CN103880703A - O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用 - Google Patents
O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，并公开了所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中、特别是在制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用。本发明的有益效果主要体现在：（1）提供了一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法；（2）提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗人胎盘绒毛癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；（3）制备流程简单，利于产业化生产。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用。
（二）背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。
中国专利CN102557983A《一种(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物及应用》、CN102603559A《一种苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用》分别介绍了二氟尼柳为水杨酸母体所制备的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。
肉桂酰基与苯甲酰相比较，具有更大的空间体积、适度的分子柔性，使其对部分细胞的特定空间结构具有更好的选择性；与苯乙酰基相比较，具有更为完整的大π键电子结构，将适度改变目标分子的药学性能。
人胎盘绒毛癌已经发展成为一种常见的恶性肿瘤。因此，本专利通过采用肉桂酰基对氟苯水杨酸进行结构修饰，制备具有抗人胎盘绒毛癌活性的含氟新药，具有非常重大的意义。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，及其在制备抗癌药物、尤其在制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物：
式（Ⅰ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：
式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
优选的，所述R为结构如式（A）所示的取代苯基，相应的所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物如式（Ⅱ）所示：
更进一步，本发明所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为表1中化合物之一：
表1：
| 化合物 | R | Q1 | Q2 | Q3 | Q4 | Q5 |
| Ⅰ-1 | / | H | H | H | H | H |
| Ⅰ-2 | / | CH3 | H | H | H | H |
| Ⅰ-3 | / | H | CH3 | H | H | H |
| Ⅰ-4 | / | H | H | CH3 | H | H |
| Ⅰ-5 | / | H | H | F | H | H |
| Ⅰ-6 | / | Cl | H | H | H | H |
| Ⅰ-7 | / | H | Cl | H | H | H |
| Ⅰ-8 | / | H | H | Cl | H | H |
| Ⅰ-9 | / | H | NO2 | H | H | H |
| Ⅰ-10 | / | OCH3 | H | H | H | H |
| Ⅰ-11 | / | OC2H5 | H | H | H | H |
| Ⅰ-12 | / | F | H | F | H | H |
| Ⅰ-13 | CH2C6H5 | / | / | / | / | / |
本发明还提供所述如式（Ⅰ）所示O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法：如式（Ⅲ）所示的二氟尼柳与式（Ⅳ）所示的肉桂酰氯反应，得到式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸；然后，式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸与SOCl2经酰氯化得到式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯；最后，式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯与式（Ⅶ）所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。
式（Ⅶ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：
式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
相关的合成方法，可参照中国专利CN102010366A、CN102557983A、CN102603559A及在Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2),516-519上公开的内容。具体的，所述方法推荐按照以下步骤进行：
（1）在甲苯溶剂中，在催化剂A存在下，加入肉桂酸和酰氯化试剂A，加热回流，进行酰氯化反应，通常反应3-8小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式（Ⅳ）所示的肉桂酰氯，用有机溶剂A溶解，得到酰氯溶液A待用；
所述催化剂A为：DMF、吡啶或N,N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂A为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；
所述有机溶剂A为：四氢呋喃、丁酮或甲苯；
所述肉桂酸与酰氯化试剂A的物质的量之比为1:1～3，优选1:1.5～2。
（2）将如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸（二氟尼柳）用有机溶剂B溶解，加入有机胺A，混合均匀后加入步骤（1）制得的酰氯溶液A，室温下进行酯化反应，通常反应6-16小时，反应结束后所得反应液a分离处理，制得式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸；
所述有机胺A为：三乙胺或吡啶；
所述有机溶剂B为：四氢呋喃、丁酮或甲苯；
所述如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸、酰氯溶液A中的肉桂酰氯的物质的量之比为1:1～1.5。酰氯溶液A中的肉桂酰氯的物质的量以肉桂酸的物质的量来计量。
所述如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸、有机胺A的物质的量之比为1:1～1.2。
所述反应液a分离处理的方法为：反应结束后，反应液a过滤，向滤液中加入稀盐酸，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸。
（3）在甲苯溶剂中，在催化剂B存在下，将步骤（2）制得的O-肉桂酰-氟苯水杨酸用酰氯化试剂B在60～100℃温度下（优选80℃）进行酰氯化反应，通常反应3～10小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯，用有机溶剂C溶解，得到酰氯溶液B待用；
所述催化剂B为：DMF、吡啶或N,N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂B为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；
所述有机溶剂C为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯；
所述O-肉桂酰-氟苯水杨酸、酰氯化试剂B的物质的量之比为1:1～3，优选1:2。
（4）将式（Ⅶ）所示胺类化合物加入到有机溶剂D中，然后加入步 骤（3）制得的酰氯溶液B，室温下进行缩合反应，通常反应6～20小时，反应结束后所得反应液b分离处理得到式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。
所述有机溶剂D为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯；
所述酰氯溶液B中的式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯与式（Ⅶ）所示胺类化合物的物质的量之比为1:2～2.2。所述酰氯溶液B中的式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯的物质的量以O-肉桂酰-氟苯水杨酸的物质的量来计量。
所述反应液b分离处理的方法为：反应结束后，反应液b过滤，向滤液加水，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤后用丁酮重结晶，得式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。
本发明还提供了所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用。经测试，本发明O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制人胎盘绒毛癌细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于人胎盘绒毛癌的治疗。优选的，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物应用于制备抗人胎盘绒毛癌药物，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为化合物Ⅰ-1～I-13之一，更优选为化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-7、Ⅰ-8或Ⅰ-9。
本发明的有益效果主要体现在：（1）提供了一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其制备方法；（2）提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的抗人胎盘绒毛癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；（3）所述化合物的制备流程简单，利于产业化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备O-肉桂酰-氟苯水杨酸（Ⅴ）的合成
将19.3g(0.13mol)肉桂酸、23.2g(0.195mol)SOCl2、60ml甲苯和8滴DMF投入反应瓶中，加热，回流反应6小时，冷却，减压蒸干，得红棕色油状液，用20mlTHF溶解，制得肉桂酰氯（IV）溶液，备用。
向另一反应瓶中加入25.0g(0.10mol)二氟尼柳、60mlTHF、9.6g(0.12mol)吡啶，常温搅拌30min，于冰浴下缓慢加入上一步所制得的肉桂酰氯溶液，常温搅拌过夜。
抽滤，向滤液中加入200ml(1mol/L)稀盐酸，搅拌，析出淡黄色固体；抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，即得O-肉桂酰-氟苯水杨酸粗品（Ⅴ），收率：86.4%，熔点：192-195℃（未校正）。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):6.95(d,1H,J=16.0Hz,α-H),7.25(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.42(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.43(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.49(t,1H,J=8.5Hz,4″-H),7.49(t,2H,J=8.0Hz,3″,5″-H),7.70(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.83(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.85(d,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.88(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.07(s,1H,6-H),13.25(s,1H,-COOH)。
实施例2：制备N-苯基-O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺（Ⅰ-1）
将7.6g(0.02mol)O-肉桂酰-氟苯水杨酸粗品（Ⅴ）、4.8g(0.04mol)二氯亚砜、40ml甲苯和4滴DMF投入反应瓶中，于80℃（未校正）下反应6小时，减压蒸干，得淡黄色固体，加入40ml丙酮溶解，制得O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯（Ⅵ）溶液，备用。
冰浴下，将3.7g(0.04mol)苯胺/10ml丙酮的混合液加入到已制的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯（Ⅵ）溶液中，常温反应10h；过滤，向滤液加入100ml水，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，再用丁酮重结晶，得白色N-苯基-O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺（Ⅰ-1），熔点：149-152℃（未校正），收率：51.6%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.70(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.13(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.13(t,2H,J=7.5Hz,3″′,5″′-H),7.34(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.59(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.61(d,2H,J=7.5Hz,2″′,6″′-H),7.70(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.97(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.08(s,1H,6-H),8.26(s,1H,-NH-).
实施例3：制备N-(2-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-2）
以0.04mol2-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-2），熔点：139-143℃（未校正），收率：37.2%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.32(s,3H,-CH3),6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.10(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.20(d,1H,J=7.5Hz,6″′-H),7.24(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.33(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.44(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.45(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.58(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.95(d,1H,J=16.0Hz,β-H),7.97(d,1H,J=7.5Hz,3″′-H),8.01(s,1H,-NH-),8.10(s,1H,6-H)。
实施例4：制备N-(3-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-3）
以0.04mol3-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-3），熔点：164-168℃（未校正），收率：44.7%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.30(s,3H,-CH3),6.71(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.94(d,1H,J=7.5Hz,4″′-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.21(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.35(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.39(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.44(s,1H,2″′-H),7.45(t,1H,J=7.5Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.60(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.98(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.08(s,1H,6-H),8.23(s,1H,-NH-)。
实施例5：制备N-(4-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-4）
以0.04mol4-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-4），熔点：148-152℃（未校正），收率：49.0%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.31(s,3H,-CH3),6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.95(t,1H,J=9.0Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.13(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.33(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.43(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.47(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.49(d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.58(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.69(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.96(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.06(s,1H,6-H),8.24(s,1H,-NH-)。
实施例6：制备N-(4-氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-5）
以0.04mol4-氟苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-5），熔点：168-171℃（未校正），收率：45.7%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.02(t,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.33(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.45(t,1H,J=7.5Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=8.0Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.56(dd,2H,J=9.0Hz,2″′,6″′-H),7.60(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.70(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.97(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.05(s,1H,6-H),8.23(s,1H,-NH-)。
实施例7：制备N-(2-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-6）
以0.04mol2-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-6），熔点：181-184℃（未校正），收率：74.6%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.78(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.07(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.32(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.37(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.39(d,1H,J=7.5Hz,3″′-H),7.45(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.60(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.74(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.95(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.21(s,1H,6-H),8.60(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),8.99(s,1H,-NH-)。
实施例8：制备N-(3-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-7）
以0.04mol3-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-7），熔点：179-183℃（未校正），收率：40.8%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.10(d,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.24(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.34(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.44(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.47(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.60(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.74(s,1H,2″′-H),7.97(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.05 (s,1H,6-H),8.31(s,1H,-NH-)。
实施例9：制备N-(4-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-8）
以0.04mol4-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-8），熔点：176-180℃（未校正），收率：42.9%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.68(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.29(d,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.34(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.45(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.56(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.59(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.96(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.05(s,1H,6-H),8.29(s,1H,-NH-).HPLC：
实施例10：制备N-(3-硝基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-9）
以0.04mol3-硝基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-硝基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-9），熔点：186-188℃ （未校正），收率：53.0%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.72(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.37(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.51(t,1H,J=8.5Hz,5″′-H),7.62(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.74(d,1H,J=8.0Hz,4-H),7.98(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),8.00(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.07(d,1H,J=9.0Hz,4″′-H),8.09(s,1H,6-H),8.42(s,1H,2″′-H),8.57(s,1H,-NH-)。
实施例11：制备N-(2-甲氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-10）
以0.04mol2-甲氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-甲氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-10），熔点：138-142℃（未校正），收率：56.6%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):3.82(s,3H,-CH3),6.74(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.87(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.02(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.07(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.38(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.44(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.58(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.95(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.20(s, 1H,6-H),8.58(d,1H,J=7.5Hz,6″′-H),9.05(s,1H,-NH-)。
实施例12：制备N-(2-乙氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-11）
以0.04mol2-乙氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-乙氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-11），熔点：125-127℃（未校正），收率：67.1%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):1.45(t,3H,J=7.0Hz,-CH3),4.12(q,2H,J=7.0Hz,-CH2-),6.72(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.88(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.06(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.39(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.43(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.44(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.55(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.70(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.91(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.11(s,1H,6-H),8.58(d,1H,J=7.5Hz,6″′-H),8.92(s,1H,-NH-)。
实施例13：制备N-(2,4-二氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-12）
以0.04mol2,4-二氟苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2,4-二氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-12），熔点：181-183℃（未校正），收率：35.0%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.76(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.89(t,1H,J=8.5Hz,3″′-H),6.92(t,1H,J=8.0Hz,3′-H),6.97(t,1H,J=9.0Hz,5″′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.47(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.49(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.50(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.63(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.74(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.98(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.24(s,1H,6-H),8.51(q,1H,J=9.0Hz,6″′-H),8.82(s,1H,-NH-)。
实施例14：制备N-苄基-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-13）
以0.04mol苄胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-苄基-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-13），熔点：140-143℃（未校正），收率：56.5%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):4.62(s,2H,-CH2-),6.45(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.76(s,1H,-NH-),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.14(t,1H,J=7.0Hz,4″′-H),7.21(t,2H,J=7.0Hz,3″′,5″′-H),7.27(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.31(t,2H,J=7.0Hz,2″′,6″′-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.51(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.66(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.80(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.06(s,1H,6-H)。
实施例15～27：抗肿瘤活性测试
体外抗肿瘤活性测试（注：本测试方法，称为MTT法，为一成熟的方法。）
A.原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑兰（MTT）还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定甲瓒吸光值，可间接反映细胞的增殖情况和数量变化。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
B.细胞：人胎盘绒毛癌细胞株（Bewo，购自中国科学院上海生命科学研究院）
C.实验步骤
1）样品的制备：取实施例2～14所制备的化合物I-1～I-13和顺铂(对照样品)，每1mg样品用20μL DMSO溶解，再取2μL用1000μL培养液（见下面步骤（2）细胞的培育中培养液的配制）稀释，配成100μg/mL的样品液，再用培养液连续稀释至使用浓度10μg/mL和1μg/mL。
5mg/mLMTT的配制：用生理盐水配置MTT溶液，浓度为5mg/mL。
2）细胞的培养
培养液的配制：每1000mL DMEM培养液（Gibco公司）中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。
细胞的培养：将肿瘤细胞Bewo接种于培养液中，置37℃（未校正）、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3）测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用乙二胺四乙酸（EDTA）-胰酶消化液（0.25%胰酶，0.02%EDTA，用Hank’s缓冲液配制）消化，并用培养液稀释成细胞浓度为1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃（未校正）、5％CO2培养箱中培养24h后，倾去培养液，加入用培养液稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃（未校正）、5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃（未校正）孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器（海门麒麟医疗仪器厂，QL-9001）振荡，使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪（美国BIO-RAD公司，680型）在490nm波长处检测吸光值。以同样条件下含顺铂对照样品及同样浓度DMSO的培养液培养的细胞作为空白对照，按照公式（1）计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，以及各个浓度下化合物对细胞生长的抑制率，用SPSS软件（购自美国SPSS公司）计算各样品的半数抑制浓度（IC50），结果如表2所示：
计算公式：抑制率（%）=（OD空白-OD样品）/OD空白×100% 公式（1）
表2：各化合物对Bewo的IC50（mg/L）
| 实施例 | 化合物 | IC50mg/L | 评价 |
| 15 | Ⅰ-1 | 1.99 | 有效 |
| 16 | Ⅰ-2 | 1.56 | 有效 |
| 17 | Ⅰ-3 | 5.12 | 有效 |
0135
| 18 | Ⅰ-4 | 3.57 | 有效 |
| 19 | Ⅰ-5 | 4.36 | 有效 |
| 20 | Ⅰ-6 | 3.13 | 有效 |
| 21 | Ⅰ-7 | 1.83 | 有效 |
| 22 | Ⅰ-8 | 1.75 | 有效 |
| 23 | Ⅰ-9 | 1.38 | 有效 |
| 24 | Ⅰ-10 | 7.74 | 有效 |
| 25 | Ⅰ-11 | 7.35 | 有效 |
| 26 | Ⅰ-12 | 2.12 | 有效 |
| 27 | Ⅰ-13 | 4.97 | 有效 |
从表2中可以看出，按照抗癌活性的评价标准，化合物Ⅰ-1～Ⅰ-13具有较好的抗Bewo人胎盘绒毛癌细胞活性。
Claims (5)
1.一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物：
式（Ⅰ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：
式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
2.如权利要求1所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于所述R为结构如式（A）所示的取代苯基，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物如式（Ⅱ）所示：
3.如权利要求1所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为表1化合物之一：
表1：
4.如权利要求1-3之一所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用。
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