CN103948946A - 一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法 - Google Patents
一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法,所述超分子纳米胶束构筑单元包括桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺三种组分,并且三种组分通过主-客体包结配位相互作用构筑超分子组装体;该超分子纳米胶束可用于疏水性染料或药物分子的载入和控制释放。本发明的优点是:该超分子纳米胶束的制备方法工艺简单,组分之间具有较强的键合能力;制备的超分子纳米胶束自身可以有效的增强水的弛豫度,可作为磁共振成像造影剂,同时其胶束结构可以负载疏水性染料或药物分子,可以同时实现诊断和治疗的要求,在医疗用造影剂和疾病治疗领域有着广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于纳米超分子材料,特别是一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法。
背景技术
聚合物胶束因其的外层亲水和内层疏水的结构,是一种有效的药物运输载体,可以改善疏水性药物的水溶性和生物兼容性,延长药物在体内的循环时间,减少药物的副作用。并且,聚合物胶束的内层具有较高的药物负载率,可以通过增强渗透滞留效应使得药物在靶向部位实现富集。多种驱动力,比如疏水相互作用、静电相互作用和金属配位作用等,都可以用来设计聚合物胶束。另外,一些诊断分子也可以通过共价或非共价相互作用引入到聚合物胶束之中。
聚N-异丙基丙烯酰胺是一种被广泛应用的温度敏感的高分子材料。在水溶液中,它在低临界溶解温度(32 °C)具有可以的相变。当温度低于它的低临界溶解温度时,聚N-异丙基丙烯酰胺是亲水性的并且可以在水中溶解;当温度高于它的低临界溶解温度时,聚N-异丙基丙烯酰胺转变为疏水性聚集并且在水中无法溶解。利用聚N-异丙基丙烯酰胺的这种温度敏感的相态变化的性质,它和它的衍生物构筑了许多温度敏感的聚合物胶束用于药物传递体系。
超分子化学对于理解生物体系内的药物和作用位点起着关键性的作用。超分子化学体系提供了包结或者靶向运输药物或生物活性材料的工具。因为超分子相互作用都是弱相互作用和可逆相互作用,超分子体系对于实现药物有效的包结入运输载体和在指定时间和指定地点释放药物的目标是最好的选择。许多超分子体系,例如胶束、囊泡、脂质体和凝胶等都被广泛和深入的研究。
锰卟啉具有高的细胞穿透性和较低的毒性,是一种良好的磁共振造影剂。基于高分子或聚合物的磁共振造影剂可以显著的提高成像能力。超分子聚合物是一种利用超分子作用力(疏水亲水相互作用、静电作用、氢键、主客体包结作用等)的组装得到的聚合物。与传统的高分子聚合物相比,它具有合成简单、生物兼容性好、刺激响应特性和自修复等独特的优点。利用超分子化学构筑超分子纳米聚合物,可简化合成,易于实施。将超分子聚合物和温度敏感的聚N-异丙基丙烯酰胺高分子结合,得到温度敏感的磁共振造影的超分子胶束,一方面提高锰卟啉的磁共振成像的能力,另一方面,其胶束结构对于疏水性药物的负载具有一定的能力,从而实现了诊断治疗于一体的超分子纳米胶束。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析,提供一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法,该制备方法工艺简单、易于实施,超分子纳米胶束自身可以有效增强水的弛豫度,可作为磁共振成像造影剂,同时该超分子纳米胶束对于温度敏感,在高温时形成胶束,低温时胶束解聚,可以用于药物的运输。
本发明的技术方案:
一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法,所述超分子纳米胶束构筑单元包括桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺三种组分,并且三种组分通过主-客体包结配位相互作用构筑超分子组装体,制备步骤如下:
1)氩气保护下,将氨封端的聚N-异丙基丙烯酰胺溶于二甲基甲酰胺中,再加入三乙胺和金刚烷甲酰氯,在室温下搅拌48小时后,用透析袋透析,得到金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺;
2)将上述金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺与桥联三聚b-环糊精和聚乙二醇修饰的金属锰卟啉溶解于水中并混合均匀得到混合液,将混合液升温至40℃,即可制得温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束。
所述氨封端的聚N-异丙基丙烯酰胺、三乙胺、金刚烷甲酰氯与二甲基甲酰胺溶剂的用量比为1mol:1mol:2mol:50L。
所述混合液中金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺、桥联三聚b-环糊精和聚乙二醇修饰的金属锰卟啉的浓度分别为0.01-1.0 mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L。
本发明的优点是:该超分子纳米胶束的制备方法,是基于桥联三聚b-环糊精、水溶性金属卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的三元超分子组装体构筑,合成简便、工艺简单,组分之间具有较强的键合能力;制备的超分子纳米胶束自身可以有效的增强水的弛豫度,可作为磁共振成像造影剂;胶束结构具有一定的负载疏水性药物的能力,从而该超分子纳米胶束实现了诊断和治疗功能一体化,在医疗成像和药物传递上有着广阔的应用前景。
【附图说明】
图1为该超分子纳米胶束在高温时形成胶束、低温时胶束解聚的模式示意图。
图2为该超分子纳米胶束从25℃到45℃在900纳米处紫外透光率变化曲线图,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:(a)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L;(b)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.05 mmol/L;(c)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L;(d)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.25 mmol/L;(e)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.50 mmol/L;(f)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和1.0 mmol/L。
图3为该超分子纳米胶束从25℃到45℃的光散射粒径变化图,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:(a)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L;(b)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.05 mmol/L;(c)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L;(d)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.25 mmol/L;(e)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.50 mmol/L;(f)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和1.0 mmol/L。
图4为该超分子纳米胶束40℃时的原子力显微镜图像,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为 0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。
图5为该超分子纳米胶束40℃时的透射电镜图像,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为 0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。
图6为该超分子纳米胶束在3特斯拉磁共振扫描仪扫描下的磁共振实验T1加权图像,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:(a)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L;(b)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.05 mmol/L;(c)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。
图7为该超分子纳米胶束不同浓度下的弛豫度曲线。
图8为该超分子纳米胶束以尼罗红作为模型药物的温度控制的药物载入和释放图,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为 0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。
【具体实施方式】
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明,但并不因此而限制本发明。
实施例1-6:
一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法,所述超分子纳米胶束构筑单元包括桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺三种组分,并且三种组分通过主-客体包结配位相互作用构筑超分子组装体,制备步骤如下,其中6个实施例的步骤1相同:
1)氩气保护下,将5.5 g氨封端的聚N-异丙基丙烯酰胺溶于50.0 mL二甲基甲酰胺中,再加入1.0 mL三乙胺和0.2 g金刚烷甲酰氯,在室温下搅拌48小时后,用透析袋透析,得到金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺,产率60%;
2)将上述金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺与桥联三聚b-环糊精和聚乙二醇修饰的金属锰卟啉溶解于水中并混合均匀得到混合液,6个实施例混合液中桥联三聚b-环糊精和聚乙二醇修饰的金属锰卟啉的浓度分别均为0.01 mmol/L,金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度分别为0.01 mmol/L、0.05 mmol/L、0.10 mmol/L、0.25 mmol/L、0.50 mmol/L、1.0 mmol/L,将混合液升温至40℃,即可制得温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束。
图1为该超分子纳米胶束在高温时形成胶束、低温时胶束解聚的模式示意图。
图2为该超分子纳米胶束从25℃到45℃在900纳米处紫外透光率变化曲线图,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:(a)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L;(b)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.05 mmol/L;(c)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L;(d)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.25 mmol/L;(e)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.50 mmol/L;(f)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和1.0 mmol/L。图中表明:超分子纳米胶束随着温度的升高而形成。
图3为该超分子纳米胶束从25℃到45℃的光散射粒径变化图,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:(a)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L;(b)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.05 mmol/L;(c)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L;(d)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.25 mmol/L;(e)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.50 mmol/L;(f)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和1.0 mmol/L。图中再一次表明:随着温度的升高,溶液中形成了大的聚集体,从而说明超分子纳米胶束随着温度的升高而形成。
图4为该超分子纳米胶束40℃时的原子力显微镜图像,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为 0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。图中显示超分子纳米胶束的形成。
图5为该超分子纳米胶束40℃时的透射电镜图像,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为 0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。图中显示超分子纳米胶束的形成。
图6为该超分子纳米胶束在3特斯拉磁共振扫描仪扫描下的磁共振实验T1加权图像,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:(a)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L;(b)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.05 mmol/L;(c)0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。图中显示:该超分子纳米胶束可以有效的提高水的弛豫能力。
图7为该超分子纳米胶束不同浓度下的弛豫度曲线。图中表明:该超分子纳米胶束的弛豫度通过线性拟合实现,当混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L时,弛豫度为17.96毫摩尔/升·秒;当混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.05 mmol/L时,弛豫度为15.98毫摩尔/升·秒;当混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为:0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L时,弛豫度为12.58毫摩尔/升·秒。
图8为该超分子纳米胶束以尼罗红作为模型药物的温度控制的药物载入和释放图,其中混合液中桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为 0.01mmol/L 、0.01 mmol/L和0.10 mmol/L。图中表明:该超分子纳米胶束可以有效的负载疏水性荧光染料或药物分子,并且实现其可控释放过程。
Claims (3)
1.一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法,其特征在于:所述超分子纳米胶束构筑单元包括桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺三种组分,并且三种组分通过主-客体包结配位相互作用构筑超分子组装体,制备步骤如下:
1)氩气保护下,将氨封端的聚N-异丙基丙烯酰胺溶于二甲基甲酰胺中,再加入三乙胺和金刚烷甲酰氯,在室温下搅拌48小时后,用透析袋透析,得到金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺;
2)将上述金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺与桥联三聚b-环糊精和聚乙二醇修饰的金属锰卟啉溶解于水中并混合均匀得到混合液,将混合液升温至40℃,即可制得温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束。
2.根据权利要求1所述温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法,其特征在于:所述氨封端的聚N-异丙基丙烯酰胺、三乙胺、金刚烷甲酰氯与二甲基甲酰胺溶剂的用量比为1mol:1mol:2mol:50L。
3.根据权利要求1所述温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法,其特征在于:所述混合液中金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺、桥联三聚b-环糊精和聚乙二醇修饰的金属锰卟啉的浓度分别为0.01-1.0 mmol/L 、0.01 mmol/L和0.01 mmol/L。
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