CN103990109A - 重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗骨质疏松药物中的应用 - Google Patents
重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗骨质疏松药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗骨质疏松药物中的应用。本发明建立了大鼠骨质疏松保护作用、逆转作用模型,经过rLZ-8给药治疗,实验研究结果表明,rLZ-8大幅提高骨矿物质密度,有效调节代谢相关血清学指标。说明rLZ-8具有显著改善地塞米松引起的骨质疏松的严重程度并且对骨质疏松有一定逆转作用。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域,本发明涉及重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗骨质疏松药物中的应用,具体涉及骨质疏松模型的建立,治疗程序的设计以及治疗结果的统计分析,重点涉及重组灵芝免疫调节蛋白在治疗骨质疏松模型中的应用。
背景技术
骨质疏松(Osteoporosis,OP)症是骨组织的微观结构出现退化、骨组织含量减少、脆性增加,而易于发生骨折的一种全身性的退行性疾病。骨质疏松是由多种因素引发的疾病,它与性激素、遗传、营养摄入以及生活方式等因素有着密切的关系。据新加坡举行的国际骨质疏松症基金会(IOF)第一届亚洲地区骨质疏松症研讨会和《骨质疏松症中国白皮书(2009)》报道,2006年中国50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松,其中男性 1534 万(8.8%),女性5410万(30.8%)。骨量减少的人数达2.139亿,其中男性1.004亿,女性1.135亿。预计2020-2050年,中国患有骨质疏松症为2.87亿,骨量减少的人数为5.33亿。
骨质疏松的发病机制主要是由于性激素的缺乏,导致破骨细胞生成的细胞因子网络系统发生改变。促使破骨细胞的活性增强, 而成骨细胞活性遭到抑制,骨的吸收速度超过形成速度,造成骨组织中的有机物和无机物减少。随着全球人口的老龄化,骨质疏松症及其引起的骨折也随之普遍,OP已经对人类健康乃至社会的公共健康构成了严重的威胁。
灵芝免疫调节蛋白(Fungal Immunomodulatory Protein of Ganoderma lucidium,LZ-8)是1989年Kino等从灵芝菌丝体提取物中分离到第一个真菌免疫调节蛋白。以往研究表明,LZ-8具有抑制小鼠系统性过敏反应,刺激人类外周血淋巴细胞增殖和IL-2、TNF-α和IFN-γ等细胞因子产生的免疫学活性。利用已构建的毕赤酵母GS115菌株重组表达LZ-8及相应的中试纯化工艺获得重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)。rLZ-8作为重组蛋白免疫调节制剂,具有多种免疫功能,它可避免化疗在发挥抗癌、抑癌作用的同时所带来的一系列毒副反应。
发明内容
本发明目的是提供重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗骨质疏松药物中的应用,重点考察了保护作用、逆转作用、不同给药剂量等因素对治疗效果的影响,采用数学统计软件对数据进行检验处理,得出rLZ-8在治疗骨质疏松过程中具有显著疗效。具体发明内容如下:
骨质疏松模型的建立:1)保护作用模型:选用健康的雌性Wistar大鼠,6周龄,体重180±20g,SPF级。大鼠腹腔注射地塞米松(2.5mg/kg),给药体积0.00125ml/g,每周2次,连续给药13次(连续给药7周)。2)逆转作用模型:选用健康的雄性Wistar大鼠,体重250-300g,SPF级。大鼠腹腔注射地塞米松(2.5mg/kg),给药体积0.00125ml/g,每周2次,连续给药13次(连续给药7周)。
实验分组与给药方法:
1)保护作用分组与给药方法:大鼠60只随机分为6组(n=10):生理盐水组、模型组、阳性药组、rLZ-8低剂量组、rLZ-8中剂量组、rLZ-8高剂量组。大鼠造模开始前3天给药。生理盐水组:大鼠腹腔注射生理盐水0.00245ml/kg;模型组:大鼠腹腔注射生理盐水0.00245ml/kg;阳性药组:大鼠灌胃阿伦磷酸钠1.0mg/kg;rLZ-8低剂量组:大鼠腹腔注射rLZ-8 28μg/kg;rLZ-8中剂量组:大鼠腹腔注射rLZ-8 56μg/kg;rLZ-8高剂量组:大鼠腹腔注射rLZ-8 112μg/kg。阳性药组每天给药1次,其余各组每天给药2次。连续给药45天。
)逆转作用分组与给药方法:大鼠20只随机分为2组(n=10):rLZ-8逆转模型组、rLZ-8逆转组。大鼠造模结束后开始给药。rLZ-8逆转模型组:大鼠腹腔注射生理盐水0.00245ml/kg,每天给药2次,连续给药21天;rLZ-8逆转组:大鼠腹腔注射rLZ-8 112μg/kg,每天给药2次,连续给药21天。
实验结果统计:本发明主要通过大鼠体征观察、大鼠体重、骨矿物密度、血液生化指标及脏器指数等指标考察rLZ-8骨质疏松模型的治疗效果的影响。以上述指标的实验数据为基础采用SPSS统计软件进行数据分析,对各治疗组间进行分析检验得出结论。
体征观察方面:通过每天上午、下午对大鼠的状态观察,发现地塞米松对正常大鼠的毛色无影响,但对正常大鼠的活动有一定影响,实验过程中发现,与正常组的大鼠相比给地塞米松的大鼠进食情况明显减少,伴有脱毛现象。
体重方面:每天称量并记录大鼠的体重。1)保护作用大鼠体重变化:体重数据由实验前三天大鼠体重及实验时间大鼠体重组成。实验过程中每组大鼠体重均有大幅变化,由此可知地塞米松对正常大鼠的体重有影响。2)逆转作用大鼠体重变化:体重数据由实验前三天大鼠体重及实验时间大鼠体重组成。造模过程中两组大鼠体重均有浮动,逆转给药过程中两组大鼠体重成稳定上升趋势,由此可知地塞米松对正常大鼠的体重具有一定影响。
股骨矿物含量方面:实验第46天,生理盐水组、模型组、阳性药组、rLZ-8低剂量、中、高组大鼠使用水合氯醛麻醉。腹主动脉取血后迅速分离骨组织。实验第46天、第64天,rLZ-8逆转模型组、rLZ-8逆转组大鼠使用水合氯醛麻醉。腹主动脉取血后迅速分离骨组织。测定骨矿物密度值。1)保护作用大鼠股骨矿物密度:rLZ-8中剂量组、rLZ-8 高剂量组的骨矿物质密度显著升高,说明rLZ-8可以显著改善地塞米松引起的骨质疏松的严重程度。2)逆转作用大鼠股骨矿物密度:给药46天,相比于rLZ-8逆转模型组,rLZ-8逆转组大鼠股骨矿物质密度显著增加,说明rLZ-8对地塞米松诱导的骨质疏松具有一定的逆转作用。
血液生化指标方面:实验第46天、67天分别测定血液生化指标,rLZ-8可以降低血清碱性磷酸酶活性,rLZ-8可以升高血清钙离子含量,rLZ-8可以降低血清无机磷含量,rLZ-8可以降低血清抗酒石酸酸性磷酸酶活性。与骨代谢密切相关的血清学指标测定结果显示,rLZ-8可以通过调节上述指标来改善骨质疏松的状况。
附图说明:
图1 保护作用大鼠体重变化
图2 逆转作用大鼠体重变化
图3 保护作用实验46天各组大鼠股骨矿物质密度的测定结果
注:*与生理盐水组相比,rLZ-8给药组、阳性药组及模型组大鼠股骨矿物质密度都明显减少,具有显著性差异(p<0.01),△与模型组相比,rLZ-8给药组及阳性药组大鼠股骨矿物质密度显著增加(p<0.01),# rLZ-8给药组与阳性药组相比,rLZ-8低剂量组股骨矿物质密度有显著性差异(p<0.01)。
图4 逆转作用实验46天各组大鼠股骨矿物质密度测定结果
注:*与生理盐水组相比,rLZ-8逆转组及逆转模型组大鼠股骨矿物质密度都显著降低,且具有显著性差异(p<0.01)。
图5 逆转作用实验64天各组大鼠股骨矿物质密度的测定结果
注:**与模型组相比,rLZ-8逆转组的骨矿物质含量显著增加,且有显著性差异,(p<0.01),## rLZ-8逆转组与生理盐水组相比,无显著性差异,逆转模型组与生理盐水组相比,存在显著性差异(p<0.01)。
图6各组大鼠血清碱性磷酸酶活力测定结果
注:**与生理盐水组相比,模型组的碱性磷酸酶活力显著升高(p<0.01),△△与模型组相比,实验组大鼠的碱性磷酸酶活力明显降低(p<0.01),#与rLZ-8逆转模型组相比,rLZ-8逆转组大鼠的碱性磷酸酶活力明显降低(p<0.05)。
图7 各组大鼠血清钙离子含量测定结果
注:**与生理盐水组相比,模型组的血清钙离子含量显著降低(p<0.01),△△与模型组相比,实验组大鼠的血清钙离子含量显著升高(p<0.01)。
图8 各组大鼠血清无机磷含量测定结果
注:*与生理盐水组相比,模型组的血清无机磷含量显著升高(p<0.05),△△与模型组相比,实验组大鼠的血清无机磷含量明显降低(p<0.01),#与rLZ-8逆转模型组相比,rLZ-8逆转组大鼠的血清无机磷含量明显降低(p<0.05)。
具体实施方式
实施例1rLZ-8 对 Wistar 大鼠骨质疏松模型的保护作用
1.1 实验方法
1.1.1 实验材料与试剂
rLZ-8(吉林大学钻智基因工程药物研究中心),地塞米松(河南润弘制药股份有限公司),阿仑膦酸钠片(万特制药(海南)有限公司),血清碱性磷酸酶试剂盒(南京建成),血清钙离子试剂盒(南京建成),血清无机磷试剂盒(南京建成),抗酒石酸酸性磷酸酶试剂盒(南京建成),甲醛(天津市福晨化学试剂厂),生理盐水,无水乙醇(北京化工厂),水合氯醛(上海国药)。
1.1.2 仪器设备
分析天平、电子天平、单光子骨矿物密度测定仪、移液器(大、中、小、数显恒温循环水箱、涡旋混匀器、4℃箱、-80℃冰箱、低温离心机、紫外光栅分光光度计、恒温干燥箱、多管架自动平衡离心机、湘仪离心机。
1.1.3 实验动物
健康灵活Wistar大鼠,雌性,6周龄,体重180±20g,SPF级。购自吉林大学基础动物中心,动物许可证编号:SCXK京2009-0004。在吉林大学SPF级条件下饲养。将大鼠置于室温(19±2)℃,24h昼夜循环光照条件下生活(于20:00-8:00给予光照,8:00-20:00黑暗),自由饮水、取食。
1.1.4 实验分组与给药方式
具体实验分组与给药方式见表1
表1 骨质疏松模型的保护作用分组与给药程序
1.2 实验结果:
本发明主要通过大鼠体征观察、大鼠体重、骨矿物密度、血液生化指标等指标考察rLZ-8骨质疏松保护作用模型的治疗效果的影响。具体检测方法与结果如下:
1.2.1 各组大鼠体征变化
通过每天上午、下午对大鼠的状态观察,发现地塞米松对正常大鼠的毛色无
影响,但对正常大鼠的活动有一定影响,实验过程中发现,与正常组的大鼠相比给地塞米松的大鼠进食情况明显减少,伴有脱毛现象。
1.2.2 各组大鼠体重变化
每天称量并记录大鼠的体重,体重数据由实验前三天大鼠体重及实验时间大鼠体重组成。实验过程中每组大鼠体重均有大幅变化,由此可知地塞米松对正常大鼠的体重有影响。具体变化趋势见图1。
1.2.3 rLZ-8对大鼠骨质疏松模型中股骨矿物质密度的影响
实验第46天,各组大鼠使用水合氯醛麻醉,腹主动脉取血后迅速分离骨组织。将分离出的大鼠股骨置于HH6005型单光子骨矿物密度测定仪的探头下,应用动物软件进行股骨扫描,测定骨矿物密度值。骨矿物密度(BMD)采用单位面积内骨矿物质含量(g/cm2)表示。
结果表明,与生理盐水组相比,rLZ-8给药组、阳性药组及模型组大鼠股骨矿物质含量、矿物质密度都明显减少,具有显著性差异(p<0.01)。与模型组比较,rLZ-8给药组及阳性药组大鼠股骨矿物质密度显著增加(p <0.01)。rLZ-8给药组与阳性药组相比,rLZ-8低剂量组股骨矿物质密度有显著性差异(p<0.01)。具体变化趋势见图2。
实施例2rLZ-8 对Wistar 大鼠骨质疏松模型的逆转作用
2.1 实验方法
2.1.1 实验材料与试剂 同实施例1。
2.1.2 仪器设备 同实施例1。
2.1.3 实验动物
健康灵活Wistar大鼠,雄性,体重250-300g,清洁级。购自吉林大学白求
恩医学院动物中心,动物许可证编号:SCXK吉2007-0003。在吉林大学SPF级条件下饲养。实验期间控制室温在(20±2)℃,12小时交替照明,大鼠自由饮水、取食。
2.1.4 实验分组与给药方式
具体实验分组与给药方式见表2。
表2骨质疏松模型的逆转作用分组与给药程序
2.2 实验结果:
本发明主要通过大鼠体征观察、大鼠体重、骨矿物密度、血液生化指标等指标考察rLZ-8骨质疏松逆转作用模型的治疗效果的影响。具体检测方法与结果如下:
2.2.1 各组大鼠体重变化
每天称量并记录大鼠的体重,体重数据由实验前三天大鼠体重及实验时间大鼠体重组成。造模过程中两组大鼠体重均有浮动,逆转给药过程中两组大鼠体重成稳定上升趋势,由此可知地塞米松对正常大鼠的体重具有一定影响。具体变化趋势见图3。
2.2.2 rLZ-8对大鼠骨质疏松模型中股骨矿物质密度的影响
实验第64天,rLZ-8逆转模型组、rLZ-8逆转组大鼠使用水合氯醛麻醉。腹主动脉取血后迅速分离骨组织。将分离出的大鼠股骨置于HH6005型单光子骨矿物密度测定仪的探头下,应用动物软件进行股骨扫描,测定骨矿物密度值。骨矿物密度(BMD)采用单位面积内骨矿物质含量(g/cm2)表示。
结果表明,给药46天,与生理盐水组相比,rLZ-8逆转组及逆转模型组大鼠股骨矿物质密度都显著减少,且具有显著性差异(p<0.01)。具体变化趋势见图4。给药64天,与模型组相比,rLZ-8逆转组的骨矿物质密度显著增加,且有显著性差异(p<0.01);rLZ-8逆转组与生理盐水组相比,无显著性差异,逆转模型组与生理盐水组相比,存在显著性差异(p<0.01)。具体变化趋势见图5。
2.2.3 rLZ-8对大鼠血清中碱性磷酸酶活力的影响
实验第67天,分别对生理盐水组、模型组、阳性药组、rlz-8低、中、高剂量组、rLZ-8逆转模型组、rLZ-8逆转组大鼠使用水合氯醛麻醉。腹主动脉取血,3000 rpm 低温离心10min,取上清,使用试剂盒检测血清中碱性磷酸酶活力。实验结果表明:与生盐水组相比,模型组的碱性磷酸酶活力显著升高(p<0.01)。与模型组相比,实验组大鼠的碱性磷酸酶活力明显降低(p<0.01)。与rLZ-8逆转模型组相比,rLZ-8逆转组大鼠的碱性磷酸酶活力明显降低(p<0.05)。具体变化趋势见图6。
2.2.4 rLZ-8对大鼠血清中钙离子含量的影响
实验第67天,分别对生理盐水组、模型组、阳性药组、rLZ-8低、中、高剂量组、rLZ-8逆转模型组、rLZ-8逆转组大鼠使用水合氯醛麻醉。腹主动脉取血,3000转低温离心10分钟,取上清,使用试剂盒检测血清中钙离子含量。实验结果表明:与生理盐水组相比,模型组的血清钙离子含量显著降低(p<0.01)。与模型组相比,实验组大鼠的血清钙离子含量显著升高(p<0.01)。与rLZ-8逆转模型组相比,rLZ-8逆转组大鼠的血清钙离子含量有一定的升高。具体变化趋势见图7。
2.2.5 rLZ-8对大鼠无机磷含量的影响
实验第67天,rLZ-8逆转模型组、rLZ-8逆转组大鼠使用水合氯醛麻醉。腹主动脉取血,3000转低温离心10分钟,取上清,使用试剂盒检测血清中无机磷含量。实验结果表明:与生理盐水组相比,模型组的血清无机磷含量显著升高(p<0.05)。与模型组相比,实验组大鼠的血清无机磷含量明显降低(p<0.01)。与rLZ-8逆转模型组相比,rLZ-8逆转组大鼠的血清无机磷含量明显降低(p <0.05)。具体变化趋势见图8。
Claims (5)
1.重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗骨质疏松药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于增加骨矿物密度。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于调节骨代谢相关血清学指标。
4.如权利要求1所述的应用,其特征在于该药物制剂核心成分是由权利要求1所述的重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)和任选的药学可接受的辅剂组成。
5.如权利要求1、4所述的应用,其特征在于给药途径为口服和非肠道给药,其中,口服包括口服液,片剂,丸剂和胶囊;非肠道给药包括外用药和注射剂。
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