CN103910875A - 蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents
蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类新的化合物蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物,以及制备方法和用途。该蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物比其他形式的药物或药剂在治疗眼部疾病上效果更佳。
Description
技术领域
本发明公开了一类新的化合物蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物,以及制备方法和用途。
背景技术
蒽环类抗生素是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。多柔比星能成功抑制多种恶性肿瘤,包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞,与染色体结合。药物结构中的平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物,严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要高。此外蒽环类抗生素还与氧化还原作用有关,可参与反应得到细胞毒化合物,如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢等。蒽环类抗生素的作用部位可能在细胞膜,目前蒽环类抗生素针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识,针对每种疾病的作用机制都没有共性,有待进一步的科学研究得以解释。
蒽环类抗生素目前应用广泛,但是在临床角度往往需要将其变成盐,例如多柔比星,常见药用形式是盐酸多柔比星,即需变成盐酸盐,因多柔比星本身溶解度很低,不转化成盐的形式,无法应用。而变成盐酸盐后,多柔比星的药效学功能大幅下降,因此这给临床应用带来很大困难。
蒽环类抗生素的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用,因此本身的毒性很大,经常在使用后10天左右出现明显的骨髓抑制,使用一周后,即可表现非常明显的胃肠道不良反应和心脏毒性,因此用药时须精准计算后才能应用,而且此药的半衰期很短,同样给应用带来局限。
当把蒽环类药物应用在眼部时,剂量与药效关系非常敏感,本发明的蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物,可以使制备的含有蒽环类抗生素的新结构在水中溶解,很好的控制药物递送的量,进而达到治疗眼内新生血管性疾病或病症。
在本专利制备的终产物在治疗眼部新生血管时与聚1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇简单包裹多柔比星的纳米粒进行比较,本专利新产品的药物效果完全超越聚1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇简单包裹多柔比星的纳米或微球制剂,药物治疗效果非常好。
发明内容
本发明的内容如下:
本发明公开了下式I所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物,其结构如下:
其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、OH、CH3、CH2OH、或OCH3,R6为H、OH、CH3、CH2OH、OCH3、COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为H、OH、CH3、OCH3、COCH3或OR9,n=1-20之间的整数,优选n=1-10;其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基。优选其中R1、R2、R3、R4各自独立为H、OH、或OCH3,R5为OH,R6为H、OH、COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为OH、CH3、OCH3、COCH3,n=1-20之间的整数。更优选其中R1为H或OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为OH、CH3或OR9,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);其中R9为吡喃基。其中W=1-500之间的整数,优选1-300。
所述的聚合物分别为:
1)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为CH3,R8为OH,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);
2)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为CH3,R8为OR9,R9为吡喃基,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);
3)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3,R8为OH,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);
4)R1、R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3,R8为OH,n=1-200之间的整数(优选n=1-100)。
最优选结构如下:
本发明共聚物的制备方法,其特征在于:
1)以化合物甲和化合物乙反应得到化合物A;
2)化合物A和乙酰化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷反应得到聚合物B,其中n=1-200的整数,优选1-100;w为1-500,优选1-300
3)聚合物B与蒽环类抗生素C反应得到最终产物;
化合物甲
化合物乙
其中化合物甲还可选自:
其中化合物乙还可选自:
化合物A;
聚合物B;
蒽环抗生素C。
优选,其中蒽环类抗生素C选自多柔比星,阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。其中化学反应步骤中任选使用溶剂,步骤1所述溶剂选自:苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的一种或多种;步骤2任选使用溶剂,所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的一种或多种;步骤3任选使用溶剂,所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明的制备方法具体如下:
1)将1,6-双(对羧基苯氧基)己烷在乙酸酐中回流,形成乙酰化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(也可以商购);
2)化合物甲与化合物乙溶解在溶剂中混合,在室温下反应过夜,干燥得到化合物A;
3)将乙酰化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷与化合物A混合,在100-200℃下反应,反应时间20min至2h;待反应混合物冷却后,洗涤,干燥得到聚合物B;
4)将蒽环类抗生素C与聚合物B至于溶剂中3-48小时,在0-零下30℃中超声反应1-20分钟后,而后均质器高速搅拌1-10分钟,旋转挥发得到粗产物,后离心冻干处理得到终产品式I聚合物的适宜制剂。
其反应方程式如下:
本发明得到的含有蒽环类抗生素结构的聚合物,易于在水中溶解,并且其半衰期比蒽环类抗生素延长很多,该类新化合物解决了蒽环类药物的应用局限性。
本专利制备的终产物可以治疗或预防的疾病或病症,主要涉及视网膜和脉络膜疾病,其特征在于治疗的疾病或病症在患者眼部。其特征在于,所述的视网膜和脉络膜疾病是年龄相关性黄斑变性疾病,增生型糖尿病性视网膜病,增生性玻璃体视网膜病变,早产儿视网膜病变,病理性近视,假定眼组织胞浆菌病综合征,视网膜分支静脉阻塞,视网膜中央静脉阻塞,视网膜分支动脉阻塞,视网膜中央动脉阻塞等。
本发明得到的含有蒽环类抗生素结构的聚合物,易于在水中溶解,并且其半衰期比蒽环类抗生素延长很多,该类新化合物解决了蒽环类药物的应用局限性。在本专利制备的终产物(即为权利要求一中的药物结构的纳米制剂)在治疗眼部疾病的比较中,本专利新聚合物的药物治疗效果非常好,完全超越-由聚合物直接包裹多柔比星的纳米制剂。
附图说明:
图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。
图2实施例1、1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-乙二醇共聚物直接包裹多柔比星纳米粒和多柔比星普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明不仅局限以下实施例。制备实施例如下:
实施例1
1)1,6-双(对羧基苯氧基)己烷25g在500ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷;
2)化合物甲3g,化合物乙51mg,二环己基碳二亚胺165mg和吡啶8mg混合,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到聚合物;
3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中,在180℃下减压熔融聚合反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥;
4)将多柔比星和步骤3的聚合物放入20ml二甲基亚砜溶液中48小时;然后置入烘箱中3小时;于零下10-20度中,超声15分钟;均质器高速搅拌1分钟,而后放入5%的胆酸溶液中400转搅拌2小时;离心收集后冻干,即得终产物。
实施例2
1)1,6-双(对羧基苯氧基)己烷30g在300ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷;
2)化合物甲2.7g,化合物乙29mg,二环己基碳二亚胺130mg和吡啶5mg混合,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到聚合物;
3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中,在150℃下减压熔融聚合反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥;
4)将吡柔比星和该聚合物放入由5ml乙醇和5ml二氯甲烷混合的溶液中;然后置入烘箱中24小时;于零下10-20度中,超声2分钟;而后均质器高速搅拌2分钟,产物放入3%的胆酸溶液中400转搅拌2小时;离心收集后冻干,即得终产物。
实施例3
1)1,6-双(对羧基苯氧基)己烷17g在500ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷;
2)化合物甲1.8g,化合物乙26mg,二环己基碳二亚胺90mg和吡啶4mg混合加入10ml氯仿,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到聚合物;
3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中,在170℃下减压熔融聚合反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥;
4)将阿柔比星和步骤3的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6ml二甲基亚砜混合的溶液中;然后置入烘箱中干燥1小时;于零下20-30度中,超声1分钟,而后均质器高速搅拌5分钟,产物放入2%的胆酸溶液中400转搅拌4小时;离心收集后冻干,即得终产物。
实施例4
1)1,6-双(对羧基苯氧基)己烷30g在350ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷;
2)化合物甲3g,化合物乙47mg,二环己基碳二亚胺160mg,4mg吡啶混合,加入20ml二氯甲烷,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到聚合物;
3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中,在180℃下减压熔融聚合反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥;
4)将柔红霉素和步骤3)的聚合物放入由10ml二氯甲烷和10mlDMF混合的溶液中;然后置入烘箱中48小时;于0-零下10度,超声10分钟;而后均质器高速搅拌10分钟,产物放入2%的胆酸溶液中800转搅拌2.5小时;离心收集后冻干,即得终产物。
效果实验如下:
将实施例1-4制备的样品以及1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-乙二醇共聚物直接包裹的多柔比星的纳米粒药物组(未发生化学偶联反应,蒽环类抗生素没有结构变化),蒽环类抗生素普通制剂(粉针剂)分别进行稳定性试验、药物体外释放试验、水中溶解度试验以及脉络膜新生血管的药效作用试验。
稳定性试验:
将实施例1组制备的样品以及1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-乙二醇共聚物包裹的多柔比星的纳米粒药物组,多柔比星普通制剂取同量(以多柔比星计)分别测定吸光度值放入20度温箱中3个月,随后取出测定480纳米下吸光度值,结果可见实施例1-4组与普通制剂组的多柔比星的吸光度值前后无改变,而包裹的纳米粒组吸光度下降25%。
药物体外释放试验:
将实施例1组,1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-乙二醇共聚物包裹的多柔比星的纳米粒药物组以及多柔比星普通制剂组分别称取等量的药物(以多柔比星计,每组含10mg多柔比星),而后将各组药物至于试管中,用PBS缓冲液浸泡后,在摇床中37摄氏度下振摇,定时取样后,在紫外分光光度计480纳米下测定药物的含量,并记录后计算释放的药物含量百分比,做释放曲线图,横坐标为时间(天),纵坐标为释放的百分比。见图1,可见实施例释放的药物更长久,使药物半衰期更长。
水中溶解度试验:
将实施例1-4组,1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-乙二醇共聚物包裹的多柔比星的纳米粒药物组以及多柔比星普通制剂组分别称取等量的药物(以蒽环类抗生素计,每组含100mg蒽环类抗生素),分别放入试管中,用10mlPBS缓冲液溶解并振摇,静止后观察溶解状况。记录3分钟和20分钟的溶解状态,结果如下。
表1 溶解度比较
药物对脉络膜血管增生的抑制作用:
取雄性大鼠35只,随机分成7组,即对照组、1,6-双(对羧基苯氧基)己烷-乙二醇共聚物包裹的多柔比星的纳米粒药物组(未发生化学偶联反应,多柔比星没有结构变化),实施例1-4组,多柔比星普通剂型组。各组动物数均为5只。每只大鼠随机选取一眼为实验眼,另一眼为对照眼。除对照组外各组均眼内注射10μg药物或含10μg药物的载药长效制剂,对照组给等体积的PBS溶液。
用激光照射大鼠眼球,光凝后有气泡产生或伴有轻度出血(有时伴有轻响)标志击破Bruch膜,记为有效点。激光光凝后,向大鼠右眼眼球注入各组药物。光凝后14d,观察血管增生面积并进行组织学检查。结果如下:
表2 视网膜和脉络膜血管增生面积比较(单位:mm2 n=5)
与对照组组比较*p<0.05,**p<0.01,与普通制剂组比较#p<0.05,##p<0.01
上表的结果表明,对照组视网膜和脉络膜发生血管增生面积较大,各个治疗组分别不同限度的缩小了血管增生面积。对大鼠眼部血管增生面积的实验表明,各个实施例组能同时减小病变视网膜和脉络膜的血管增生面积,但是效果有所差别,其中发生偶联的实施例1-4组效果更佳。
组织学检查的结果为,光镜下对照组光凝斑处可见Bruch膜被击穿,外层视网膜及脉络膜结构紊乱,视网膜色素上皮细胞、脉络膜新生血管增生、游离伴炎症细胞浸润。药物组与对照组相比,新生血管很少见且较少伴局限性浆液性视网膜脱离;实施例组相比高聚物简单包裹多柔比星而不发生偶联反应的纳米粒药物组作用更加显著,偶联后的化合物能显著减少脉络膜血管增生。组织学检查表明,实施例组比普通制剂组的纳米粒药物组对病灶的治疗更加彻底,对病变的视网膜和脉络膜同时发挥作用。
Claims (10)
1.如下式所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物,其结构如下:
其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、OH、CH3、CH2OH、或OCH3,R6为H、OH、CH3、CH2OH、OCH3、COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为H、OH、CH3、OCH3、COCH3或OR9,n=1-200之间的整数;其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基。其中W=1-500之间的整数。
2.权利要求1的共聚物,其中R1、R2、R3、R4各自独立为H、OH、或OCH3,R5为OH,R6为H、OH、COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为OH、CH3、OCH3、COCH3,n=1-200之间的整数;优选n=1-100,其中W=1-500之间的整数,优选1-300。
3.权利要求1的共聚物,其中R1为H或OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为OH、CH3或OR9,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);其中R9为吡喃基。
4.权利要求1的共聚物,其分别为:
1)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为CH3,R8为OH,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);
2)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为CH3,R8为OR9,R9为吡喃基,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);
3)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3,R8为OH,n=1-200之间的整数(优选n=1-100);
4)R1、R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3,R8为OH,n=1-200之间的整数(优选n=1-100)。
5.权利要求1的共聚物,其结构如下:
即:
6.如权利要求1-5中任一项共聚物的制备方法,其特征在于:
1)以化合物甲和化合物乙反应得到化合物A;
2)化合物A和乙酰基化的1,6-双(对羧基苯氧基)己烷反应得到聚合物B,其中n=1-200的整数,优选1-100;
3)聚合物B与蒽环类抗生素C反应得到最终产物;
化合物甲
化合物乙
其中化合物甲还可选自:
其中化合物乙还可选自:
化合物A;
聚合物B;
蒽环抗生素C。
7.权利要求6所述的制备方法,其中蒽环类抗生素C选自多柔比星,阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。
8.权利要求6或7的方法,其中化学反应步骤中任选使用溶剂,步骤1所述溶剂选自:苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的一种或多种;步骤2任选使用溶剂,所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的一种或多种;步骤3任选使用溶剂,所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
9.权利要求1-5任一项聚合物的用途,用途为制备治疗眼部脉络膜和视网膜疾病。
10.权利要求9的用途,其中眼部疾病指年龄相关性黄斑变性。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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