CN103880759A - 一种地昔尼尔药物晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种地昔尼尔药物晶型Ⅰ及其制备方法。是地昔尼尔药物的甲醇溶剂合物。本发明制备得到的地昔尼尔药物晶型Ⅰ的晶体其空间群为三斜晶系，四个地昔尼尔分子和二个甲醇分子通过氢键结合在一起构成地昔尼尔药物晶型Ⅰ的基本结构单元。本发明药物晶型Ⅰ制备过程所选溶剂为甲醇和水的混合溶剂，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。本发明制备的药物晶型Ⅰ在继承了原有的地昔尼尔药物的对双翅目昆虫和蚤有高度杀灭作用,可阻止各种蝇、蚊及蚤的幼虫发育成蛹虫或成虫等特质外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上有明显的改观。

Description

一种地昔尼尔药物晶型Ⅰ及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型的地昔尼尔的适应药物分析的一种晶型Ⅰ及其制备方法。
背景技术
地昔尼尔（dicyclanil）又名丙虫啶，化学名称：4,6-二氨基-2-环丙基氨基嘧啶-5-腈，分子式：C8H10N6，地昔尼尔为新型昆虫生长调节剂,强调对害虫种群进行控制和调节，可选择性地有效防治害虫,能保持正常的自然生态又不会导致环境污染。作为新一代兽药,具有强大的市场需求，由于该药不易耐受，残留值低，具有很高的生态社会效益,符合当今绿色农药的要求和目标。结构式如下：
Figure BDA0000463422970000011
目前，专利WO9910333A1公开了地昔尼尔的八种晶型，分别为A、B、C、D、E、F、G、H晶型。其中A晶型不够稳定，容易转化为其它晶型。G、C晶型分别是由A晶型在水中80℃搅拌16h和40℃搅拌24h，此两种晶型反应时间过长，温度高，不利于工业化生产。B晶型由C晶型在25℃下氮气干燥得到。D晶型先生成晶种才能用于工业生产。F晶型是由A晶型加到含有水、聚乙二醇、山梨聚糖、单月桂酸酯溶剂中室温搅拌得到。
专利AU2010201828A1公开了地昔尼尔的一种新晶型，是由地昔尼尔加入一些表面活性剂和粘度修饰得到。
影响药物的晶型的因素有很多，比如通过改变溶剂、温度、光照等得到不同的晶型，因晶格结构的不同，同一药物不同晶型其物理性质存在明显差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。目前，药物晶型研究已成为热点研究工作。
药物的溶剂合物是药物活性成分与试剂通过分子间作用力(如氢键)而形成的一种新晶型，它可改善药物活性成分的理化性质和生物利用度，具有稳定性好的特点，所以近年来有关药物溶剂合物的研究已成为药学领域一大热点。
因此，寻找溶解度好，生物利用度高，稳定，有利于工业化生产的4,6-二氨基-2-环丙基氨基嘧啶-5-腈新晶型十分必要。
发明内容
本发明的目的提供稳定性，溶解性好的地昔尼尔药物晶型，提供一种地昔尼尔药物晶型I制备方法，为甲醇溶剂合物。本发明制备的药物晶型在继承了原有的地昔尼尔药物的对双翅目昆虫和蚤有高度杀灭作用,可阻止各种蝇、蚊及蚤的幼虫发育成蛹虫或成虫等特质外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上有明显的改观。
本发明的技术方案为：一种地昔尼尔药物晶型Ⅰ，为地昔尼尔药物的甲醇溶剂合物，以地昔尼尔作为药物活性成分，以甲醇和水为溶剂，形成晶体，粉末的XRD图谱在衍射角2θ为9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、16.46±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°处有特征峰。
晶体的空间群为三斜晶系，其轴长a=8.9850～9.0250，b=11.359～11.759，c=11.559～11.959，α=109.31～111.31，β=100.10～102.10，γ=107.46～109.46。
粉末的XRD图谱在衍射角2θ为7.77±0.2°、9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、15.85±0.2°、16.46±0.2°、17.16±0.2°、18.09±0.2°、19.94±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°、30.1±0.2°、31.9±0.2°、41±0.2°处也有特征峰。
红外图谱在3420.57±0.2cm-1,3328.6±0.2cm-1、3204.85±0.2cm-1、2184.78±0.2cm-1、1636.29±0.2cm-1、1566.05±0.2cm-1、1465.72±0.2cm-1、1341.98±0.2cm-1、786.79±0.2cm-1处有吸收峰。
晶体空间群为三斜晶系，四个地昔尼尔分子和二个甲醇分子通过氢键结合在一起构成地昔尼尔药物晶体的基本结构单元，其中一个地昔尼尔分子中的N原子作为氢键的给予体，一个地昔尼尔分子的N原子作为氢键的接受体而形成一个氢键，两个甲醇分子间通过O-H···O氢键结合。
一种所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ的制备方法，步骤为：
（1）将A晶型的地昔尼尔溶于甲醇的水溶液中，搅拌溶解，过滤；
（2）用薄膜封住装有地昔尼尔甲醇溶液的容器口，在薄膜设挥发小孔，静置挥发5-7天后，容器中开始析出无色片状晶体，分离晶体即得。
在步骤（1）中，所述甲醇的水溶液中甲醇的体积比例为20%～80%。
在步骤（1）中，在甲醇的水溶液中，甲醇与水的体积比为1.5～2.5：1。
有益效果：
本发明所选用原料药地昔尼尔作为药物活性成分，甲醇为溶剂，地昔尼尔的化学名称为又名丙虫啶，中文化学名为4,6-二氨基-2-环丙基氨基嘧啶-5-腈，分子式C8H10N6，其结构式如a所示；甲醇分子式CH3OH，其结构式如b所示。
Figure BDA0000463422970000031
HOCH3  b
地昔尼尔药物晶型Ⅰ热重曲线，由图可看出分为两大步分解，第一大步从135℃开始分解,220℃分解完成，失重8.93%，第二大步是220～340℃分解完成，失重83.12%。本发明制备的药物晶型Ⅰ在继承了原有的地昔尼尔药物的对双翅目昆虫和蚤有高度杀灭作用,可阻止各种蝇、蚊及蚤的幼虫发育成蛹虫或成虫等特质外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上有明显的改观。
附图说明
图1是地昔尼尔药物晶体结构单元示意图。
如图所示，四个地昔尼尔分子和二个甲醇分子通过氢键结合在一起构成地昔尼尔药物晶体的基本结构单元，其中一个地昔尼尔分子中的N12原子作为氢键的给予体，一个地昔尼尔分子的N3原子作为氢键的接受体而形成一个氢键，两个甲醇分子间通过O-H···O氢键结合，其轴长a=8.9850，b=11.359，c=11.559，α=109.31,β=100.10,γ=107.46。
图2是地昔尼尔药物晶型Ⅰ的XRD图谱。
如图所示，从合成的该晶型Ⅰ的X-射线衍射峰（曲线1）中可以看出在7.77°、9.4°、10.98°、11.58°、14.63°、15.85°、16.46°、17.16°、18.09°、19.94°、20.8°、21.14°、21.93°、22.2°、22.8°、24°、24.6°、26.6°、27.4°、28.88°、29.57°、30.1°、31.9°、41°出现一系列特征峰。
图3是地昔尼尔药物晶型Ⅰ的热重图谱。
该图谱在氮气的氛围测试条件下，地昔尼尔晶型Ⅰ热重曲线，分为两大步分解，第一大步从135℃开始分解,220℃分解完成，失重8.93%，第二大步是220～340℃分解完成，失重83.12%。
图4是地昔尼尔药物晶型Ⅰ的IR图谱。
如图所示，该晶型Ⅰ的特征峰在3420.57cm-1,3328.6cm-1、3204.85cm-1、2184.78cm-1、1636.29cm-1、1566.05cm-1、1465.72cm-1、1341.98cm-1、786.79cm-1处。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。以下具体实施例仅进一步用于说明本发明，而非用于限定本发明的内容。
本发明检测药物晶型Ⅰ结构及其性能的仪器如下：
1、晶体结构由X射线单晶衍射仪测定，全称为a Rigaku SCXmini diffractometer。
2、粉末衍射仪是由德国Bruker公司生产的，型号为D8-Discover，Cu-Kα（λ=1.54056），管电压40KV，管电流30mA，扫描速度8°/min。
3、热重曲线由METTLER TOLEDO公司生产，型号为STARe System，采用氮气气氛，升温速率10℃/min。
4、红外曲线由傅里叶红外光谱仪测得，型号为NICOLET5700FT-IR。
本发明使用的透明玻璃仪器为国外进口，容量为50ml。
本发明药物晶型Ⅰ的制备方法为溶剂室温挥发法，所选溶剂为甲醇和水的混合溶剂，由于所选的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。其步骤如下：
（1）将A晶型的地昔尼尔溶于甲醇和水混合溶剂中，搅拌30min～60min，过滤；
（2）用薄膜封住装有地昔尼尔溶液的容器口，在薄膜设挥发小孔，静置挥发5-7天后，容器中开始析出无色片状状晶体，分离该晶体即得。
在步骤（1）中，所述甲醇和水的混合溶剂中，甲醇的体积比例为20%～80%，优选的，甲醇与水的体积比为1.5～2.5：1，更优选的比例为2：1。
本发明进一步提供了一种地昔尼尔药物晶型Ⅰ的具体制备方法：将A晶型的地昔尼尔1.3～1.7mmol溶于甲醇和水的混合溶剂中，至于搅拌器上搅拌30min～60min，过滤；用保鲜膜的薄膜封住烧杯口，用针在薄膜上扎几个小孔，静置挥发5-7天后，容器中开始析出无色片状状晶体，即地昔尼尔药物晶体。
实施例1：使用地昔尼尔和甲醇合成得到晶型Ⅰ：
称量：
A晶型的地昔尼尔300mg投料，用分析天平准确称取。
原料药溶解：
用移液管准确量取20ml甲醇和10ml水于50ml烧杯中，搅拌30min。
溶剂室温挥发法：
待固体完全溶解后，取出搅拌子，用分析滤纸过滤到一个干净的50ml透明玻璃小瓶中，用保鲜膜封住瓶口，用针扎几个小孔，静置挥发。约6天后，瓶中有析出白色片状无色透明晶体。其溶解性：在25℃的情况下，100g水溶液中溶解400mg，而原料在同样温度下100g水中溶解度为300mg，其溶解度有所提高。
对比例：
使用纯甲醇（99.5%wt），或者纯乙醇（99.7%wt）或者乙醇水溶液（75%wt）分别按照实施例1的方法做同样的实验得到的晶型数据是跟原料的晶型是一致的，其粉末衍射图谱峰的位置为：7.77°,9.87°，10.9°，11°，11.85°，15°，15.5°，17.4°，18.79°，19.24°，21.4°，22.2°,24°,26.2°,28.01°,29.1°,30.1°,31.4°,33.4°。
其生物利用度：将在羊身上同样大小的区域1dm3的地方分别涂上配好的同样比例的物质，其中只有使用的晶型和原料这一个组分不同，进行实验对比，一个月之后均不长虫，毛发光泽和柔顺程度基本一致，说明其能与原料达到同等效果。
稳定性：将本发明的Ⅰ晶型和A晶型做成相同的配方之后，本发明的晶型不发生改变，而采用地昔尼尔A晶型作为原料在相同配方下，成品中转化为D晶型。

Claims (8)

1.一种地昔尼尔药物晶型Ⅰ，其特征在于，为地昔尼尔药物的甲醇溶剂合物，以地昔尼尔作为药物活性成分，以甲醇和水为溶剂，形成晶体，粉末的XRD图谱在衍射角2θ为9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、16.46±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ，其特征在于，晶体的空间群为三斜晶系，其轴长a=8.9850～9.0250，b=11.359～11.759，c=11.559～11.959，α=109.31～111.31，β=100.10～102.10，γ=107.46～109.46。
3.根据权利要求1所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ，其特征在于，粉末的XRD图谱在衍射角2θ为7.77±0.2°、9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、15.85±0.2°、16.46±0.2°、17.16±0.2°、18.09±0.2°、19.94±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°、30.1±0.2°、31.9±0.2°、41±0.2°处也有特征峰。
4.根据权利要求2所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ，其特征在于，红外图谱在3420.57±0.2cm-1,3328.6±0.2cm-1、3204.85±0.2cm-1、2184.78±0.2cm-1、1636.29±0.2cm-1、1566.05±0.2cm-1、1465.72±0.2cm-1、1341.98±0.2cm-1、786.79±0.2cm-1处有吸收峰。
5.根据权利要求1所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ，其特征在于，晶体空间群为三斜晶系，四个地昔尼尔分子和二个甲醇分子通过氢键结合在一起构成地昔尼尔药物晶体的基本结构单元，其中一个地昔尼尔分子中的N原子作为氢键的给予体，一个地昔尼尔分子的N原子作为氢键的接受体而形成一个氢键，两个甲醇分子间通过O-H···O氢键结合。
6.一种权利要求1～5任一所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤为：
（1）将A晶型的地昔尼尔溶于甲醇的水溶液中，搅拌溶解，过滤；
（2）用薄膜封住装有地昔尼尔甲醇溶液的容器口，在薄膜设挥发小孔，静置挥发5-7天后，容器中开始析出无色片状晶体，分离晶体即得。
7.根据权利要求6所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述甲醇的水溶液中甲醇的体积比例为20%～80%。
8.根据权利要求6所述的地昔尼尔药物晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，在甲醇的水溶液中，甲醇与水的体积比为1.5～2.5：1。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87103168A (zh) * 1986-04-30 1987-12-16 希巴-盖格公司 取代的嘧啶类化合物
CN1268125A (zh) * 1997-08-27 2000-09-27 诺瓦提斯公司 灭蝇胺多形体物和水合物及其制备
AU2010201828A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-25 Jurox Pty Ltd Veterinary composition
CN102250017A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 扬州天和药业有限公司 地昔尼尔的一种合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87103168A (zh) * 1986-04-30 1987-12-16 希巴-盖格公司 取代的嘧啶类化合物
CN1268125A (zh) * 1997-08-27 2000-09-27 诺瓦提斯公司 灭蝇胺多形体物和水合物及其制备
AU2010201828A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-25 Jurox Pty Ltd Veterinary composition
CN102250017A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 扬州天和药业有限公司 地昔尼尔的一种合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吕新宇等: "一种新的制备兽药地昔尼尔的方法", 《中国抗生素杂志》 *
张梅: "新杀虫剂丙虫啶的合成与应用", 《世界农药》 *

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