液、奥耳塞佛氏溶液或细胞培养基）。
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