CN103965207A - 一种新型四氢吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种新型四氢吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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郁彭
王义乾
滕玉鸥
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型四氢吡喃并[3，4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用。目前我们开发出一条新的高效的合成路线去研究它的一系列衍生物，所有的目标化合物都是新化合物而且都通过核磁和液质进行过结构鉴定。此些目标化合物在抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗血小板聚集、促进肾脏部位钠和水的重吸收、收缩子宫、调整神经递质的释放、促进脂肪组织的脂解及抗心律失常具有重要作用。

Description

一种新型四氢吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及新的取代的一种1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用。对其对DG-041核心结构略加改造，开发出高效低毒的自主创新的抗凝血药物，和其他生物活性。EP3分布最多的是大脑，布及整个中枢神经系统，介导机体的发热和痛觉增敏。EP3也广泛存在于胃、肾和子宫等器官，可以抑制胃酸分泌、促进肾脏部位钠和水的重吸收、收缩子宫、调整神经递质的释放、促进脂肪组织的脂解等。
技术背景
吲哚及其相应的衍生物，在自然界中是一种很重要的含氮杂环化合物，其本身是许多天然产物结构的基本单元，主要以各种衍生物的形式存在于许多生物碱中。此类化合物及其衍生物具有多种生物活性，包括抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗血小板聚集、抗心律失常等方面。此类化合物来源十分广泛，其衍生物可以从天然植物中寻找先导化合物经过结构修饰而得到，我们发明的对DG-041核心结构略加改造的第三环为四氢吡喃的三环类吲哚，以前报道也比较少，而且都有大量的问题，我们通过对8位和9位结构进行改造，可以解决水溶性问题及位阻问题，也可以增加其对EP3受体的活性。我们通过对8位和9位进行结构改造引入取代基的模式从来没见文献和专利报道；这二个角度的空间距离的考核对EP3受体研究也举足轻重，目前我们开发出一条新的高效的合成路线对一系列衍生物的研究具有很重要研究意义。
本文就是以7-溴苯胺作为起始原料，经过环化、还原，P-S合环、烷基化、heck、水解等一系列反应首次得到具有潜在生物活性的1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4]吲哚衍生物的设计与合成及其应用。
发明简述
首先，本发明提供式(I)化合物
其中：
R1优选为：丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸。
R2优选为：苄基溴，3，4-二氯苄基溴、3，5-二氯苄基溴、4-三氟甲基苄基溴、4-硝基苄基溴、 4-甲氧基苄基溴、3，4-二甲氧基苄基溴、3，5-二甲基苄基溴、3-甲基苄基溴、4-甲基苄基溴、本发明特别化合物包括
(1)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(2)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，4-二氯苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(3)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，5-二氯苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(4)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-三氟甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(5)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-硝基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(6)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(7)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，4-二甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(8)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，5-二甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(9)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3-甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(10)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(11)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(12)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(3，4-二氯苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(13)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(3，5-二氯苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(14)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(4-三氟甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(15)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(4-硝基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(16)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(4-甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(17)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(3，4-二甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(18)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(3，5-二甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(19)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(3-甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(20)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(4-甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(21)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(22)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(3，4-二氯苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(23)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(3，5-二氯苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(24)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(4-三氟甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(25)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(4-硝基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(26)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(4-甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(27)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(3，4-二甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(28)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(3，5-二甲氧基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(29)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(3-甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
(30)8-[3′-(E)-丙烯酸]-9-(4-甲基苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
发明详述
式(I)的合成路线
说明1
7-溴吲哚二酮
取7-溴苯胺(10g，5.8mmol)放入500mL圆底烧瓶中，加入250mL水，在搅拌情况下加入无水硫酸钠(63.56g，45.2mmol)和盐酸羟胺(13.24g，19.1mmol)，然后加入2mol/L盐酸溶液10mL，室温下搅拌5分钟，最后加入水合氯醛(10.6g，11.6mol)。将反应混合物室温搅拌15分钟，然后90℃下反应2h，反应2h后TLC检测原料消失，然后室温下冷却，抽滤，真空干燥，得黄色固体13.4g。
取40mL浓硫酸加入到100mL圆底烧瓶中，于50℃下将13.4g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min。反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，得7-溴吲哚二酮11.4g，收率84％。为红色固体。
1H NMR(DMSO)δ：11.137(1H，s)，7.757-7.730(1H，t)，7.666-7.661(1H，d)，6.891-6.870(1H，d).
说明2
7-溴吲哚
在无水无氧条件下，取7-溴吲哚二酮3g(13.3mmol)放入到250mL圆底烧瓶中，加无水THF10mL使其溶解，在0℃下逐滴加入30mL(30mmol)硼烷(1M in THF)，加毕，升到室温反应48h后TLC检测原料消失，冷却至室温，依次加入50mL甲醇和100mL水。 然后乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析用石油醚100-200目硅胶柱纯化。得7-溴吲哚800mg，收率32％。
说明3
2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基氯
在无水无氧条件下，取7-溴吲哚(2g，10.3mmol)放入100mL圆底烧瓶中，使其溶解用无水THF(20mL)，在0℃下草酰氯(3.8g，30.9mmol)缓慢加入，大约30分钟滴加完成。缓慢升到室温同时反应4h，直到TLC检测原料消失，得到2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基氯的四氢呋喃溶液，为提纯直接下一步。
说明4
2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸
取H2O(10mL)放入250mL的圆底烧瓶中，用冰盐浴冷却到℃，上一步得到的2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基氯的四氢呋喃溶液缓慢加入，大约30分钟滴加完成。升到室温，此反应液继续反应2小时。TLC检测原料消失，加入50mL EA，用EA萃取三次，有机层被合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的固体用甲醇和水重结晶得到纯品2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(1.3g，95％)，黄色固体。.
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ/ppm14.00(s，1H，COOH)，12.61(s，1H，NH)，8.41(s，1H，Ar-H)，8.18-8.20(d，1H，Ar-H)，7.52-7.54(m，1H，Ar-H)，7.20-7.24(t，1H，Ar-H).
ESI-MS，m/z：265(M-)，267(M-).
说明5
2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙醇
在无水无氧条件下，取2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(1g，3.8mmol)放入100mL圆底烧瓶中，用10mL无水THF溶解，室温下取BH3(18.7ml，1M in THF)逐滴加入该体系，大约10分钟加毕，室温反应3小时，TLC检测原料消失，加入10mL甲醇淬灭其体系，加入50mL EA，用EA萃取三次，有机层被合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，100-200目硅胶柱层析纯化。得到油状固体2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙醇.(0.55g，61％)
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ/ppm8.26(s，1H，NH)，7.52-7.55(d，1H，Ar-H)，7.32-7.35(t，1H，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)；6.96-7.09(t，1H，Ar-H).3.85-3.90(t，2H，CH2)2.96-3.01(t，2H，CH2)，1.69(s，1H，OH).
ESI-MS，m/z：240(M+)，242(M+)，
说明6
8-溴-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
取2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙醇(200mg，0.83mmol)和propan-2-one(2mL)放入50mL的圆底烧瓶中，加入10mL甲苯使其溶解，然后再加入三氟甲磺酸铋(0.06mg，0.09mmol)，体系升温到80℃反应1小时，TLC检测原料消失，冷却，依次加入20mL水，EA(50mL X3)萃取三次，有机层被合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，100-200目硅胶柱层析纯化得到8-溴-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚白色固体(110mg，47％)。
1H NMR(d6-DMSO400MHz)：δ/ppm10.92(s，1H，NH)，7.40-7.42(d，1H，Ar-H)，7.24-7.26(d，1H，Ar-H)，6.89-6.94(t，1H，Ar-H)，3.88-3.91(t，2H，CH2)2.64-2；67(t，2H，CH2)，1.53(s，6H，CH3).
ESI-MS，m/z：280(M+)，282(M+).
说明7
9-苄基-8-溴-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
无水无氧条件下，取8-溴-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚(1g，2.7mmol)放入50mL的圆底烧瓶中，加入6mL的无水DMSO，升温到70℃下依次加入加叔丁醇钾(600mg，4.5mmol)和碘化钾(42mg，0.37mmol)，苄溴(900mg，4.5mmol)在此温度下氮气保护继续搅拌30分钟，然后升到120℃下反应3h。TLC检测反应完全后，冷却，向反应混合物中加入25mL的水，用EA(50mLX3)萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，100-200目硅胶柱层析纯化。得9-苄基-8-溴-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚0.46g，产率35％。
说明8
8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9四氢吡喃并[3，4-b]吲哚无水无氧氮气保护下取9-苄基-8-溴-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚(0.5g，1.3mmol)放入50mL圆底烧瓶中，依次加入丙烯酸甲酯(174mg，2mmol)，醋酸钯(29mg，0.13mmol)，三苯基膦(103mg，0.39mmol)，2mL三乙胺和6mL DMF.升温到100℃，使其反应7h。TLC检测反应完全后，冷却至室温，加水50mL，用EA(50mL X3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，100-200目硅胶柱层析纯化。得0.43g，产率85％。
1H NMR(d6-DMSO400MHz)：δ/ppm7.97-8.02(d，1H，Ar-H)，7.56-7.59(m，1H，Ar-H)，7.26-7.30(m，1H，Ar-H)，7.06-7.18(m，3H，Ar-H)，6.07-6.86(d，1H，CH)6.07(s，2H，CH2)，4.02-4.05(t，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，2.85-2；89(t，2H，CH2)，1.48(s，6H，CH3).
说明9
8-[3’-(E)-丙烯酸]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚
取8-[(E)-甲基-3-丙烯酸酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚(0.1g，0.27mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入1mL甲醇和2N NaOH1mL在50℃下反应15h，真空浓缩除去甲醇，低温下用2N HCl盐酸调节为酸性ph＝4.用EA萃取，真空浓缩得到产品85mg，收率89％。
1H NMR(d6-DMSO400MHz)：δ/ppm7.90-8.02(t，1H，CH)，7.44-7.47(t，1H，Ar-H)，6.93-7.44(m，5H，Ar-H)，6.66-6.67(d，2H，Ar-H)，6.00-6.06(d，1H，CH)，5.34(s，2H，CH2)，3.93(s，2H，CH2)，2.77(s，2H，CH2)，1.38(s，6H，CH3).
说明10
8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4]吲哚衍生物对K562、TH-29、HepG2选择性抑制的实验
细胞K562、HT-29、HepG2购于上海细胞库，取处于生长对数期的K562、TH-29、HepG2细胞接种于96孔板中，每孔5×103个细胞/100μL，在37℃，同时通入5％的CO2条件下培养24小时。将药物溶于二甲基亚砜(用于测定K562的药物溶于盐酸异丙醇中)中制备5个不同药物浓度以备测定(药物浓度范围为0-10μM)，取0.5μL各个浓度梯度的药物溶液加入96孔板中在37℃下继续培养48小时，弃去培养液(K562为悬浮细胞，无需弃去培养液)，每孔加入0.5g/mL的四甲基偶氮唑蓝(MTT)，在490波长下测定96孔板每一孔的光密度OD 值(在570的波长下测定K562的光密度)。每一测试设3-4个平行孔，重复3-4次。药物对细胞的生长抑制率(％)＝(溶液对照组平均OD值-用药组平均OD值)/对照组平均OD值，然后根据不同药物浓度对细胞的生长抑制率(％)计算药物的IC50值。
8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4]吲哚衍生物对K562、HepG2、HT-29细胞增殖的抑制作用的实验结果
我们选取K562、HepG2、HT-29作为实验的癌细胞，由图表可以看出：化合物1，11，21，30对K562、HepG2和HT-29具有选择性的抑制作用，其中这些化合物1对HepG2抑制最好。
上述实施实例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权力要求书的内容为准，而不限于具体实施方式。本领域的技术人员在本发明基础上所做的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内，因此，本发明的主旨和范围并不局限于本文的具体描述。
本发明公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的任何方法或过程中的所有步骤，均可以任意组合，除非某些特征或步骤是相互排斥的组合，本发明公开的每一种特征，包括摘要和附图，可以被达到相同，等同或类似目的的替代特征，除非另有明确的阐述，因此，除非
另有明确的阐明，本发明公开的每一种特征只是具有等同或相似特征的通用系列的一个具体事例。除了本文中描述的之外，对于本领域专业技术人员来讲，给予本文描述内容基础上的对本发明的各种修饰可以显而易见的。这些修饰也应落在本附加权利要求范围内。
附图说明：
图1为说明书中化合物8-溴-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚的核磁共振氢谱图。
图2为说明书中化合物8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚的核磁共振氢谱图。
图3为说明书中化合物8-[3’-(E)-丙烯酸]-9-(苄基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚的核磁共振氢谱图。

Claims (9)

1.结构式(I)所示的化合物。或其药学上可接受的溶剂化合物、螯合物，非共价复合物或药物前体，
结构式(I)
其特征在于：
R2选自苄基，各类含取代基的苄基。
R1选自丙烯酸酯，含取代基的烯基，丙烯酸。
R3，R4选自氢，低级烷烃或含取代基的低级烷烃；
R5选自H或卤素(F，Br，Cl)。
2.权利要求结构式1所属的化合物为R5选择为氢，R1选择为丙烯酸甲酯，R3和R4选择为甲基，R2为苄基，3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基。
3.权利要求结构式1所属的化合物为R5选择为氢，R1选择为丙烯酸乙酯，R3和R4选择为甲基，R2为苄基，3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基。
4.权利要求结构式1所属的化合物为R5选择为氢，R1选择为丙烯酸，R3和R4选择为甲基，R2为苄基，3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基。
5.权利要求结构式1所属的化合物为R5选择为氢，R1选择为丙烯酸甲酯，R3选择为氢R4选择为甲基，R2为苄基，3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲基苄基、3甲基苄基、4甲基苄基。
6.权利要求结构式1所属的化合物为R5选择为氢，R1选择为丙烯酸乙酯，R3选择为氢R4选择为甲基，R2为苄基，3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基。
7.权利要求结构式1所属的化合物为R5选择为氢，R1选择为丙烯酸，R3选择为氢R4选择为甲基，R2为苄基，3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5二甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基。
8.权利要求结构式1所属的化合物的合成路线
9.8-[3’-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(苄基)-1，1-二甲基-2，3，4，9-四氢吡喃并[3，4]吲哚及衍生物在制备抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗血小板聚集、抑制胃酸分泌、促进肾脏部位钠和水的重吸收、收缩子宫、调整神经递质的释放、促进脂肪组织的脂解及抗心律失常药物中的应用。
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