CN103958694B - 谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的检测在早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效中的应用 - Google Patents
谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的检测在早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103958694B CN103958694B CN201180073217.XA CN201180073217A CN103958694B CN 103958694 B CN103958694 B CN 103958694B CN 201180073217 A CN201180073217 A CN 201180073217A CN 103958694 B CN103958694 B CN 103958694B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- purposes
- antitumor
- cell
- ast
- tumour
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
- G01N2333/904—Oxidoreductases (1.) acting on CHOH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/91188—Transferases (2.) transferring nitrogenous groups (2.6)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明公开了一种早期评价抗肿瘤干预措施临床疗效的方法,包括在肿瘤患者接受至少1次抗肿瘤干预措施后,通过检测该患者血液中肿瘤损伤生物标志物的含量,确定是否相对于治疗前升高来评估该抗肿瘤干预措施的疗效。所述肿瘤损伤生物标志物选自谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH),所述肿瘤为血液系统肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及早期评估抗肿瘤干预措施疗效的方法,具体而言,涉及通过在给予抗肿瘤干预措施之前和之后检测肿瘤损伤生物标志物的水平变化来预测抗肿瘤干预措施疗效的方法。
背景技术
每年全球有多达700万人因癌症而死亡。一直以来,罹患常见恶性肿瘤的患者的生存率都非常低,尤其是那些直到晚期才被诊断出患有癌症的患者,其生存率更加低。例如,只有不到10%的结肠癌转移患者和5%左右的胰腺癌患者可以生存5年或5年以上。实际上,目前肿瘤诊治仍然采取“无差别对待”的方式,即对所有病人都采取同一种方法——按照肿瘤类型和分期进行诊断,在完全不考虑患病个体生物学特性的情况下对病人给予相同的治疗。因为每一种抗肿瘤药物的有效率都不可能达到100%,很多抗肿瘤药物的有效率都不超过50%,尤其在复发难治的肿瘤患者有效率更低。所以大部分的肿瘤患者实际上是在花着很多的钱、忍受着巨大的药物副作用、浪费者宝贵的治疗时机、接受者无效的治疗。因此,在肿瘤患者接受某种干预措施之前或之后,获得该患者对这种干预措施敏感性的特定的生物学特征,将有助于对肿瘤患者进行个体化治疗,从而大大提高临床获益率。
发明内容
本发明披露了一种预测抗肿瘤干预措施有效性的方法,该方法可以在传统的公认的评价疗效的方法能够判断出疗效之前,更早的预测出相应干预措施的疗效情况。本发明部分地基于肿瘤细胞在受到干预措施损伤后在血液中释放一种或多种可测量的生物标志物,这些生物标志物正常情况下主要存在于细胞内或细胞膜上(包括正常细胞和肿瘤细胞),血液循环中的基础含量较低,如果血清中一种或几种这些生物标志物的含量升高,就预示肿瘤细胞被干预措施所损伤,也就可以对该种干预措施的有效性作出预测。
本发明提供了一种早期评估抗肿瘤干预措施疗效的方法,包括:在肿瘤患者接受抗肿瘤干预措施之前以及至少接受1次抗肿瘤干预措施之后,通过检测该患者血液中肿瘤损伤生物标志物的含量是否升高,早期评估该抗肿瘤干预措施的疗效。
在一个优选实施方式中,本发明的方法通过检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)以及乳酸脱氢酶(LDH)在治疗前后的含量变化,准确预测了CPT单独治疗以及CPT联合沙利度胺联合治疗多发性骨髓瘤的有效性。
本发明还提供了检测肿瘤损伤生物标志物的试剂在制备早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的试剂或试剂盒中的用途,其中所述早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效包括:在肿瘤患者至少接受1次抗肿瘤干预措施之后,在时间窗范围内,通过利用检测肿瘤损伤生物标志物的试剂检测该患者血液中肿瘤损伤生物标志物的含量相对于治疗前的基线水平是否升高,来评估该抗肿瘤干预措施的疗效。
本发明还提供了用于早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的试剂或试剂盒,其包括检测肿瘤损伤生物标志物的试剂。
本发明所指的肿瘤细胞损伤后释放到血液中的生物标志物,以下简称“肿瘤损伤生物标志物”包括但不限于以下几种:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、尿酸(Uric acid)、肌酐(Creatinine)、热休克蛋白70(HSP70)、热休克蛋白90(HSP90)、单克隆免疫球蛋白(或称M蛋白)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgD、IgM、IgE)、游离轻链(FLC)、β2微球蛋白(β2-MG)等,其优选选自由AST,ALT和LDH组成的组。在一些实施方式中,所述“肿瘤损伤生物标志物”为AST,或LDH,或ALT,或AST和ALT两者,或AST和LDH两者,或AST,ALT和LDH三者。本发明所指的肿瘤损伤生物标志物,既包括肿瘤细胞特有的标志物,如多发性骨髓瘤的M蛋白,也包括非肿瘤细胞特有生物标志物,如谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH),因此,在用非肿瘤细胞特有生物标志物预测抗肿瘤干预措施的疗效时,应考虑到该类生物标志物含量升高也可能来源于非肿瘤组织的损伤,因此需要根据临床具体情况,通过排除非肿瘤组织的损伤或提高生物标志物升高的界值(cutoff),降低对预测的干扰。在一些实施方式中,肿瘤损伤生物标志物的升高,指高出基线值10%以上,例如20%以上,特别是30%以上。
本发明中,检测肿瘤损伤生物标志物含量的“时间窗”,是指患者经过至少一次的抗肿瘤干预措施治疗后,在常规疗效评价手段能够最早做出准确的判断之前的时间段。优选经过1次治疗后,用药当天、第二天或第三天检测肿瘤损伤生物标志物,例如接受1次抗肿瘤干预措施治疗后的8-48小时。如果患者血液中出现一种或几种与该抗肿瘤措施治疗相关的肿瘤损伤生物标志物水平升高,则预示该种治疗措施对患者有效的概率大大增加,可以继续后续的多个治疗周期的治疗;反之,表明该种治疗措施对该患者有效的概率大大降低。
本发明所指的某种干预措施的有效性,是指患者可以得到好于常规肿瘤疗效评价标准中疾病稳定(Steady disease)的临床反应,包括但不限于完全缓解(Complete response)、部分缓解(Partial response)等。
本发明所指肿瘤指血液系统肿瘤。根据WHO最新修订的血液系统肿瘤分类标准,本发明所指血液系统肿瘤包括但不限于慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)、骨髓增生异常综合症(MDS)、急性髓系白血病(AML)、B细胞肿瘤、T/NK细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤,优选B细胞肿瘤。B细胞肿瘤包括前B细胞肿瘤和成熟B细胞肿瘤,优选成熟B细胞肿瘤。成熟B细胞肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/巨球蛋白血症脾边缘区B细胞淋巴瘤,脾边缘区B细胞淋巴瘤,±绒毛状淋巴细胞,毛细胞白血病B细胞肿瘤,浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤,MALT型结外(结内)边缘区B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,淋巴瘤样肉芽肿病,优选浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。
本发明所指的抗肿瘤干预措施,指对肿瘤细胞具有杀伤作用的药物或治疗方法,包括但不限于以下措施:化疗、放疗、生物靶向治疗、细胞免疫治疗、中药等,上述干预措施可以单独应用,也可以联合应用。优选可以导致肿瘤细胞快速死亡的干预措施,如对肿瘤细胞有杀伤的细胞毒类药物、诱导肿瘤细胞凋亡的靶向药物,优选促凋亡受体激动剂(proapoptotic receptor agonists(PARAs))类药物包括重组人APO2L/TRAIL,APO2L/TRAIL的变构体(如重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体,简称CPT)或激动型单克隆抗体。此外,还包括蛋白酶体抑制剂类药物,如Velcade,靶向于CD20的抗体,如美罗华。
与PARAs类药物的联合用药,包括但不限于以下几种,紫杉醇类、铂类、喜树碱、烷化剂类(如马法兰)、蒽环类(如阿霉素)沙利度胺、雷利度胺、蛋白酶体抑制剂类(如Velcade)、糖皮质激素类(如地塞米松)药物。
本发明的方法特别适用于诱导肿瘤细胞凋亡的靶向性治疗药物。此类药物专一地作用于肿瘤细胞,特异性较强,干扰因素更少。肿瘤细胞大批死亡后,内容物释放到血液中,从而导致血液中相应生物标志物的含量明显升高。
对于特定的肿瘤而言,相应的肿瘤损伤生物标志物是本领域技术人员已知的。本领域技术人员可以根据该肿瘤的特点,选择合适的肿瘤损伤生物标志物并设计相应的指标。
本发明优选的肿瘤损伤生物标志物包括但不限于血清AST和/或LDH。血清AST、ALT水平检测一般用于临床评价肝功能。ALT主要分布在肝脏,其次是骨骼肌、肾脏、心肌等组织中,AST主要分布在心肌,其次是肝脏、骨骼肌、肾脏等组织中,因此ALT和AST并非评价肝功能异常的特异性指标,其它器官、组织或细胞的损伤也可以导致血清AST和或ALT水平的异常变化,如充血性心力衰竭、心肌病、胆道阻塞等可以引起ALT升高,心脏病、心肌梗死、急性胰腺炎、急性溶血性贫血、严重烧伤、急性肾病、外伤等可以引起AST升高。公开的数据显示,AST和LDH在多种人肿瘤组织及人肿瘤细胞系都有很高的含量,而ALT在肿瘤组织或细胞系的含量相对很少(http://www.proteinatlas.org),因此,可以在排除其它影响因素的情况下(如药物性肝损伤、心脏病、心肌梗死、急性胰腺炎、急性溶血性贫血、严重烧伤、急性肾病、外伤等),根据血清AST或LDH的升高,早期预测肿瘤患者对抗肿瘤治疗的敏感性。
本发明所述的AST包括胞浆型(c-AST)和线粒体型(m-AST)。LDH包括LDH-1,LDH-2,LDH-3,LDH-4,LDH-5五型。对ALT,AST,LDH等的检测途径包括血清检测和骨髓检测。检测方法没有限制,任何定量检测方法和仪器都是允许的。常用测定方法包括酶联-紫外连续监测法,定时比色法和酶联免疫吸附测定法(ELISA)。其中,酶联-紫外连续监测法(紫外分光光度法)是国际临床化学和实验室医学联盟(IFCC)推荐的一种动力学方法(速率法)。它以其简单、快捷的特点被广泛运用于ALT,AST和LDH的检测中。L-丙氨酸和α-酮戊二酸在ALT作用下可生成丙酮酸和L-谷氨酸。丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下生成L-乳酸,同时NADH被氧化为NAD+.可在340nm连续监测NADH的消耗量,从而计算出ALT的活力。类似地,对AST的测定利用天门冬氨酸和α-酮戊二酸在AST作用下,生成草酰乙酸和L-谷氨酸。草酰乙酸在苹果酸脱氢酶作用下生成苹果酸,同时NADH被氧化为NAD+,可在340nm处连续监测吸光度下降速度,从而计算出AST活性浓度。对LDH的测定直接利用LDH催化乳酸氧化为丙酮酸,同时NAD+被还原为NADH,通过检测340nm波长处吸光度的上升的速率而得出LDH的活性。
用于早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的试剂或试剂盒可以包含检测AST,LDH和ALT中的一种或更多种的试剂,优选地,所述检测试剂为通过酶联-紫外连续监测法,定时比色法或酶联免疫吸附测定法进行检测的试剂。
例如,所述用于早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的试剂或试剂盒可以包含下列的试剂:
(1)检测AST的试剂,其包含天门冬氨酸,α-酮戊二酸,苹果酸脱氢酶和NADH;
(2)检测LDH的试剂,其包含乳酸和NAD+;
(3)检测ALT的试剂,其包含L-丙氨酸,α-酮戊二酸,乳酸脱氢酶和NADH;
(4)检测AST和ALT的试剂,其包含L-丙氨酸,天门冬氨酸,α-酮戊二酸,苹果酸脱氢酶,乳酸脱氢酶和NADH;
(5)检测AST和LDH的试剂,其包含乳酸,天门冬氨酸,α-酮戊二酸,苹果酸脱氢酶,NAD+和NADH;
(6)检测ALT和LDH的试剂,其包含乳酸,L-丙氨酸,α-酮戊二酸,乳酸脱氢酶,NAD+和NADH;或
(7)检测AST,LDH和ALT的试剂,其包含乳酸,L-丙氨酸,天门冬氨酸,α-酮戊二酸,乳酸脱氢酶,苹果酸脱氢酶,NAD+和NADH。
所述用于早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的试剂或试剂盒可任选地还包含进行检测需要的其它辅助试剂。所述进行检测需要的其它辅助试剂是本领域技术人员公知的,例如缓冲剂等,根据不同的检测方法其可以不同。
本发明还涉及上述检测AST,LDH和ALT中的一种或更多种的试剂在制备用于早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的试剂或试剂盒中的用途。
重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(Circular PermutedTRAIL简称:CPT),是TRAIL(Tumor Necrosis Factor-RelatedApoptosis-Inducing Ligand,TRAIL,或称为APO2L)(Wiley,1995;Pitti,1996)的环化变构体,属重组蛋白质类抗肿瘤药物,2005年被中国国家食品药品监督管理局批准进行抗肿瘤临床试验,目前处于临床试验II、III期阶段。TRAIL/APO-2L以同源三聚体的形式作用于肿瘤细胞膜上的死亡受体4(Death Receptor 4)或/和死亡受体5(Death Receptor 5)选择性地诱导多种肿瘤细胞的凋亡,而对正常细胞无明显的毒性作用(Cytokin&Growth Factor Reviews 14(2003)337-348)。CPT的作用机制与TRAIL/APO2L相同,也是以同源三聚体的形式激活肿瘤细胞膜上的DR4/DR5,诱导肿瘤细胞凋亡,与野生型TRAIL/APO2L相比,CPT具有更强的抗肿瘤活性(Acta Pharmacologica Sinica26(2005)1373-1381)。针对多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)的临床试验表明,CPT单药对复发难治的多发性骨髓瘤患者的客观缓解率(Objective Response Rate)达30%左右,但仍有70%左右的患者对CPT不敏感,通过对临床试验数据的分析,我们发现经过1次或2次的CPT治疗后,患者血清AST或/和LDH的升高和受试者获得的治疗效果具有很好的一致性。因此,可以根据1次或2次的CPT治疗后患者血清AST或/和LDH的升高程度预测受试者对CPT的临床反应。
临床试验中观察到的CPT最常见的不良反应就是轻、中度急性肝损害,未观察到CPT对心脏、肾脏、胆道阻塞等其它组织器官的损伤(没有CPT相关的ALP、CK、肌酸激酶、肌钙蛋白的升高,也没有这些器官损伤的临床表现)。CPT引起的肝损伤除了表现为ALT的升高,还可能有AST的升高(一般来说AST升高的程度小于ALT)。因此,CPT治疗MM过程中引起的AST升高的因素,除了CPT导致的骨髓浆细胞肿瘤损伤外,还可能和CPT导致的肝损害有关。我们通过限定CPT用药前后AST升高的比值大于某一设定值,并且限定AST升高的比值与ALT升高的比值大于某一设定值,来排除CPT导致的肝损害引起的AST升高的影响,从而更准确的利用CPT用药前后AST升高早期预测患者对CPT的反应。同样,我们通过限定CPT用药前后LDH升高的比值大于某一设定值,来单独或与AST联合预测患者对CPT的反应敏感性。
根据美国CL IA′88能力验证计划的分析质量要求,ALT、AST和LDH临床检验的允许误差范围为靶值±20%,而中国卫生部临床检验中心通过的“关于推荐十一项常规临床化学检测项目允许误差范围推荐值”推荐的ALT、AST和LDH临床检验的允许误差范围为靶值±10%,因此,根据美国标准,同一个样品两次检测ALT、AST或LDH的结果最大比值为1.50(120%/80%);根据中国标准,同一个样品两次检测ALT、AST或LDH的结果最大比值为1.22(110%/90%),也就是说两次采样测得的ALT、AST或LDH的结果的比值如果小于1.22,那么这种升高可能是来源于检测误差。由于不同国家或地区对这些临床常规检验项目的允许误差范围可能不同,这种两次检测同一样品产生的可能和检测误差有关的最大比值也就不同,所以本发明提到的在用AST、ALT、LDH的升高来预测疗效时的限定值是根据不同国家或地区对这些临床常规检验项目的允许误差范围的要求而设定的。
除了检测系统的检验误差外,影响临床样品检测准确性的因素还有和样品处理相关的误差,如采样方式、温度、留置时间等,对AST、ALT、LDH而言,这种影响的结果就是升高,所以为了提高预测抗肿瘤干预措施疗效的准确率,也可以将肿瘤损伤标志物的升高的限定值设定得比和检测误差有关的最大比值稍高一些,但限定值设得太高会降低预测的灵敏度(预测出有效的患者占有效患者总数的比例),增加假阴性率(即本来有效的患者预测为无效);反之,则会降低预测的特异度(预测出无效的患者占无效患者总数的比例),增加假阳性率(即本来无效的患者预测为有效),因此限定值的设定还要考虑到对灵敏度和特异度的偏好,如果希望预测的特异度高,限定值就可以定高一些。本发明在用AST、ALT、LDH的升高预测CPT或包含CPT的联合用药方案的有效性时,设定的限定值是1.35(AST、ALT)或1.75(LDH)。
附图说明
图1显示了复发/难治的多发性骨髓瘤患者接受CPT单药治疗不同时间血清AST含量变化。
图2显示了复发/难治的多发性骨髓瘤患者接受CPT单药治疗不同时间血清LDH含量变化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明进行更为具体的描述。这些实施例仅仅是出于更好地解释本发明的目的,不以任何形式构成对本发明保护范围的限制。
实施例1血清AST和LDH含量升高可以预测重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体治疗多发性骨髓瘤患者的有效性
1入选标准
1.1符合MM诊断标准,经一线标准化疗方案治疗失败或缓解后复发进展的MM;
1.2年龄≥18岁;
1.3身体状况评分≥60;
1.4预计生存期≥三个月;
1.5两周内未接受过化疗、放疗、靶向及抗血管生成药物、干扰素治疗及其他研究药物;
1.6无主要器官功能的明显障碍,下列实验室指标必须符合如下要求:
血液:白细胞≥2.0×109/L、中性粒细胞≥1.0×109/L、血小板计数≥30×109/L、血红蛋白≥60g/L。
肝功:血清总胆红素、ALT和AST≤正常值上限的1.25倍。
乙肝:单纯表面抗体、核心抗体、e抗体阳性者;表面抗原、核心抗体、e抗体同时阳性但HBV-DNA阴性者。
丙肝:HCV-RNA阴性者。
肾功:肌酐清除率>10ml/min。
电解质:血钠、钾必须在正常范围。
1.7患者在了解试验详情后签署《知情同意书》。
2排除标准
2.1妊娠、哺乳期患者;
2.2有蛋白等生物制品过敏反应史及过敏体质者;
2.3既往有病毒性肝炎病史或其他肝病者,如:肝硬化、酒精性肝病、药物性肝炎等;乙肝e抗原、表面抗原阳性者;表面抗原、e抗体、核心抗体阳性且HBV-DNA阳性者。
2.4精神病及有精神病史者;
2.5在入组前六个月内发生重要脏器(心脑血管、呼吸、消化、神经等)严重或不能控制
的疾病者,如心肌梗塞、III-IV级心衰、心绞痛、临床表现显著的心脏疾病,左室射血分数<0.5;严重的传导功能异常;低血压(坐位收缩压≤90mmHg和或坐位舒张压≤60mmHg。)
2.6患有其他肿瘤者;
2.7研究者认为不宜参加本试验者。
3.治疗方案
患者经筛查合格入组后接受CPT单药治疗:CPT 2.5mg/kg,加于5%葡萄糖注射液250ml内,持续静脉滴注1.5小时±15分钟(有糖尿病或病史者可改用生理盐水250ml)每日1次,连续给药14天,21天为一个治疗观察周期(疗程)。
第一治疗观察周期用药14天后休疗7天,进入第二个治疗观察周期用药,第二治疗观察周期用药14天后评估疗效。
两个疗程后CR和PR、MR者如研究者认为继续用药对患者有益,经患者知情同意后可继续使用CPT,但总量不超过6个观察周期。
4多发性骨髓瘤疗效评价标准
根据欧洲血液和骨髓移植组(EBMT)多发性骨髓瘤疗效评价标准
4.1完全缓解(complete response,CR):
符合以下全部:
(1)免疫固定电泳检测血清和尿中M蛋白消失,至少持续6周;
(2)骨髓涂片和骨髓活检(如果进行活检)浆细胞<5%,如果M蛋白持续阴性达6周,则无需重复骨髓检测[2];
(3)溶骨性病变的数量和大小没有增加(发生压缩性骨折并不排除治疗缓解)[3];
(4)软组织浆细胞瘤消失。
4.2接近完全缓解(nearly complete response,nCR):
CRIF+,血清和尿中M-蛋白完全消失(非免疫固定电泳测定)
4.3部分缓解(partial response,PR):
符合以下全部
(1)血清M蛋白减少≥50%,至少持续6周;
(2)24小时尿轻链蛋白分泌减少≥90%或<200mg/24h,至少持续6周;
(3)对于非分泌型骨髓瘤的患者,只需要骨髓涂片和骨髓活检(如果进行活检)浆细胞减少≥50%,至少持续6周;
(4)影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少≥50%;
(5)溶骨性病变的数量和大小没有增加(发生压缩性骨折并不排除治疗缓解)[3]。
4.4轻微缓解(minimal response,MR):
符合以下全部:
(1)血清M蛋白减少25%~49%,至少持续6周;
(2)24小时尿轻链蛋白分泌减少50%~89%,但仍超过200mg/24h,至少持续6周;
(3)对于非分泌型骨髓瘤的患者,骨髓涂片和骨髓活检(如果进行活检)浆细胞减少25%~49%,至少持续6周;
(4)软组织浆细胞瘤大小减少25%~49%;
(5)溶骨性病变的数量和大小没有增加(发生压缩性骨折并不排除治疗缓解)[3]。
4.5无变化(no change,NC):未达到MR或PD的标准。
4.6CR后复发(replase from CR):
至少符合以下一项:
(1)免疫固定或者常规电泳检查血或尿M蛋白再次出现,重复检查一次以验证;
(2)骨髓穿刺或骨髓活检浆细胞比例≥5%;
(3)出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤,或残留骨病扩大;
(4)无其他原因引起的高钙血症(校正后血钙>11.5mg/dl,或者>2.8mmol/dl)[6]。
4.7疾病进展(progressive disease,PD):
至少符合以下一项:
(1)血清M蛋白水平升高>25%[4],且绝对值增加>5g/L,重复检查一次以验证;
(2)24小时尿轻链增长>25%[4],且绝对值增加≥200mg/24h,重复检查一次以验证;
(3)骨髓穿刺或骨髓活检浆细胞比例增长>25%[4],且绝对值增加≥10%;
(4)已有骨病变或软组织浆细胞瘤明确增大[4];
(5)出现新的溶骨性病变或者软组织浆细胞瘤;
(6)无其他原因引起的高钙血症(校正后血钙>11.5mg/dl,或者>2.8mmol/dl)[6]。
注释:
[1].改变自Blade等报告的标准。
[2].如果无单克隆蛋白持续的时间达到6周,则不必重复骨髓检查。在无分泌或少量分泌的骨髓瘤受试者中,需要进行骨髓检查(包括6周随访检查)。
[3].确定是否缓解时不需要进行骨骼X线检查,但如果进行,必须无证据表明出现骨骼疾病进展(溶解性骨骼病变大小或数量没有增大)。
[4].计算任何增加应与治疗期间的最小值比较,除非认为该值可疑。
[5].确定的病灶大小增大指最大径乘积增高至少为50%。
[6].在归因骨髓瘤疾病进展前可能需要其他临床数据评价高钙血症的产生原因。
5.疗效分析
本试验入组受试者37例,其中30例至少接受了CPT两个疗程的治疗,7例接受CPT 1个疗程的治疗,疗效评价见附表1。
附表1 CPT单药治疗复发/难治的多发性骨髓瘤的有效性评价
6.CPT治疗后血清AST的变化与疗效的关系
CPT治疗两天后,第三天用药前,采受试患者静脉血,检测患者血清AST、ALT含量,可见到患者血清AST、ALT的含量有不同程度的升高,有的表现为单独AST升高,有的表现为单独ALT升高,有的表现为二者同时升高(附表2)。用ΔAST表示CPT治疗后血清AST升高的程度(ΔAST=治疗后血清AST水平/治疗前的基线水平),用ΔALT表示CPT治疗后血清ALT升高的程度(ΔALT=治疗后血清ALT水平/治疗前的基线水平),本试验将ΔAST>1.35并且ΔAST/ΔALT>1.35,作为肿瘤损伤生物标志物阳性,否则为肿瘤损伤生物标志物阴性,这样就可以在很大程度上排除肝损伤引起的AST升高的干扰。通过CPT用药后ΔAST和ΔAST/ΔALT的变化,来预测多发性骨髓瘤患者对CPT的反应。
附表2是37例患者,经过CPT两次治疗后,第三次治疗前晨起空腹静脉血的检测数据,及1-2个治疗周期后疗效评价结果。在37例患者中,有18例肿瘤损伤生物标志物阳性患者(ΔAST>1.35并且ΔAST/ΔALT>1.35)(表3),其中PR 11例(61.1%),CR 1例(5.6%),MR 3例(16.7%),NC 2例(11.1%),PD 1例(5.6%),PR及以上临床反应率即PR+CR为66.7%;有19例肿瘤损伤生物标志物阴性患者(不能满足ΔAST>1.35并且ΔAST/ΔALT>1.35)(表4),其中PR 1例(5.3%),MR 5例(26.3%),NC 8例(42.1%),PD 5例(26.3%),PR及以上临床反应率即PR+CR为5.3%(无CR)。在肿瘤损伤生物标志物阳性的患者中,达到PR+CR的百分率是标志物阴性患者中的12.6倍。
用肿瘤损伤生物标志物阳性和阴性预测多发性骨髓瘤患者对CPT的临床反应(PR+CR)的灵敏性为92.3%(12/13),特异性为75%(18/24),对临床反应(PR+CR)阳性的预测值为66.7%(12/18),对临床反应(PR+CR)阴性的预测值为94.7%(18/19)。用SPSS统计软件对多发性骨髓瘤患者对CPT的临床反应率与血清AST升高之间的相关性进行逻辑回归分析,结果表明ΔAST对判断患者是否对CPT治疗有临床反应有统计学意义(P<0.005),优势比(OR,Odds Ratio)为36.00,95%可信区间为3.84~337.98(表5)。
7.CPT治疗后血清LDH的变化与疗效的关系
CPT治疗两天后,第三天用药前,采受试患者静脉血,检测患者血清LDH含量,可见到患者血清LDH的含量有不同程度的升高,用ΔLDH表示CPT治疗后血清LDH升高的程度(ΔLDH=治疗后血清LDH水平/治疗前的基线水平),有19例患者具有CPT给药后的ΔLDH比值(附表2),将ΔLDH≥1.75作为肿瘤损伤生物标志物阳性,否则为肿瘤损伤生物标志物阴性。通过CPT用药后ΔLDH的变化,来预测多发性骨髓瘤患者对CPT的反应。
肿瘤损伤生物标志物阳性患者7例,其中获得PR及以上(PR+CR)疗效的患者5例(71.4%),肿瘤损伤生物标志物阴性患者12例,获得PR及以上疗效的患者1例(8.3%),在肿瘤损伤生物标志物阳性的患者中,达到PR+CR的百分率是标志物阴性患者中的8.6倍。
用ΔLDH肿瘤损伤生物标志物阳性和阴性预测多发性骨髓瘤患者对CPT的临床反应(PR+CR)的灵敏性为83.33%(5/6),特异性为84.62%(11/13),对临床反应(PR+CR)阳性的预测值为71.43%(5/7),对临床反应(PR+CR)阴性的预测值为91.67%(11/12)。用SPSS统计软件对多发性骨髓瘤患者对CPT的临床反应率与血清LDH升高之间的相关性进行逻辑回归分析,结果表明ΔLDH对判断患者是否对CPT治疗有临床反应有统计学意义(P<0.05),优势比(OR值)为27.50,95%可信区间为2.0~378.84(表6)。
表2复发/难治的多发性骨髓瘤患者接受CPT单药治疗后的疗效及血清AST、ALT和LDH含量变化
表3复发/难治的多发性骨髓瘤患者接受CPT单药治疗后AST升高阳性的患者及疗效评价*
*AST升高阳性是指同时符合ΔAST>1.35和ΔAST/ΔALT>1.35两个条件
表4复发/难治的多发性骨髓瘤患者接受CPT单药治疗后AST升高阴性的患者及疗效评价*
*AST升高阴性是指不能同时符合ΔAST>1.35和ΔAST/ΔALT>1.35两个条件
表5多发性骨髓瘤患者对CPT治疗的临床反应(PR+CR)和血清AST升高的相关分析
表6多发性骨髓瘤患者对CPT治疗的临床反应(PR+CR)和血清LDH升高的相关分析
8 CPT治疗后血清AST和LDH的变化特点
在CPT连续14天的治疗过程中,分别检测了受试患者基线期(CPT第一次用药前)及治疗的第3、7、14天CPT用药前的空腹静脉血血清AST和LDH的含量,发现AST或LDH异常升高存在相似的特点,即第3天达峰值,第7天明显回落,第14天大多数可以降至正常水平(图1,图2)。如果发生CPT导致的持续肝损害,血清AST或LDH的含量异常升高后的回落不明显,甚至不回落。
实施例2血清AST和LDH含量升高可以预测CPT联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤患者的有效性
1入选标准
(1)符合MM的诊断标准;
(2)患者条件:经过至少一线化疗方案两疗程治疗后复发或经最近1次的治疗后(至少2个疗程)疾病进展及无效的MM患者,并且至少最近的(三个月内)一次治疗方案中包含沙利度胺(Thalidomide,缩写为Thal)或用沙利度胺维持治疗的(沙利度安的用量不小于100mg/d);
(3)年龄≥18岁;
(4)身体状况评分≥60;
(5)预计生存期≥三个月;
(6)除沙利度胺外,四周内未接受过化疗或放疗,已过清洗期。
(7)无主要器官功能的明显障碍(除以下指标外按I级毒性上限裁定:见附件3),下列实验
室指标必须符合如下要求:
血液:白细胞≥3.0×109/L、中性粒细胞≥1.0×109/L、血小板计数≥30×109/L、血红蛋白≥60g/L。
肝功:ALT/AST,血清总胆红素应在正常范围内。
肾功:肌酐清除率≥30ml/min。
(8)患者在了解试验详情后签署《知情同意书》。
2排除标准
任何患者只要符合以下任一标准,则不能入组:
(1)非分泌型MM患者(无可测量的M蛋白、游离轻链);
(2)妊娠、哺乳期女性和不愿采取避孕措施的育龄受试者;
(3)有蛋白等生物制品或沙利度胺过敏反应史的患者及过敏体质者;
(4)既往有病毒性肝炎病史或其他肝病者,如:肝硬化、酒精性肝病、药物性肝炎等;乙肝e抗原、表面抗原阳性者;HBV-DNA或HCV——DNA阳性者。
(5)精神病及有精神病史者;
(6)在入组前12个月内发生重要脏器(心脑血管、呼吸、消化、神经等)严重或不能控制的疾病者,如心肌梗塞、III-IV级心衰、心绞痛、临床表现显著的心脏疾病,左室射血分数<0.5;严重的传导功能异常;低血压(坐位收缩压≤90mmHg和或坐位舒张压≤60mmHg。)
(7)在入组前半年内有深部静脉血栓或肺部栓塞病史者,有活动性出血或新发血栓性疾病、正在服用抗凝药物或有出血倾向病史者;
(8)五年内有其他肿瘤病史者(有已达CR的皮肤基底细胞或鳞状细胞腺癌,或子宫颈、乳腺原位腺癌病史者除外);
(9)研究者认为不宜参加本试验者。
3疗效评价标准
见实施例1。
4.剂量和给药方法
CPT设3个剂量组,分别是5mg/kg,8mg/kg和10mg/kg;沙利度胺使用一个剂量100mg/d。CPT加于5%葡萄糖注射液500ml内,持续静脉滴注2.0小时±15分钟(有糖尿病或病史者可改用生理盐水500ml)每日1次,连续给药5天,休息12+_3天为一个治疗观察周期(1疗程)。沙利度100mg/每天,每晚睡前口服。
5.疗效分析
本试验入组受试者29例,至少接受了CPT联合Thal两个疗程的治疗,疗效评价见附表7。
附表7 CPT联合Thal治疗复发/难治的多发性骨髓瘤的有效性评价
6.CPT联合Thal治疗后血清AST和LDH的变化与疗效的关系
用ΔAST表示CPT治疗后血清AST升高的程度(ΔAST=治疗后血清AST水平/治疗前的基线水平),用ΔALT表示CPT治疗后血清ALT升高的程度(ΔALT=治疗后血清ALT水平/治疗前的基线水平),本试验将ΔAST>1.35并且ΔAST/ΔALT>1.35,作为肿瘤损伤生物标志物阳性,否则为肿瘤损伤生物标志物阴性。通过CPT用药后ΔAST和ΔAST/ΔALT的变化,来预测多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal的反应。
附表8是29例患者,经过CPT联合Thal 1次治疗后,第2次治疗前晨起空腹静脉血的检测数据,及至少2个治疗周期后疗效评价结果。在29例患者中,ΔAST>1.35和ΔAST/ΔALT肿瘤损伤生物标志物阳性者,有12例患者,其中PR 5例(41.7%),CR 2例(16.7%),MR3例(25%),NC 2例(16.6%),PR及以上临床反应率即PR+CR为58.3%;ΔAST>1.35和ΔAST/ΔALT肿瘤损伤生物标志物阴性者,有17例患者,其中PR 1例(5.9%),NC 13例(76.5%),PD 3例(17.6%),PR及以上临床反应率即PR+CR为5.9%(无CR)。在肿瘤损伤生物标志物阳性和阴性的患者中,PR+CR的发生率前者是后者的9.9倍。
用肿瘤损伤生物标志物阳性和阴性预测多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal的临床反应(PR+CR)的灵敏性为87.5%(7/8),特异性为76.19%(16/21),对临床反应(PR+CR)阳性的预测值为58.3%(7/12),对临床反应(PR+CR)阴性的预测值为94.1%(16/17)。用SPSS统计软件对多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal的临床反应率与血清AST升高之间的相关性进行逻辑回归分析,结果表明ΔAST对判断患者是否对CPT联合Thal治疗有临床反应有统计学意义(P<0.01),优势比(OR,Odds Ratio)为22.40,95%可信区间为2.19~228.73(表9)。
7.CPT联合Thal治疗后血清LDH的变化与疗效的关系
CPT联合Thal 1次治疗后,第2次治疗前,采受试患者静脉血,检测患者血清LDH含量,可见到患者血清LDH的含量有不同程度的升高(附表),用ΔLDH表示CPT联合Thal治疗后血清LDH升高的程度(ΔLDH=治疗后血清LDH水平/治疗前的基线水平),有21例患者具有CPT联合Thal给药后的ΔLDH比值(附表6),将ΔLDH≥1.75作为肿瘤损伤生物标志物阳性,否则为肿瘤损伤生物标志物阴性。通过CPT联合Thal用药后ΔLDH的变化,来预测多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal的反应。
肿瘤损伤生物标志物阳性患者6例,其中获得PR及以上(PR+CR)疗效的患者5例(83.3%),肿瘤损伤生物标志物阴性患者15例,获得PR及以上疗效的患者2例(13.3%),在肿瘤损伤生物标志物阳性的患者中,达到PR+CR的百分率显著大于标志物阴性患者中的百分率。
用ΔLDH肿瘤损伤生物标志物阳性和阴性预测多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal的临床反应(PR+CR)的灵敏性为71.43%(5/7),特异性为92.86%(13/14),对临床反应(PR+CR)阳性的预测值为83.33%(5/6),对临床反应(PR+CR)阴性的预测值为86.67%(13/15)。用SPSS统计软件对多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal的临床反应率与血清LDH升高之间的相关性进行逻辑回归分析,结果表明ΔLDH对判断患者是否对CPT治疗有临床反应有统计学意义(P<0.01),优势比(OR值)为32.50,95%可信区间为2.38~443.15(表10)。
附表8复发/难治的多发性骨髓瘤患者接受CPT联合Thal治疗后的疗效及血清AST、ALT和LDH含量变化
表9多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal治疗的临床反应(PR+CR)和血清AST升高的相关分析
表10多发性骨髓瘤患者对CPT联合Thal治疗的临床反应(PR+CR)和血清LDH升高的相关分析
Claims (25)
1.检测肿瘤损伤生物标志物的试剂在制备试剂盒中的用途,所述试剂盒用于早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的方法,所述方法包括:
在肿瘤患者至少接受1次抗肿瘤干预措施之后,在时间窗范围内,通过检测该患者血液中肿瘤损伤生物标志物的含量相对于治疗前的基线水平是否升高,来评估该抗肿瘤干预措施的疗效,
其中所述肿瘤损伤生物标志物选自由谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、乳酸脱氢酶LDH、尿酸、肌酐、单克隆免疫球蛋白或M蛋白、免疫球蛋白、游离轻链FLC、β2微球蛋白β2-MG构成的组。
2.权利要求1的用途,其中所述免疫球蛋白为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE。
3.权利要求1的用途,其中所述肿瘤为血液系统肿瘤。
4.权利要求3的用途,其中所述血液系统肿瘤选自由骨髓增生异常、骨髓增生异常综合症、白血病构成的组。
5.权利要求4的用途,其中所述骨髓增生异常为骨髓增殖性疾病。
6.权利要求4的用途,其中所述白血病为B细胞肿瘤、T细胞肿瘤、NK细胞肿瘤或霍奇金淋巴瘤。
7.权利要求3的用途,其中所述血液系统肿瘤为B细胞肿瘤。
8.权利要求3的用途,其中所述血液系统肿瘤为成熟B细胞肿瘤。
9.权利要求8的用途,其中所述成熟B细胞肿瘤选自由慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、巨球蛋白血症、脾边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤伴绒毛状淋巴细胞、毛细胞白血病B细胞肿瘤、浆细胞瘤、MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤、MALT型结内边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病构成的组。
10.权利要求9的用途,其中所述浆细胞瘤为多发性骨髓瘤。
11.权利要求8的用途,其中所述成熟B细胞肿瘤为浆细胞瘤。
12.权利要求1的用途,其中所述抗肿瘤干预措施选自由化疗、生物靶向治疗构成的组。
13.权利要求1的用途,其中所述抗肿瘤干预措施为单独用药或联合用药。
14.权利要求1的用途,其中所述抗肿瘤干预措施为导致肿瘤细胞死亡的干预措施。
15.权利要求14的用途,其中所述导致肿瘤细胞死亡的干预措施选自由细胞毒类药物、诱导肿瘤细胞凋亡的靶向药物构成的组。
16.权利要求15的用途,其中所述诱导肿瘤细胞凋亡的靶向药物为作用于CD20抗原、表皮生长因子受体(EGFR)、酪氨酸激酶、促凋亡受体、蛋白酶体的抗肿瘤药物。
17.权利要求16的用途,其中所述诱导肿瘤细胞凋亡的靶向药物为促凋亡受体激动剂或死亡受体激动类药物。
18.权利要求17的用途,其中所述促凋亡受体激动剂为TRAIL/APO2L或其变构体CPT。
19.权利要求1的用途,其中检测肿瘤损伤生物标志物的时间窗为接受1次抗肿瘤干预措施治疗后的当天、第二天或第三天。
20.权利要求19的用途,其中检测肿瘤损伤生物标志物的时间窗为接受1次抗肿瘤干预措施治疗后的8-48小时。
21.权利要求1的用途,其中肿瘤损伤生物标志物的升高,指高出基线值10%以上。
22.权利要求1的用途,其中肿瘤损伤生物标志物的升高,指高出基线值20%以上。
23.权利要求1的用途,其中肿瘤损伤生物标志物的升高,指高出基线值30%以上。
24.权利要求1的用途,其中肿瘤损伤生物标志物选自由谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)构成的组,所述肿瘤为多发性骨髓瘤,所述抗肿瘤干预措施为CPT单独用药或者CPT与沙利度胺联合用药。
25.检测肿瘤损伤生物标志物的试剂在制备早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效的试剂或试剂盒中的用途,其中所述早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效包括:
在肿瘤患者至少接受1次抗肿瘤干预措施之后,在时间窗范围内,通过利用检测肿瘤损伤生物标志物的试剂检测该患者血液中肿瘤损伤生物标志物的含量相对于治疗前的基线水平是否升高,来评估该抗肿瘤干预措施的疗效,其中肿瘤损伤生物标志物选自由谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)构成的组。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2011/001464 WO2013029202A1 (zh) | 2011-08-30 | 2011-08-30 | 谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的检测在早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103958694A CN103958694A (zh) | 2014-07-30 |
CN103958694B true CN103958694B (zh) | 2016-09-07 |
Family
ID=47755169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180073217.XA Active CN103958694B (zh) | 2011-08-30 | 2011-08-30 | 谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的检测在早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效中的应用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140206025A1 (zh) |
CN (1) | CN103958694B (zh) |
HK (1) | HK1196861A1 (zh) |
WO (1) | WO2013029202A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106085980A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-11-09 | 西南医科大学 | 乳酸脱氢酶同工酶电泳分离方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101074261A (zh) * | 2006-04-30 | 2007-11-21 | 北京同为时代生物技术有限公司 | Trail受体1和/或trail受体2特异性抗体及其应用 |
WO2010014222A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions for detecting cell death and methods of use thereof |
-
2011
- 2011-08-30 US US14/240,311 patent/US20140206025A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-30 WO PCT/CN2011/001464 patent/WO2013029202A1/zh active Application Filing
- 2011-08-30 CN CN201180073217.XA patent/CN103958694B/zh active Active
-
2014
- 2014-10-16 HK HK14110326.8A patent/HK1196861A1/zh unknown
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
206例多发性骨髓瘤预后因素分析及分期评价;陶中飞,等;《癌症》;20061231;第25卷(第4期);461-464 * |
三种肿瘤标志物和七种酶活性的检测在肝脏肿瘤诊断中的应用价值分析;沙玲,等;《国外医学临床生物化学与检验学分册》;20051031;第26卷(第10期);750-751 * |
多发性骨髓瘤实验诊断的进展;王鸿利;《临床内科杂志》;20070930;第24卷(第9期);581-583 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103958694A (zh) | 2014-07-30 |
US20140206025A1 (en) | 2014-07-24 |
WO2013029202A1 (zh) | 2013-03-07 |
HK1196861A1 (zh) | 2014-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Villalpando et al. | Trends for type 2 diabetes and other cardiovascular risk factors in Mexico from 1993-2006 | |
Huang et al. | Interleukin-8 induces expression of FOXC1 to promote transactivation of CXCR1 and CCL2 in hepatocellular carcinoma cell lines and formation of metastases in mice | |
Sesti et al. | High circulating irisin levels are associated with insulin resistance and vascular atherosclerosis in a cohort of nondiabetic adult subjects | |
TR201807733T4 (tr) | Düşük dereceli inflamasyon için tahmin edici işaretçi olarak çözünebilir ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü (suPAR). | |
Kao et al. | Associations between body mass index and serum levels of C-reactive protein | |
CN1234118A (zh) | 涉及糖尿病和肥胖症的诊断及治疗的材料与方法 | |
Duan et al. | Opening of mitoKATP improves cardiac function and inhibits apoptosis via the AKT-Foxo1 signaling pathway in diabetic cardiomyopathy | |
Li et al. | Bioinformatic profiling of prognosis-related genes in malignant glioma microenvironment | |
Chaudhary et al. | Demographic and clinical characteristics of 4556 type 2 diabetes mellitus patients at a tertiary care hospital in Southern Punjab | |
Colavecchia et al. | Functional consequences of thyroid hormone-induced changes in the mitochondrial protein import pathway | |
CN104169721A (zh) | 并用抗癌剂的感受性判定标记 | |
CN103958694B (zh) | 谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的检测在早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效中的应用 | |
Antoniu | Novel therapies for hypereosinophilic syndromes | |
CN109793749A (zh) | miR-145-3p在制备细胞凋亡与自噬增强剂中的应用 | |
CN110339363A (zh) | PKC酶抑制剂在制备改善和保护胰岛beta细胞功能药物中的用途 | |
Shen et al. | The relationship between oxidative stress and the levels of serum circulating adhesion molecules in patients with hyperglycemia crises | |
Wang et al. | The occurrence of valvular atrial fibrillation: involvement of NGF/TrKA signaling pathway | |
CN107144695A (zh) | Arl13b蛋白在癌症诊断中的应用 | |
RU2455924C1 (ru) | Способ прогнозирования метастазирования опухолевого процесса у больных раком желудка | |
CN103622938A (zh) | 3-{2-[([1,1`-联苯]-4-甲基)氨基]-1-羟乙基}苯酚的抗肿瘤应用 | |
Maeda et al. | Co-treatment with azelinidipine and olmesartan inhibits advanced glycation end products (AGEs) elicited down-regulation of adiponectin mRNA levels in cultured adipocytes partly via its anti-oxidative property | |
Osuna-Padilla et al. | Normal weight obesity is associated with hypercholesterolemia and low muscle mass in persons living with HIV on antiretroviral treatment | |
CN109985049A (zh) | 5α-雄甾-3β,5,6β-三醇在制备治疗脑小血管病的药物中的应用 | |
CN114354931B (zh) | 脾肿大在确定肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效中的应用 | |
CN103038362B (zh) | 检测发炎与压力状态的指标、方法及检测组件 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1196861 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1196861 Country of ref document: HK |