CN104000793A - 替比夫定片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替比夫定片及其制备工艺，产品由替比夫定、乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲淀粉钠、聚山梨酯-80、12％浓度冲浆用预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂组成。制备方法包括制作片芯、包衣等步骤。本发明药物具有服药次数少，血药浓度平稳，持续时间长等特点。

Description

替比夫定片及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种治疗乙型肝炎或乙型肝炎病毒感染引起的疾病的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种替比夫定片及其制备方法。

发明背景

乙肝是乙型肝炎病毒感染引起的常见传染病乙肝的发病机理为乙肝病毒感染人体后病毒本身并不直接引起肝细胞的病变只是在肝细胞内生存复制其所复制的抗原表达在肝细胞膜上激发人体的免疫系统来辨认从而对已感染发生攻击和清除反应。其中急性乙肝是机体的免疫功能健全免疫系统被激活后识别乙肝病毒攻击已感染病毒的肝细胞并清除之；慢性乙肝是乙肝病毒入侵后机体的免疫功能被激活但处于低下或者耐受状态机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击但是又不能完全清除之导致肝组织慢性炎症反复发作。

慢性肝炎限定为病程至少6个月，病情无改善的持续或复发性肝炎。慢性肝炎有众多的病因，我国当前主要是慢性乙型肝炎。我国不仅慢性肝炎的极大多数由乙型肝炎病毒(HBV)引起，大多数其它慢性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染进展而来。由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，转为慢性肝炎的急性期常是轻症。急剧发病的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下来的暴发性乙型肝炎几乎均可完全恢复。很少数慢性乙型肝炎由急性乙型肝炎迁延转化；绝大多数由慢性无症状HbsAg携带者(AsC)发展而来，就这一点而言，可以认为慢性无症状携带是慢性乙型肝炎的"潜伏期"；但也有发病即是慢性乙型肝炎表现的所谓原发性慢性乙型肝炎。世界各地HBV感染的表现不同。我国因多在婴幼儿期感染而免疫耐受，表现长时期的病毒血症而病变轻微。临床稳定的病人也可复发加重，常与HBe血清转换和病毒清除相关。慢性乙型肝炎常表现"沉默"，临床表现并不经常与病变的重度一致。即使已发展为失代偿的慢性肝病，也常无急性发作的过去史。

HBeAg及HBVDNA在血清中存在的时间越长，进展为肝纤维化的可能性越大。因此必须加强抗病毒治疗，预防肝纤维化形成和发展。目前疗效肯定的抗病毒药物有两大类--干扰素和核苷类似物。

目前国内外已批准用于抗HBV治疗的核苷类似物包括拉米夫定(LAM)和恩替卡韦(ETV),以及核苷酸类似物阿德福韦酯(ADV)。现有的核苷类似物能在短期内能有效抑制病毒复制，服用方便而且副作用少；但治疗时间一长，病毒和宿主之间的复杂而动态的关系决定了耐药发生的必然性。所以研发一种快速有效的抗病毒药物，尽量降低耐药发生的几率，是目前抗乙肝研究中主要目标。

替比夫定是一种新型的核苷类似物，由瑞士诺华公司于07年引入中国，目前正在进行III期临床研究。该试验为随机、双盲、双模拟试验，对332名成年慢性乙型肝炎患者使用替比夫定或替比夫定的治疗效果进行为期两年的对比。该试验中大部分患者为朋eAg阳性（290)。

替比夫定在抗病毒及临床疗效方面明显优于拉米夫定。替比夫定能显著降低病毒水平(HBV DNA),下降幅度为6.22log10,与替比夫定的下降幅度5.4log10相比，几乎超出100万倍(p=0.0004)。此外，接受替比夫定治疗的患者中体内病毒载量达到低于可检测病毒水平的比例也远远超过使用替比夫定治疗的患者（分别为70%和43%；p〈0.0001)。与使用替比夫定治疗的患者相比，接受替比夫定治疗的患者的治疗应答程度明显较高（分别为87%和54%;p<0.0001)。治疗应答的定义为HBV DNA水平降低到5log10拷贝/mL水平以下，并伴有HBeAg转阴或ALT复常。

在使用替比夫定的患者中肝酶（ALT)复常的比例高于使用替比夫定治疗的患者（分别为89%和76%；p=0.0033)。另外，统计显示，使用替比夫定治疗组中HBeAg转阴（仅限于HBeAg阳性患者，是一种潜在的长期治疔应答指标）的比例也高于使用替比夫定的治疗组（分别为31%和20%;p=0.0473)。替比夫定治疗组的血清转换率（仅针对HBeAg阳性患者）为25%，而替比夫定为18%。治疗中耐药性发生的比例替比夫定为4.5%，而拉米夫定为10%。

该试验得出的数据支持了替比夫定具有良好安全性的结论。而且，该试验显示的替比夫定和拉米夫定的总体安全性与最近公布的GLOBE研究结果十分接近。在临床不良反应方面，替比夫定和拉米夫定的两个治疗组的结果相似，均较低。常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染及乏力。正如GLOBE研究结果所示，与替比夫定相比，使用拉米夫定治疗的患者的血清ALT升高的比例更高；与替比夫定相比，使用拉米夫定治疗的患者血清肌酸激酶升高（无需改变用药方案）的比例更高。经检索查询，国内未见以本发明所述的替比夫定片剂，也未见相关的报道。

然而在临床实践中发现，市售普通片剂稳定性并不理想。本发明的目的在于提供一种新的替比夫定片及其制备工艺，疗效好，操作简单，污染少，成本低廉，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的替比夫定片及其制备工艺，并经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。

一方面，本发明提供一种替比夫定片，其中每1000片由下列重量成分组成：

在其中一些实施方案，本发明所述的替比夫定片，其中每1000片由下列重量成分组成：

另一方面，本发明提供一种替比夫定片的制备工艺，其包括下列步骤：

(1)制作片芯：将替比夫定、乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素过100目筛，按等量递增法加入到湿法混合制粒机中混合均匀，得混合粉；将聚山梨酯-80溶于30～50倍乙醇中，加入到上述混合粉中，混合，再将12％浓度冲浆用预胶化淀粉加入到混合粉中，制成18～40目颗粒，60～70℃干燥，24目筛整粒，水分为1.0～3.0％时收料，制得片芯备用；

(2)包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂用80％乙醇配制成11％的悬混液，搅拌混合60分钟备用；将片芯倒入包衣锅内，包衣锅转速调整为2～3转/分钟，把喷枪距离调至离片床30～40cm，开始预热片芯，片芯温度至40～50℃左右，喷雾压力在0.5～0.6MPa，开始包衣至片增重3.0％即可，30～40℃干燥12小时得产品；

上述各组分的用量，每1000片由下列成分组成：

本发明替比夫定片应用于治疗乙型肝炎或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

(1)制作片芯：将替比夫定、乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲淀粉钠过100目筛，按等量递增法加入到湿法混合制粒机中混合均勻，得混合粉；将聚山梨酯-80溶于30～50倍乙醇中，加入到上述混合粉中，混合，再将12%浓度冲浆用预胶化淀粉加入到混合粉中，制成18～40目颗粒，60～70℃干燥，24目筛整粒，水分为1.0～3.0%时收料，制得片芯备用；

(2)包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂用80%乙醇配制成11%的悬混液，搅拌混合60分钟备用；将片芯倒入包衣锅内，包衣锅转速调整为2～3转/分钟，把喷枪距离调至离片床30～４0cm，开始预热片芯，片芯温度至40～50℃左右，喷雾压力在0.5～0.6MPa，开始包衣至片增重3.0%即可，30～40℃干燥12小时得产品；

上述各组分的用量，每1000片由下列成分组成：

本发明替比夫定片应用于治疗乙型肝炎及乙型肝炎病毒引起的疾病。

生物测试

加速6个月稳定性试验

将泡罩包装的替比夫定片三个批次（实施例1）及市售片（北京诺华制药，规格：600mg）置温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表1所示。

表1替比夫定片六个月加速试验检测结果

检查批次	外观	有关物质%	溶出度%	含量%
					批次1	白色光滑	0.18	100.36	100.24
批次2	白色光滑	0.19	100.21	100.18
					批次3	白色光滑	0.21	100.20	100.22

Claims (3)

1.一种替比夫定片，其中每1000片由下列重量成分组成：

2.根据权利要求1所述的替比夫定片，其中每1000片由下列重量成分组成：

3.一种替比夫定片的制备工艺，其包括下列步骤：

(1)制作片芯：将替比夫定、乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素过100目筛，按等量递增法加入到湿法混合制粒机中混合均匀，得混合粉；将聚山梨酯-80溶于30～50倍乙醇中，加入到上述混合粉中，混合，再将12％浓度冲浆用预胶化淀粉加入到混合粉中，制成18～40目颗粒，60～70℃干燥，24目筛整粒，水分为1.0～3.0％时收料，制得片芯备用；

(2)包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂用80％乙醇配制成11％的悬混液，搅拌混合60分钟备用；将片芯倒入包衣锅内，包衣锅转速调整为2～3转/分钟，把喷枪距离调至离片床30～40cm，开始预热片芯，片芯温度至40～50℃左右，喷雾压力在0.5～0.6MPa，开始包衣至片增重3.0％即可，30～40℃干燥12小时得产品；

上述各组分的用量，每1000片由下列成分组成：