CN103951720B - 超级马杜霉素及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于畜禽用药品技术领域，具体涉及一种超级马杜霉素，其结构式如下所示：
Description
技术领域
本发明属于畜禽用药品技术领域，具体涉及一种超级马杜霉素、合成方法及其在制备防治畜禽球虫病药物方面的应用。
背景技术
马杜霉素（Ammonium），结构式如下所示：是一种马杜拉放线菌产生的次级代谢产物，是世界上已发现的多种聚醚类抗生素中效力最强的携带离子型的抗球虫抗生素。马杜霉素首先由美国氰胺公司以“加福（CYGRO）”的商品名开发生产，1990年开始进入我国兽药市场,凡使用和试验过的单位都对“加福”的抗球虫效果表示满意。但因进口药物价格昂贵,使得使用时提高了饲料的生产成本。目前，国内也有生产马杜霉素的厂家。
虽然马杜霉素具有使用效果显著，防治疗球虫病作用突出，使用计量小等优点；但同时存在如下缺陷：1）使用目标范围窄，仅用于鸡球虫病的防治，不能用于大多数的畜禽如鸭、猪、牛、羊等的使用。2）产品使用计量区间小。无论是美国加福还是国产马杜霉素，其使用剂量为5ppm。使用时需准确控制药品的添加，若剂量过低，则达不到较好的抗球虫效果；但剂量若超过5ppm，就使鸡出现中毒而造成大量的死亡。这样在使用上述产品时，在饲料中准确添加及饲料混合的技术难度提高，增加了混匀难度，导致高品质产品不能有效的合理使用。因为在饲料中均匀精确掺加5ppm的药物确非易事，尤其是对于一些小规模的饲料厂，这样就限制了美国加福、国产马杜霉素的使用和应用范围。
发明内容
本发明目的在于提供一种超级马杜霉素、制备方法及应用，该药物抗球虫效果好，过量不会造成畜禽中毒，适用范围广，可用于各种畜禽球虫病的防治。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
超级马杜霉素，其结构式如下所示：
。
上述超级马杜霉素的合成方法，其包括以下步骤：
取50g马杜霉素和80ml冰醋酸于室温条件下混合搅拌，加入116±10ml温度为5±1℃的醋酸酐，再加入含催化剂的冰醋酸溶液，然后升温至60－65℃反应50－80min，反应结束后，将产物转入去离子水中，过滤，滤饼经洗涤、干燥后即得。
具体的讲，所述的催化剂为甲烷磺酸（MSA）；所述含催化剂的冰醋酸溶液是由0.5－1ml甲烷磺酸用8ml冰醋酸稀释后获得。所述醋酸酐与冰醋酸优选摩尔比为1：2.5。
本发明中，马杜霉素购自河南孟成生物药业股份有限公司；醋酸酐购自重庆川东化工；冰醋酸购自广东汕头西陇化工厂；催化剂甲烷磺酸（MSA）购自上海润捷化学试剂有限公司。
所述超级马杜霉素在制备防治畜禽球虫病药物方面的应用。
具体的，所述的畜禽包括鸡、鸭、鹌鹑、猪、牛、羊或马等。所述的鸡包括蛋鸡、种鸡、火鸡或珍珠鸡等。
本发明对马杜霉素的结构进行改造，克服了马杜霉素在使用过程中容易中毒的缺陷。改进后的超级马杜霉素使用剂量区间大（5－15ppm均可），且使用效果优于目前进口或国产马杜霉素的效果；过量也不会造成畜禽中毒；扩大了适用范围，可用于鸡、鸭、鹌鹑、猪、牛、羊或马等各种畜禽的球虫病的防治。
与其它携带离子型抗生素相比，本发明超级马杜霉素具有以下主要优点:
1）肉鸡体内无可检量残留。超级马杜霉素在肉鸡体组织内的半衰期约一天左右,采用C标记的超级马杜霉素连续饲喂肉鸡至屠宰前,停药后所标记的化合物立即消失，在肉鸡的所有组织中(肝、肾、心脏、肌肉、脂肪、皮肤与骨骼)均未发现可检量残留。如果按照使用说明的要求肉鸡在出栏前五天停药,则完全可达到各个国家对肉鸡进口的检验标准。
2）不污染环境。超级马杜霉素可以在肉鸡的排泄物中被降解，饲喂含有超级马杜霉素饲料的肉鸡所排出的分泌物，在常温下12周后即无可检残留，排泄物对土壤微生物的活动也没有任何不良影响。
3）对使用目标禽畜安全。超级马杜霉素预防球虫病的使用剂量区间为5－15ppm（推荐剂量为5ppm），这样与美国加福或国产马杜霉素相比，使用时添加剂量略多于5ppm也不会造成畜禽中毒而大量死亡。对于中小型饲料厂来讲，5－15ppm的剂量区间使饲料的添加和混匀难度显著降低，使用其饲喂蛋鸡、种鸡、火鸡、珍珠鸡、鸭、鹤鹑、猪、牛、羊和马等均未出现中毒症状，且抗球虫效果好。
附图说明
图1为本发明实施例所得超级马杜霉素的H1质谱图；
图2为本发明实施例所得超级马杜霉素的C13质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
超级马杜霉素，其结构式如下所示：
。
上述超级马杜霉素的合成方法，其包括以下步骤：
准确称取50g马杜霉素和80ml冰醋酸装入1000ml三口烧瓶中于室温条件下混合搅拌2min，在5min内缓慢加入116ml温度为5℃的醋酸酐。另取0.5mlMSA用8ml冰醋酸稀释后在10min内也加入到三口烧瓶中。升温至60℃搅拌反应50min。反应结束后，边搅拌边将产物倒入去离子水中（产物与去离子水的体积比为1：10），过滤，滤饼用去离子水洗涤以除去残留杂质及MSA，然后在60℃真空干燥至恒重，得到51.3g白色超级马杜霉素晶体。
实施例2
超级马杜霉素，其结构式如下所示：
。
上述超级马杜霉素的合成方法，其包括以下步骤：
准确称取50g马杜霉素和80ml冰醋酸装入1000ml三口烧瓶中于室温条件下混合搅拌2min，在5min内缓慢加入116ml温度为5℃的醋酸酐。另取0.5mlMSA用8ml冰醋酸稀释后在10min内也加入到三口烧瓶中。升温至65℃搅拌反应60min。反应结束后，边搅拌边将产物倒入去离子水中（产物与去离子水的体积比为1：10），过滤，滤饼用去离子水洗涤，然后在60℃真空干燥至恒重，得到53.6g白色超级马杜霉素晶体。
实施例3
超级马杜霉素，其结构式如下所示：
。
上述超级马杜霉素的合成方法，其包括以下步骤：
准确称取50g马杜霉素和80ml冰醋酸装入1000ml三口烧瓶中于室温条件下混合搅拌2min，在5min内缓慢加入116ml温度为5℃的醋酸酐。另取1mlMSA用8ml冰醋酸稀释后在10min内也加入到三口烧瓶中。升温至65℃搅拌反应60min。反应结束后，边搅拌边将产物倒入去离子水中（产物与去离子水的体积比为1：10），过滤，滤饼用去离子水洗涤，然后在60℃真空干燥至恒重，得到52.4g白色超级马杜霉素晶体。
使用效果试验：
一、材料与方法
1.1材料
国产马杜霉素由河南孟成生物药业股份有限公司提供。
国产马杜霉素菌丝体山东齐发药业生产，市场采购。
进口马杜霉素美国氰胺公司的“加福（CYGRO）”，市场采购。
试验动物AA商品代雏鸡商品代火鸡、珍珠鸡、鸭等。
试验单位兰州牧药研究所
一）超级马杜霉素、国产马杜霉素、菌丝体及美国加福在肉鸡上的试验对比情况
试验鸡为AA商品代雏鸡，出壳后饲养于经严格消毒的地面。12日龄时分组，每组10只鸡，按组称重，饲养于喷烧过的铁丝笼中。药物以递增法混入饲料中，给药组从12日龄开始服药，至试验结束。试验鸡14日龄时进行人工感染10万个柔嫩艾美耳球虫抱子化卵囊。感染后第一至七天，每天观察记录鸡的精神、食欲和粪便性状等，死亡鸡进行剖检，查明死因。感染后第八天，试验鸡称重后全部扑杀，观察记录每只鸡盲肠病变，并刮取盲肠内容物，按组混匀后取2g，进行卵囊计数。各组试验结果见表1。
试验共分六组，具体为：不感染不给药组、感染不给药组、实施例1超级马杜霉素5ppm组、国产马杜霉素5ppm组、国产马杜霉素菌丝体5ppm组和美国加福5ppm组。
表1、不同药物试验组在肉鸡上的试验结果
由上述表1可以看出：本发明实施例1超级马杜霉素具有较好的防治鸡球虫病效果。在预防柔嫩艾美耳球虫及肉鸡增重方面，在剂量均为5ppm的条件下，国产马杜霉素及菌丝体与美国加福的效果几乎完全一致，而本发明的超级马杜霉素效果明显更好。
二）不同浓度的大剂量超级马杜霉素、国产马杜霉素、菌丝体及加福在肉鸡上的试验情况
试验鸡为AA商品代雏鸡，出壳后饲养于经严格消毒的地面。12日龄时分组，每组10只鸡，按组称重，饲养于喷烧过的铁丝笼中。药物以递增法混入饲料中，给药组从12日龄开始服药，至试验结束。试验鸡14日龄时进行人工感染10万个柔嫩艾美耳球虫抱子化卵囊。感染后第一至七天，每天观察记录鸡的精神、食欲和粪便性状等，死亡鸡进行剖检，查明死因。感染后第八天，试验鸡称重后全部扑杀，观察记录每只鸡盲肠病变，并刮取盲肠内容物，按组混匀后取2g，进行卵囊计数。各组试验结果见表2。
试验共分14组，具体为：不感染不给药组、感染不给药组、实施例1超级马杜霉素5ppm组、实施例1超级马杜霉素10ppm组、实施例1超级马杜霉素15ppm组、国产马杜霉素5ppm组、国产马杜霉素10ppm组、国产马杜霉素15ppm组、国产马杜霉素菌丝体5ppm组国产马杜霉素菌丝体10ppm组、国产马杜霉素菌丝体15ppm组、美国加福5ppm组、美国加福10ppm组和美国加福15ppm组。
表2、不同浓度的大剂量药物在肉鸡上的试验结果
由表2可以看出，无论是国产马杜霉素还是美国加福在短期内使用剂量在5ppm范围内对肉鸡的增重均无明显差别，都具有较好的抗球虫效果。但是，当使用计量在10ppm以上时，美国加福与国产马杜霉素产品，对鸡体重有轻微影响，且15ppm的剂量可使鸡死亡率大幅上升。而本发明超级马杜霉素的10ppm、15ppm剂量组在试验期间均未发生死亡，鸡增重明显，且鸡的精神、饮食欲、粪便性状等均不异常。由此可明显看出，本发明超级马杜霉素大剂量使用不会导致鸡中毒，其效果明显优于国产马杜霉素和美国加福。
上述试验结果也说明：国产马杜霉素、美国加福使用时需要准确、严格控制其剂量为5ppm，否则轻微过量则会造成大量的畜禽中毒死亡。相比较来看，本发明超级马杜霉素在使用时剂量不需精准控制，略微过量也不会导致畜禽中毒死亡，药物与饲料混合时更简单方便，更便于饲料厂尤其是中小型饲料厂的使用。
三）在推荐剂量5ppm条件下，超级马杜霉素、国产马杜霉素及美国加福在火鸡、珍珠鸡、鸭、猪上的试验对比情况
将火鸡、珍珠鸡、鸭、猪人工感染10万个柔嫩艾美耳球虫抱子化卵囊进行试验。不同的畜禽试验均分为五组，具体为：不感染不给药组、感染不给药组、实施例1超级马杜霉素5ppm组、国产马杜霉素5ppm组和美国加福5ppm组。
药物以递增法混入饲料中。火鸡、珍珠鸡和鸭给药组从12日龄开始服药，至试验结束；火鸡、珍珠鸡和鸭均于14日龄时进行人工感染10万个柔嫩艾美耳球虫抱子化卵囊。试验猪于28日龄时进行人工感染10万个柔嫩艾美耳球虫抱子化卵囊；猪给药组从30日龄开始服药，至试验结束。
感染后第一至七天，每天观察记录试验畜禽的精神、食欲和粪便性状等，死亡后进行剖检，查明死因。感染后第八天，试验称重后全部扑杀，观察记录每只畜禽盲肠病变，并刮取盲肠内容物，按组混匀后取2g，进行卵囊计数。火鸡、珍珠鸡、鸭和猪的试验结果分别见表3、4、5和6。
表3、不同药物试验组在火鸡上的试验结果
表4、不同药物试验组在珍珠鸡上的试验结果
表5、不同药物试验组在鸭上的试验结果
表6、不同药物试验组在猪上的试验结果
由上述表3至6可以看出，虽然国产马杜霉素和美国加福具有相对较好的抗球虫效果，但试验畜禽的死亡率普遍较高，即其对畜禽的死亡率影响较大，这可能是马杜霉素的毒性影响所致。与国产马杜霉素和美国加福相比较，本发明超级马杜霉素具有极好的抗球虫效果，且对试验畜禽的体重、饲料报酬、死亡率等均没有影响。
Claims (3)
1.超级马杜霉素，其结构式如下所示：
。
2.权利要求1所述超级马杜霉素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
取50g马杜霉素和80ml冰醋酸于室温条件下混合搅拌，加入116±10ml温度为5±1℃的醋酸酐，再加入含催化剂的冰醋酸溶液，然后升温至60－65℃反应50－80min，反应结束后，将产物转入去离子水中，过滤，滤饼经洗涤、干燥后即得。
3.如权利要求2所述超级马杜霉素的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为甲烷磺酸；所述含催化剂的冰醋酸溶液是由0.5－1ml甲烷磺酸用8ml冰醋酸稀释后获得。
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- 2014-04-29 CN CN201410176534.XA patent/CN103951720B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4565862A (en) * | 1982-11-29 | 1986-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Ethers of antibiotic X-14868A |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Actinomadura yumaensis发酵生产马杜霉素的研究;赵子刚;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士） 工程科技I辑》;20040915(第3期);B016-239 * |
| CHEMISTRY OF MADURAMICIN II. DECARBOXYLATION, ABNORMAL KETALIZATION AND DEHYDRATION;W. J. MCGAHREN et al.;《The Journal of antibiotics》;19861130;第39卷(第11期);1541-1550 * |
| 马杜霉素及其检测技术研究进展;吴荔琴等;《中国兽医杂志》;20101231;第46卷(第9期);88-90 * |
Also Published As
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