CN103842022B

CN103842022B - 用于控制神经刺激-e的方法和设备

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Publication number: CN103842022B
Application number: CN201280034678.0A
Authority: CN
Inventors: 约翰·路易斯·帕克; 詹姆斯·汉密尔顿·莱尔德; 迪安·迈克尔·卡兰托尼斯; 米兰·奥布拉多维奇; 罗伯特·布鲁斯·戈尔曼
Original assignee: National ICT Australia Ltd
Current assignee: National ICT Australia Ltd
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2032-05-11
Also published as: AU2012255676A1; EP2707087A4; CA2835448A1; ES2898062T3; JP6243328B2; EP3925662A1; WO2012155188A1; EP4159273A1; EP2707087B1; AU2012255676B2; CA2835448C; EP3357533B1; EP3925662B1; US9381356B2; EP2707087A1; CN103842022A; JP2014523261A; EP3357533A1; DK3357533T3; US20140236257A1

Abstract

一种可植入装置施加和控制一个神经刺激。该装置具有多个电极，以及一个刺激源，这一刺激源用于提供将被从这些电极递送到一个神经通路上的一个刺激，以便在该神经通路（例如，脊髓）上诱发一个动作电位。一个控制单元如一组参数值所限定来控制一个神经刺激的施加并且经由测量电路测量一个诱发的神经复合动作电位反应。这一控制单元根据这一测量到的诱发反应来确定一个反馈变量并且将这一反馈变量与一个治疗图相比较。这一治疗图限定控制变量与反馈变量的一种治疗关系。改变一个或多个刺激参数值来实现这一控制变量中的所需变化。反复地执行此过程，以便随着时间改善这一反馈变量与这一治疗图的对准。

Description

用于控制神经刺激-E的方法和设备

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年5月13日提交的澳大利亚临时专利申请号2011901829、2011年5月13日提交的澳大利亚临时专利申请号2011901817、2011年5月13日提交的澳大利亚临时专利申请号2011901821以及2011年5月13日提交的澳大利亚临时专利申请号2011901827的优先权，将这些临时申请的每一个通过引用结合在此。

技术领域

本发明涉及控制对刺激的神经反应，并且具体地，涉及通过使用靠近神经通路植入的一个或多个电极来测量复合动作电位，以便提供反馈对随后施加的刺激进行控制。

背景技术

存在其中需要施加神经刺激以便引起复合动作电位(CAP)的一系列情况。例如，神经调节用于治疗多种紊乱，包括慢性疼痛、帕金森氏病以及偏头痛。神经调节系统向组织施加一种电脉冲，以便产生治疗效果。当用于减轻慢性疼痛时，该电脉冲被施加到脊髓的背柱(DC)上。此种系统典型地包括一个植入的电脉冲发生器以及一个电源，例如，可以是通过经皮感应传递可再充电的电池。电极阵列连接到该脉冲发生器上、并且位于背柱上方的背侧硬膜外腔。由一个电极施加到背柱上的电脉冲引起神经元去极化并且产生传播的动作电位。以此方式刺激纤维会抑制疼痛从脊髓中的那个区段传输到大脑。为了维持疼痛减轻效果，例如，大体上以100Hz不断地施加刺激。

尽管脊髓刺激(SCS)的临床效果已很好地确立，但是对所涉及的精确机制理解很差。DC是电刺激的目标，因为它含有感兴趣的传入Aβ纤维。Aβ纤维调制来自皮肤的触感、振动和压力并且是响应无害刺激的厚髓鞘的机械敏感性受体。普遍认为SCS仅刺激DC中的少数Aβ纤维。SCS的疼痛减轻机制被认为包括Aβ纤维中具有抑制效果的诱发的逆向活动，以及Aβ纤维中对疼痛抑制发挥作用的诱发的顺向活动。还认为，SCS募集主要位于DC中的Aβ神经纤维，其中诱发反应从DC逆向传播到背角中被认为是以一种抑制方式突触到宽动态范围神经元。

神经调节还可以用于刺激传出纤维，例如，从而诱发运动机能。通常，一个神经调节系统中产生的电刺激会触发神经动作电位，该神经动作电位随后具有抑制作用亦或或兴奋作用。抑制作用可以用于调节不希望的过程，例如疼痛的传输，或者用于产生所希望的效果，例如肌肉收缩。

在大量纤维之间产生的动作电位叠加而形成复合动作电位(CAP)。CAP是来自大量单个纤维动作电位的响应之和。所记录的CAP是大量不同纤维去极化的结果。传播速度主要由纤维直径确定，并且对于如在脊髓后根入髓区(DREZ)中和背柱附近所发现的大髓鞘纤维，速度可以超过60ms^-1。由于一组类似纤维的放电所产生的CAP被测量为正峰电位P1、随后为负峰N1，随后被测量为第二正峰P2。这是由动作电位沿着单个纤维传播时穿过记录电极的活化区所引起的。观察到的CAP信号将典型地在微伏范围内具有最大振幅，而经施加以诱发CAP的刺激典型地为若干伏特。

对于有效且舒适的操作，需要将刺激振幅或递送的电荷维持在一个募集阈值之上，在小于该募集阈值时，刺激将无法募集任何神经反应。还需要施加小于一个舒适阈值的刺激，在大于该舒适阈值时，会由于不断募集Aδ纤维而产生不舒服或疼痛感，这些Aδ纤维是与急性疼痛、寒冷和压力感相关联的薄的髓鞘感觉神经纤维。在几乎所有的神经调节应用中，需要单类的纤维反应，但是所采用的刺激波形可以募集引起不想要的副作用的其他类纤维，例如，如果募集运动纤维，则会引起肌肉收缩。由于电极迁移和/或植入接受者的姿势变化，维持适当的刺激振幅的任务变得更加困难，电极迁移以及植入接受者的姿势变化中的任一者都可以取决于刺激是在电极位置或使用者姿势变化之前或之后施加而显著地改变从给定刺激中产生的神经募集。单独的姿势变化可以导致一个舒适且有效的刺激方案变成无效亦或疼痛的。

面对所有类型的神经调节系统，控制问题正以治疗效果所需的足够水平而且以最小能量消耗来实现神经募集。刺激范例的功率消耗对电池需求具有直接影响，进而会影响装置的物理尺寸和寿命。对于可再充电系统，增加的功率消耗会使充电更频繁，并且假设电池仅允许有限的充电周次数，那么这样最终会减少装置的寿命。

发明内容

对包括在本说明中的文件、法案、材料、装置、条款等进行的任何讨论仅用于提供本发明的背景的目的。这不会被视作承认任何或所有这些内容形成现有技术基础的一部分或者在与本发明相关的领域中是公知常识，因为其存在于本申请的每个权利要求的优先日期之前。

贯穿本说明书，词“包括(comprise)”或者其变化(例如"comprises"或"comprising")应理解为暗示包括所述元件、整数或步骤或者一组元件、整数或步骤，而不排除任何其他元件、整数或步骤或者一组元件、整数或步骤。

根据第一方面，本发明提供一种控制神经刺激的自动方法，该方法包括：

将该神经刺激施加到一个神经通路上，以便在该神经通路上引起一个诱发动作电位，该刺激是如一组参数值所限定而施加；

测量由该刺激所诱发的一个神经复合动作电位反应，并且从测量到的诱发反应中导出一个反馈变量；

将这一反馈变量与一个治疗图相比较，这一治疗图限定控制变量与反馈变量的一种治疗关系，并且根据这一治疗图来确定这一控制变量中的所需变化，以便改善这一反馈变量与这一治疗图的对准；

改变一个或多个刺激参数值来实现这一控制变量中的所需变化；以及

反复地执行施加、测量、比较和改变，以便随着时间改善这一反馈变量与这一治疗图的对准。

根据第二方面，本发明提供一种用于可控制地施加神经刺激的可植入装置，该装置包括：

多个电极，这些电极包括一个或多个标称刺激电极以及一个或多个标称感测电极；

一个刺激源，用于提供将被从一个或多个刺激电极递送到一个神经通路上的一个刺激，以便在该神经通路上引起一个诱发动作电位；

测量电路，用于记录在一个或多个感测电极处感测到的一个神经复合动作电位信号；以及

一个控制单元，这一控制单元被配置成：

如一组参数值所限定来控制神经刺激的施加；

经由该测量电路来测量由该刺激诱发的一个神经复合动作电位反应；

根据测量到的诱发反应来确定一个反馈变量；

将这一反馈变量与一个治疗图相比较，这一治疗图限定控制变量与反馈变量的一种治疗关系；

改变一个或多个刺激参数值来实现这一控制变量中的所需变化，以及

在多个优选实施例中，这一治疗图以一种方式限定控制变量与反馈变量的一种治疗关系，该方式响应于(例如)可以由变化的阵列至神经距离d、神经适应性或疾病引起的变化的募集敏感性和/或测量敏感性而是自适应的。例如，在这一反馈变量是对诱发反应强度的一种量度，而这一控制变量是一种刺激强度的情况下，这一治疗关系优选地表示在给定输入刺激强度下限定诱发反应强度的所希望的输出量度的一条轨迹或曲线，其中诱发反应强度的所希望的输出量度是以根据不同刺激强度而变化的方式进行限定。这一治疗图优选地适合单个植入接受者，并且反映治疗关系的轨迹或曲线可以例如是一条连续的曲线，例如，一条单调递减曲线。可替代地，这一治疗关系可以限定一条阶梯状轨迹，由此不同刺激强度带与诱发反应强度的不同所希望的测量相关联。例如，这一治疗关系可以限定一条阶梯状递减轨迹，由此较高刺激强度带而不是较低刺激强度带与诱发反应强度的较低所希望的量度相关联。为了避免相邻刺激强度带之间的大量转变，优选地通过部分重叠的刺激强度带来实现滞后现象。

可以在临床医生的控制下通过临床配合过程来实现治疗图与个人的配合。可替代地，治疗图可以基于以下项中的一者或多者以自动的方式部分或者全部进行限定：使用者控制优选刺激强度的输入；一个电极阵列至神经距离d的自动确定，以及/或者一个刺激阈值和一个给定d的舒适水平的自动估计。

反馈变量可以是以下项中的任何一者：振幅；能量；功率；整数；信号强度；或以下项中的任何一者的导数：整个诱发复合动作电位；(例如)刺激之后0ms至2ms测量窗口中的快神经反应；(例如)刺激之后2ms至6ms测量窗口中的慢神经反应；或者反应的经过滤版本的导数。在一些实施例中，反馈变量可以是根据多个刺激/测量周期确定的任何此种变量的一个平均数。在一些实施例中，这一反馈变量可以是零截距，或者Aβ振幅对不同刺激电流的反应的直线部分的斜率。在一些实施例中，这一反馈变量可以从一个以上前述测量中导出。

控制变量可以是以下项中的一者或多者：总的刺激电荷、刺激电流、脉冲振幅、相位延续时间、相间间隙持续时间、脉冲形状、重复率、电极选择和电极组合。

多个优选实施例提供一种受控的转换率，由此控制变量的变化率受到限制，以便避免对于突然的阶跃变化产生不适当的用户感知。一些实施例优选地提供不同的转换率，由此响应于一个检测到的过度刺激条件的控制变量的变化率快于响应于一个检测到的刺激不足条件的控制变量的变化率。此类实施例认识到，对用户而言，过度刺激通常显著比刺激不足更加不舒服，因此可能由于姿势变化产生的过度刺激条件应该更快地得到解决。

在一个优选实施例中，实时地对刺激参数进行改进，从而响应于用户的姿势变化自适应地控制刺激。在此类实施例中，可以基于定期地(例如)每隔一秒对参数搜索空间进行重新评估。可替代地，可以仅响应于一个触发而对该参数搜索空间进行重新评估，该触发例如是从已经检测到患者移动的一个加速度计产生的信号，由此避免在患者不移动时监测反馈变量导致过度的功率消耗。

在本发明的一些实施例中，反馈变量可以包括神经纤维传导速度的量度。在此类实施例中，测量到的神经纤维传导速度可以用于确定一个目标纤维类的募集选择性，用于与由所希望的反应所限定的一个所希望的纤维类募集率或范围相比较。例如，对于疼痛抑制，所希望的反应可以限定为需要较高的Aβ纤维选择性。

另外或可替代地，反馈变量可以包括神经反应振幅的量度。在此类实施例中，参数搜索空间可以通过反复地施加刺激并且测量神经反应来进行探测，以便识别出刺激电流的一个“感知”阈值，在低于该阈值时，不会从刺激中产生诱发反应。另外或可替代地，此类实施例可以探测参数搜索空间，以便通过在发生任何慢反应的预期时间(例如，约在刺激后3ms至4ms)评估神经反应振幅来识别一个电流水平下的一个“最大”或“舒适”阈值，在大于该电流水平时，首先开始产生一个慢反应。

在反馈变量包括神经反应振幅的量度的多个实施例中，控制变量和刺激参数可以实时地得到改进，从而响应于用户的姿势变化而自适应地控制刺激，从而在治疗图所限定的感知阈值之上的一个固定点处维持诱发反应振幅。因此，此类实施例可以甚至在用户姿势变化期间确保神经募集的一个受控水平，从而与治疗图相一致、并且还可以有利于避免所诱发的感觉异常与一个优选位置未对准。为了最大程度地使所诱发的感觉异常与一个优选位置对准，这一治疗图可以包括一个身体图或者可以从一个身体图中导出，在由一个电极阵列中的每一个电极施加刺激时，该身体图展出刺激效果的位置。该身体图可以被预先限定并且基于患者对临床试验刺激的反馈，或者可以在持续使用期间(例如)通过用户对植入物的远程控制的输入来进行修正。因此，身体感知图可以有助于治疗图的限定。

在反馈变量包括神经反应振幅的量度的多个实施例中，控制变量和刺激参数可以实时地得到改进，从而将刺激维持在一个亚阈值水平，例如，如可能用于非感觉异常的治疗用途。

在一些实施例中，反馈变量可以包括响应于变化的刺激电流的一个快速神经反应的一个振幅的变化的测量。在此类实施例中，响应于提高的刺激电流，可以相对于标志快反应振幅递减增长的一个拐点对一个舒适水平阈值进行限定。此类实施例认识到，响应于提高的刺激电流的该快反应振幅增长的减速通常反映其他募集开始衰减并且开始产生不希望的副作用的位置，例如，慢神经反应的发动或增加。

在一些实施例中，反馈变量可以包括响应于变化的刺激电流的一个快速神经反应的一个振幅的变化的测量，该刺激可以维持在神经募集对比电流曲线的线性范围内，并且可以对一个电极至纤维的距离d进行估计。d的估计值可以通过以下方式获得：对针对一个第一刺激在两个间隔开的感测电极(表示为e1和e5)处测量到的神经反应的振幅(R_e1p1，R_e5p1)进行测量，以及在d发生变化之后，对针对同一刺激在这两个感测电极处的神经反应的振幅(R_e1p1，R_e5p1)进行测量。此实施例认识到，尽管由于变化的测量敏感性产生d的比例因数S_s，响应于d，这些测量允许募集比例因数A_s的变化，比例因数A_s计算如下：

(R_e1p2/R_e1p1)-(R_e5p2/R_e5p1)＝A_s

另外或可替代地，在一些实施例中，电极至纤维的距离d可以通过以下方式进行估计：响应于针对恒定d的不同电流水平的至少两个刺激，获得神经反应振幅测量值，该刺激大体上在神经募集对比电流曲线的线性范围内。将振幅测量值线性外推至x轴(即，零神经反应的点)会提供刺激电流阈值的一个估计值，可以从这一估计值中产生一个d的估计值。

在获得电极至纤维的距离d的一个估计值的多个实施例中，此估计值可以用于影响控制变量和刺激参数以及/或者适当地缩放测量到的神经反应，从而补偿改变的测量敏感性，以便维持如由治疗图所限定的恒定或受控的神经募集。

在本发明的一些实施例中，反馈变量可以包括相对于距刺激位点的距离的反应分散的量度。在此类实施例中，分散的变化可以用作电极至纤维的距离d的变化的指示，其中提高的分散与增加的电极至纤维的距离d相关联。

在本发明的一些实施例中，反馈变量可以包括相对于刺激的快速神经反应峰位置的量度。在本发明的一些实施例中，反馈变量可以包括快速神经反应P₁峰宽度的量度。在此类实施例中，电极至纤维的距离d、以及/或者神经募集功效可以通过对快速神经反应的峰位置和/或峰宽度的参考来进行估计，其中较快较窄的峰反映出更大的募集量并且潜在地反映电极朝向纤维的移动。

在本发明的一些实施例中，反馈变量可以包括诱发反应的频谱特性的量度。在此类实施例中，电极至纤维的距离d可以通过参考频谱特性来确定，可以认识到，一个动作电位沿着一个神经纤维并且横向到达一个传感电极的传递函数取决于d。例如，d的变化可以通过以下方式进行检测和估计：选择在CAP的频谱中显著的两个不同频率，以及随着时间检查这两个频率之间的比率。

根据另一方面，本发明提供一种包括计算机程序代码的计算机程序产品，该计算机程序代码用于使一个计算机执行对一个神经刺激进行自动控制的程序，该计算机程序产品包括用于执行第一方面的方法的计算机程序代码。

附图说明

现将参考附图来描述本发明的实例，在附图中：

图1图示了适合于实施本发明的一个可植入装置；

图2是一个典型的两相电荷平衡的刺激脉冲的示意图；

图3图示了脉冲形状的选择，该脉冲形状可以经测试以确定在生产时最有效的去极化；

图4图示了根据本发明的可以受到控制的一组刺激参数；

图5图示了由于连续施加不同振幅的刺激而产生的绵羊的复合动作电位，以便合适的阈值和舒适水平；

图6绘制了由宽度为120μs的两相刺激引起的测量到的脊髓电位(SCP)振幅，如在处于一个坐姿的一个人类受试者中测量到的，每个刺激具有在0mA至4.5mA范围内的电流水平；

图7图示了一个诱发SCP中的两个主要反应类型；

图8图示了演示快反应和慢反应的测量到的绵羊的诱发反应以及从植入对应肌肉的一个电极中记录到的一个肌电图(EMG)轨迹；

图9是图示了诱发神经反应的峰到峰的振幅的测量值的示意图；

图10是相对于刺激电流的神经反应振幅增长曲线的示意图；

图11绘制了在执行姿势操纵时人类受试者的“快”反应和“慢”反应的振幅，

图12是用以响应于神经元的募集来实现刺激控制的一个反馈控制器的示意图；

图13是指示出各个阈值水平之间的关系的SCP增长曲线(诱发反应振幅对比刺激电流)的线性近似的图；

图14a和图14b分别绘制了递增和递减的诱发CAPN1-P2振幅，每一个振幅在四个感测电极上进行测量，并且用两相40us的脉冲宽度在绵羊中进行记录

图15图示了两个感测电极的相应SCP振幅反应曲线，这两个感测电极沿着脊髓间隔开并且与该脊髓相距不同的距离；

图16图示了与用户的两个不同姿势相对应的理论上的SCP振幅反应曲线，以便经由一种2点方法图示SCP斜率测定；

图17图示了从三种相应姿势的人类受试者中测量到的三个SCP振幅反应曲线；

图18是用以图示显著特征的一条SCP振幅增长曲线的理想化表示；

图19是多条曲线的图，每条曲线反映出在用户处于一个单个姿势时，针对一个刺激振幅扫描而测量到的Aβ振幅，其中每条曲线反映出不同的用户姿势；

图20是一个优选实施例的治疗图的图，这一治疗图在滞后现象下限定所希望的输出测量到的反应与输入刺激强度的阶梯状关系；

图21a图示了一个替代实施例的一个治疗图，其中恒定募集R_N由测量到的恒定反应振幅来近似；并且图21b图示了图21a的治疗图的实施的结果；

图22图示了以一种自动方式在通过在设定点之间的线性内插而产生的一个治疗图，每个设定点是一个阈值刺激的倍数；

图23图示了一个治疗图，这一治疗图通过一个最佳治疗的线性近似产生、并且通过最大可允许测量到的诱发反应强度限制在较低刺激值处以及通过最大可允许刺激强度限制在较高刺激值处；

图24a至图24d图示了响应于在不同的时间优选刺激强度的用户输入，一个治疗图的自动导出；以及

图25a和图25b图示了对刺激强度施加变化的一个优选方式，以便允许神经适应。

具体实施方式

图1图示了适合于实施本发明的一个可植入装置100。装置100包括一个植入的控制单元110，这一植入的控制单元控制神经刺激的施加并且控制一个测量过程，用于获得由来自多个电极中的每一者的刺激诱发的一个神经反应的测量值。这一控制单元110包括一个存储内存(或一个或多个其他存储装置，未示出)，用于存储含有限定治疗图的数据的一个查找表。装置100进一步包括一个电极阵列120，该电极阵列由一个三乘八的电极阵列122组成，该阵列中的每一者可以选择性地用作刺激电极亦或感应电极，或者这两者。

在此实施例中，通过使用在题为“用于测量神经反应的方法和设备(Methodandapparatusformeasurementofneuralresponse)”的澳大利亚国家信息通信技术有限公司(NationalICTAustraliaLtd)的澳大利亚临时专利申请号2011901817中所提出的神经反应测量技术来作出诱发CAP测量，本申请要求该临时专利申请的优先权。

效率和募集选择性方面的改善是高度令人希望的。已经存在用以产生传播动作电位的两种主要类型的刺激波形：电压控制和电流控制。电流控制脉冲通常是两相的-电流从一个电极传递到系统中的另一个电极，随后反向流动。一种典型的两相电荷平衡的刺激脉冲具有带有相间间隙的振幅(A)和宽度(t)，如图2所示。施加到脊髓上的此种脉冲产生一个诱发反应。这一诱发反应的强度与神经募集有关，并且这一诱发反应的形状与正在募集的纤维类型分配有关。考虑到参数A、t、，可能以一种系统的方式调节这些参数，从而获得一个所希望的诱发反应输出。

本发明可以进一步提供部分或完全自动的装置拟合。诱发反应的振幅提供一种对进行刺激的纤维募集的量度。刺激越大，募集越大并且这一诱发反应越大。图5示出在一个绵羊脊柱中测量到的用于多个刺激振幅的复合动作电位的图。峰高以一致的(即，单调递增的)方式随着所施加刺激的振幅而变化。

图6绘制了由宽度为120μs的两相刺激引起的测量到的脊髓电位(SCP)振幅，如在处于一个坐姿的一个人类受试者中测量到的，每个刺激具有在0mA-4.5mA范围内的电流水平。在一些振幅处，患者经受从刺激(图6中在2.75mA的电流处)中得到的一种感觉。感知阈值与一个诱发反应的出现相对应。如本文中其他地方进一步讨论，存在可以影响由固定的一组刺激参数生成的反应的振幅的多个因素。

在植入以及随后装置的编程期间，可以通过多种方式使用Aβ纤维的诱发反应。这些方式包括：

1.确定电极的最佳组合以生成所希望的治疗效果；

2.选择刺激参数以生成所希望的治疗效果；

3.不断调节刺激参数以消除脊髓相对于电极位置的移动或相对移动所诱发的募集变化；以及

4.将刺激副作用最小化

非常经常在患者对脊髓刺激的适合性进行评估期间，开始进行一个试验周期，在该试验周期期间，一个电极被临时地植入脊髓上方的硬膜外腔中。本发明的CAP测量可以在此植入期间进行记录、并且可以提供足够的神经生理学反应的诊断指标以保证外科医生执行全系统的植入。

从脊髓中的硬膜外腔中记录到的诱发反应随着刺激振幅的变化而变化、并且在高振幅处具有两个组分。这一诱发反应由一个立即反应(来自具有高传导速度的纤维的具有短持续时间特征的反应)以及随后具有远远更长时间尺度的一个反应构成。更短反应是背柱中的Aβ纤维募集的特征。在更长时间尺度处发生的反应涉及运动系统神经反应、EMG、等。这些信号特征在图7中示出。

用于调节脊髓刺激参数的正常临床过程涉及脉冲宽度、电流和速率的调节，以在疼痛位置引起感觉异常。存在刺激强度的上限，超过该上限患者将不会接受进一步的增加，这称为剂量极限。对于一些患者，这个点还与存在有效感觉异常并且能够有效减轻疼痛的点相对应，然而对于一些点，刺激的副作用对患者而言是无法忍受的。Aβ纤维的过度刺激对接受者而言也是不愉快的、并且不幸地会产生较差功效，因为尽管获得较好的覆盖，但是患者无法从治疗中获得益处，因为副作用太严重。

在剂量极限处对应的纤维类型已根据所诱发的患者感觉反馈来进行评估。选定的结果包括：

·56％的患者报告典型Aβ反应的感觉。

·15％报告Aδ典型感觉。

·6％报告C纤维反应。

·21％报告与运动肌肉脊髓反应相对应的感觉。

Aβ纤维直径较大(13μm至20μm)并且大于Aδ纤维(1μm至5μm)和C纤维(0.2μm至1.5μm)。C纤维具有最低的传导速度0.5m.s^-1至2.0m.s^-1，而Aδ纤维具有3m.s^-1至30m.s^-1的传导速度。

考虑到沿着脊髓上升的募集的Aδ纤维的传播速度为15m.s^-1，并且一个脊髓电极阵列的典型距离为7cm长，因此从电极阵列的一端到另一端的传播时延为4.6ms。

图8图示了一个绵羊脊髓中的诱发反应，从而演示快反应和慢反应。轨迹802是从植入对应肌肉中的一个电极中记录到的一个肌电图(EMG)轨迹。Aβ活动存在于0ms至1.5ms的时间窗口中。在一个阈值刺激电流水平之上，在刺激之后2ms观察到一个慢反应。该慢反应是激活其他神经元素的结果。Aδ纤维的激活会引起脊髓反射回路(伤害性反射)的激活并且可能引起肌肉收缩。运动神经元的直接激活也会引起运动反应。动物实验中观察到慢反应会伴随着观察到肌肉抽搐，而在人体中观察到慢反应仅在不舒服的刺激水平下获得。因此，本发明的多个实施例可以将图8所示的一个慢反应的存在用作反馈变量，与这一反馈变量相比较，治疗图限定控制变量应该处于不会引起任何慢反应或大于一个阈值的任何慢反应的水平，从而实现舒适的治疗。

因此，本实施例认识到，例如图7所示的诱发反应测量可以用于确定对患者有用的可允许的刺激动态范围、并且进一步可以用于证明正在进行的刺激递送所希望的治疗。在此实施例中，慢反应的存在通过植入装置自动地进行检测，方式是寻找在刺激开始之后约3ms至4ms之间具有一个峰的一个诱发反应。该慢反应是纤维种类而不是目标Aβ纤维的募集的指标、并且伴随着不希望的副作用。因此，对患者可用的动态范围可以通过将一个慢反应的发动用作刺激设置的一个上限的指标来确定。可以在装置的正常使用期间亦或在全身麻醉下引起或测量到该慢反应，方式是调节刺激水平，直到慢反应特征显现在测量到的神经反应中，从而指示出已达到舒适阈值为止。此过程可以在阵列的每个电极上、电极的多个组合上以及患者的多个不同姿势中进行。随后，可以在每个电极的患者的控制器中设置一个最大安全刺激水平。

在提供一种用于对随着时间施加的刺激进行控制的自动方法时，本实施例认识到，理想控制变量是募集的纤维数目(R_N)。在恒定的电极阵列至脊髓距离d下，测量到的Aβ振幅与募集成比例。然而，由于感测电极至脊髓的距离d变化，因此对于恒定R_N，测量到的Aβ振幅会变化并且与距离的平方成反比。此外，由于从刺激电极到脊髓的距离会变化，因此需要用来激活一个给定R_N的刺激电流与距离的平方成比例。因此，本实施例认识到，除非患者敏感性较低，否则将测量到的Aβ振幅控制成恒定的将不可能维持恒定的募集R_N。而是，当电极阵列更靠近脊髓时，典型的是，测量到的Aβ振幅应该被控制成较高，以便实现恒定的募集R_N，并且当该电极阵列更加远离脊髓时，典型的是，Aβ振幅应该较低以继续实现恒定的募集R_N。

图19是多条曲线1902的图，每条曲线反映出在用户处于一个单个姿势时，针对一个刺激振幅扫描的一组Aβ振幅测量值，其中每条曲线反映出不同的用户姿势。第二组曲线1904给出对于一个样本用户而言疗效恒定的曲线的一个实例，其中一者是需要用来通过一个合适的治疗图进行估计的疗效的优选曲线。尽管图19中所示的恒定疗效1904的曲线是单调递减的，但是应注意，此类曲线的轮廓可以在用户之间显著变化、并且例如，可以具有正斜率以及/或者可能不是单调的。以反映出用于单个植入接受者的这些曲线的方式来对治疗图进行限定，并且因此装置拟合包括：确定用于所涉及用户的疗效的所希望的曲线。应注意，在图19中，对于倾斜、中间姿势以及仰卧姿势的Aβ振幅反应曲线1902是从一个人类受试者中获得的实际Aβ振幅反应数据，而其他曲线1902是合成数据。

为了提供最好地估计疗效所希望的曲线的一个治疗图，图20中的实施例提供具有多个不同目标反馈变量值2004的一个治疗图2002，基于平均控制变量值，在任何给定时间选择这些反馈变量值中的一者。需要选择的参数是具有一个控制变量值转变点、以及一个滞后带；以及对控制变量取平均值以确定反馈目标选择的一个周期的反馈目标值。在图20中，这一反馈变量是Aβ振幅，并且这一控制变量是平均输入刺激电流。

治疗图2002通过以下方式得到：首先获得“舒适点”2006，随后对于若干不同姿势将电流调节到患者的舒适水平。随后对从该舒适点引起的Aβ振幅进行测量，并且在治疗图中将该Aβ振幅限定为一个合适的目标Aβ振幅2004。与每个舒适点2006相关联的一个刺激强度带2008限定在该舒适点的任一侧中，并且每个带2008具有包围到下一舒适点的距离的一部分或全部的宽度。通过叠加带2008而实现一个滞后带2010，因此在刺激强度接近两个带2008的边缘时，反馈目标2004不会在两个值之间快速摆动。

用于控制刺激的方法(例如使用图12中的装置来实施)不断地寻找在实际测量到的Aβ与治疗图所限定的当前目标水平2004之间的误差。相应地可能以一种适度的方式对瞬时的刺激电流(即，下一个刺激脉冲的刺激电流)进行调节，从而实现如下文进一步论述的一个所希望的刺激转换率。当最后100个刺激循环中平均穿过的刺激电流偏离带2008的电流滞后边缘的外部时，目标2004变化至与相邻刺激强度带2008相对应的水平。因此，当患者移动时，平均刺激电流值提供一种患者活动/姿势的指示，并且这样进而会将目标反馈值2004变化至对于给定活动/姿势，患者体验最舒适的点。

尽管图20示出一种优选解决方案，但是其他控制方法也可以提供于本发明的其他实施例中。对于具有较强忍耐力的用户，一个平坦的治疗图可以提供一种对所希望的疗效曲线的足够精确的估计。此图通过对于直至一个最大可允许刺激水平的所有刺激水平都是固定的一个Aβ振幅目标来实现。此方法在图21a和图21b中示出，其中轨迹2102是治疗图。相对于最佳曲线2104，平坦的治疗图2102在到达脊髓的较小距离处刺激不足并且在较大阵列至神经的距离处刺激过度。

图21b图示了在图21a的治疗图实施于一个羊受体中时获得的结果。图21b中的上部分图是Aβ振幅，在操作反馈周期2112，该Aβ振幅用作反馈变量。下部分图示出刺激电流，该刺激电流在一个反馈周期2112并且随后在一个非反馈周期2114期间产生。值得注意的是，在时刻2116和2118，绵羊头移动，使得反馈回路能够在施加的刺激电流中作出显著变化，以便维持目标Aβ振幅。在这些周期期间，远离目标值的Aβ振幅的显著偏差没有发生，揭示本实施例的方法甚至在姿势变化期间在维持恒定诱发反应振幅方面的功效。在周期2112之后，反馈控制被停用并且随后施加一个恒定刺激。如可以看到，在反馈后的周期，该恒定刺激在2120处诱发随着移动而显著变化的一个Aβ振幅。

在又另一实施例中，从每个姿势处的阈值电流值中导出治疗图，如图22所示。在这种方法下，对于一个给定姿势，响应于不同强度的2个刺激而测量该Aβ振幅，如本文中其他地方参考图13、图15、图16、图17和图18所述，这两个不同强度的刺激处于Aβ振幅反应曲线的线性范围内。此姿势的阈值电流I_T(图22中在2212处示出)乘以一个预定常数K，从而在该特定Aβ振幅反应曲线上导出一个点2214，该点被输入治疗图2202中。随着在临床医生亦或拟合软件要求时，或者仅仅根据后来用户自身意志而改变姿势，这一治疗图2202上的其他点以类似方式参考相应阈值电流来确定。在此实施例中，这一治疗图通过在点2214之间的一个分段线性内插而完成，然而此治疗图可替代地为一个最佳拟合线性解决方案或从设定点2214导出的一条光滑曲线，或者为具有图20所示的类型的滞后现象的一个阶梯状反应。

为了进一步描述图22中每个点的产生，参考图13，图13是指示出多个阈值水平之间的关系的SCP增长曲线(Aβ振幅对比刺激电流)的图：Tf，快反应的阈值；Ts，慢反应的阈值；以及Tt，治疗反应的阈值。对于自动反馈控制，在Tf与Ts之间的某个点处初始地设置治疗刺激水平。对于初始设置，确定将Tt放置在Tf与Ts之间的一个初始比率Ri。

Tt–Tf＝Ri

Tf–Ts

随后，对于任何随后的刺激

Tt＝Ri*(Ts-Tf)+Tf

用以探测慢反应是否存在的刺激在不会令接受者讨厌的频率下输出。记录的快(<2ms)反应是由于脊髓中的Aβ纤维的激活而产生的，而观察到的慢反应伴随着不想要的、不舒适的或不希望的刺激(例如，肌肉纤维激活)。因此，刺激水平应该理想地设置在快反应阈值(图13中的Tf)与诱发一个不想要的反应的值之间。

图23图示了一个进一步的实施例，其中治疗图2302被配置成通过使用一个线性关系：Aβ＝m*I+b来估计所希望的曲线2304，该曲线受到较小电流的一个最大Aβ水平的限制并且还受到一个最大刺激电流的限制。在此实施例中，系数m为负的。在此实施例中，根据刺激强度(b)和姿势敏感性(m)对用户进行实时控制。

再一次地，尽管图2302仅仅是实际所希望的关系2304的一个估计，但是误差可能在患者感知限度内并且也在可靠地测量Aβ的限度内。

图24a至图24d图示了另一实施例，其中响应于用户输入形成一个治疗图。装置初始地配置有图21a中所示类型的一个平坦治疗图。然而，随着用户开始使用该装置，用户对于每个姿势的优选设置以自动方式受到该装置的监测。治疗图的导出不需要了解用户的实际姿势。相反地，无论什么时候用户选择输入刺激振幅的变化(通常，响应于姿势的变化)，控制器从那个用户输入导出治疗图上的一个其他点。控制器观察到如用户设置的优选刺激电流、并且观察到从中产生的测量到的诱发Aβ振幅，如图24a所示。为了确保用户输入是可靠的，在患者调节电流之后，系统允许Aβ响应调节的时间以确保患者对新设置满意。如果用户快速改变设置，那么这被认为是非优选的且被丢弃；如果用户未快速改变设置，那么新的设定点被认为是令人希望的并且被构建成治疗图。下一次用户改变姿势并且输入一个新的优选设置时，这一治疗图可以用一个新的设定点进行更新，方式是观察如用户所设置的新的优选刺激电流，并且观察从中产生的测量到的诱发Aβ振幅，如图24b所示。如图24c和图24d所示此过程继续，从而使得治疗图仅通过系统监视用户在不同时间所强加的设置来逐渐地进行限定，如图24a至图24d所示。在对来自患者输入的设定点进行限定之后，治疗图通过以下方式来完成：在这些点之间进行线性内插，以及在较低刺激电流处施加一个最大Aβ振幅，以及强加一个最大刺激电流值。在治疗图2402中，患者限定的点可以在诊所通过用户手动地进行限定，随后在家限定一个合适的编程序列，或者甚至在用户只要在他们感到有必要时调节刺激强度的情况下，自动地对患者限定的点进行限定。随后，在根据初始患者输入对治疗图适当地进行限定之后，用户手动地调节刺激强度的需求应显著降低。

脊髓刺激器的接受者经常会报告使用他们的系统所产生的移动相关的副作用。如果这些接受者以使得他们的植入电极更靠近他们的脊髓移动的方式进行移动，那么这些接受者会体验到刺激强度的增加。类似地，如果电极更加移动远离这些接受者的脊髓，那么这些接受者会体验到刺激强度的降低。过度刺激可为极其不舒服的并且对于用户而言可能存在危险。长时间的刺激不足可能会引起用户潜在的慢性疼痛重新出现，但是通常没有过度刺激那么严重。这样，取决于系统是刺激不足还是过度刺激，在副作用的严重程度和时间限期上存在差别。因此，在多个优选实施例中，使用控制回路从而使得刺激不断地得到调节以满足此类副作用，但是取决于反馈是用来增加刺激强度还是降低刺激强度，调节刺激的方式是不同的。

在此实施例中，这是使用不同的增益和转换率来实现。对于不同的增益，作为来自其目标值的反馈变量(FBVE)与所得的控制变量变化之间的关系，针对正或负FBVE，反馈增益被设为不同的值。对于不同的转换率限度，取决于FBVE是正的还是负的，控制变量中可允许的最大变化也被设为两个不同的值。

应注意，响应于一个给定刺激的神经“适应性”的影响可能引起一个初始募集水平2504，从而在首次使刺激2502发生变化后的几秒以及甚至几分钟内减少，如图25a所示。因此，在多个优选实施例中，当反馈回路指示出募集水平上的所需的变化时，如在图25b中的2512处所示，刺激参数的变化在该变化以补偿适配的方式实施后的几秒以及几分钟之内优选地经过适配，以便在Aβ振幅2514中产生更加类似阶梯的变化。事实上，此种刺激轮廓可以在图21b的下部分图中的40秒至60秒的区域中看到。

本发明的多个实施例可以进一步提供一种恒定神经募集的估计。以电方式诱发的复合动作电位是对正进行激励的神经组织的激励水平的量度。ECAP是对来自大量纤维的单个纤维动作电位求和的结果。ECAP量值取决于纤维的数目以及它们距感测电极的距离。由于在感测电极与纤维之间的耦合强度，因此远离该感测电极的纤维对ECAP作出的贡献较少。

神经调节用于描述组织的电刺激，以便产生疗效。使电流穿过该组织并且产生动作电位，以便产生治疗结果。响应于该电流而产生的动作电位的数目和强度并不总是与电流成比例、而是取决于多个因素：

·神经中神经元的不应期

·温度

·从电极到神经的距离

随着电极与组织之间的间隔的变化，募集水平可以具有较大的变动，事实上此类变动可以将刺激参数从亚阈值变为治疗受益范围之上。这常常利用脊髓刺激器来进行，其中一个电极被植入硬膜外腔中并且刺激目标在该脊髓脊柱的附近。电极与目标组织之间的间隔随着姿势的变化而变化。为了解决这个问题，本发明的多个实施例可以测量诱发反应的强度并且将此用作控制刺激水平的反馈点。测量到的ECAP电位与神经募集水平以及一个比例因数成比例，该比例因数与感测电极距离神经元素的间隔(以及中介的组织特性)有关。为了产生一个目标值以便执行反馈控制，必须消除由于与电极分离而产生的信号变化。

本发明呈现出多种方法，通过这些方法来提取下层组织的募集水平，而与感测电极的间隔无关。对于来自脊髓的Aβ纤维，所记录的诱发反应在图6中示出。该反应的振幅可以表征如下：P2-N1峰、仅N1峰或仅P2峰。

在存在不同的电极至纤维的距离d的情况下，用于估计募集的第一实施例是基于在两个电极处的测量值中所发现的相对振幅来确定的。诱发反应的振幅随着所施加的电荷而变化，并且该反应可以在远离施加刺激的电极的多个不同电极上进行测量。对于在递升方向上的反应(即，对于沿着该脊髓的中线远离刺激电极定位的电极)，在绵羊脊髓中测量到的反应在图8中示出。图14a显示在递升方向的四个分开的电极上，诱发SCP振幅随着不同刺激电流的变化，而图14b示出在递降方向上的等效物。具体来说，图14示出响应于两相40μs的刺激脉冲宽度，在绵羊中所记录的递升和递降的诱发CAPN1-P2振幅。

更加远离刺激位点的电极的反应振幅不会随着电极靠近刺激位点而与刺激电流一样显著增加。远离的电极对沿着脊髓递升(或递降)的动作电位的传播进行测量、并且不会经历任何局部募集现象。在大于一个临界值A_sat的一个给定刺激水平处，靠近可以进行记录的感测电极的纤维的数目都进行募集并且增加的刺激不再引起反应振幅的增加。

测量的不同区域的不同敏感性可以用于估计反馈回路控制的目标值。考虑在电极相对于刺激组织(在此种情况下为脊髓)的两个不同位置处的反应。图示了电极1和电极5(替代符号e1和e5)的处于位置1(在图15中标为p1)的振幅反应曲线。对于一个替代位置p2，反应通过离电极的距离变化的影响来进行缩放。募集较少的组织并且测量较少的诱发反应。在刺激的一个饱和水平S_sat之上，远离的电极的振幅反应仅微弱地取决于刺激振幅的变化。也就是说，S_sat是一个振幅，该振幅由如远离刺激的电极所发现的反应来渐进地接近。

如果假设一个大于S_sat的完全平坦的反应，那么由于此电极的距离的移动而产生的比例因数仅仅是在较大电极间隔处的反应比率。

R_e1p2＝(S_s+A_s)R_e1p1等式1

测量到的反应以与变化的测量敏感性有关的一个因数S_S进行缩放、并且以与由于募集水平的变化而产生的振幅变化有关的一个因数A_S进行缩放。对于在一个远离的电极处的振幅微弱地取决于刺激电流的情况，于是：

R_e5p2＝(S_s+A_s)R_e5p1等式2

并且因此

(R_e1p2/R_e1p1)-(R_e5p2/R_e5p1)＝A_s等式3

因此了解到，A_s允许甚至在存在不同的电极至纤维的距离d的情况下根据测量到的反应对实际的神经募集进行估计。

在存在变化的电极至纤维的距离d的情况下，用于估计募集的第一实施例是基于在两个电极处的测量值中所发现的相对振幅来确定的。在阈值与饱和之间的操作区域中并且对于一个给定的刺激脉冲宽度，在一个电极上测量到的诱发反应几乎线性地取决于所施加的电流。该反应随着所施加电荷的变化而变化(与脉冲宽度无关)。如果我们考虑在两个不同姿势P1和P2处的两个反应曲线，那么这两条曲线将具有不同的振幅和饱和点，这将取决于在每个相应姿势中电极距离组织的间隔。

对于脊髓中的固定电活动，将感测电极移远的效应将会以与间隔有关的因数对反应曲线进行缩放。然而，电活动会变化，因为在此种情况下，感测电极和刺激电极都相对于脊髓移动。该刺激电极远离脊髓的移动会由于场强的减小而减少该脊髓中产生的诱发电活动，并且这具有改变阈值的效应。

图16示出两个不同姿势的SCP振幅反应曲线，从而经由一种2点方法指示出斜率测定。线性反应的斜率和阈值仅可以根据相应振幅增长曲线的线性部分中的两个不同电流(刺激)强度处的反应测量值来确定。可以采用更多的刺激水平来产生对斜率和反应的更准确估计。对于图16中反映出的两个不同姿势P1和P2，针对两个不同刺激强度S1和S2来测量反应，这样产生四个不同的反应。

相应线的等式简单地是：

r＝R_s2p1+((R_s1p1–R_s2p1)/(S₁-S₂))*(s–S₂)等式4

对于P1，以及

r＝R_s2p2+((R_s1p2–R_s2p2)/(S₁-S₂))*(s–S₂)等式5

对于P2。

由于移位对感测电极产生的影响，募集的强度并不直接与记录到的反应有关。然而，等式4或5的线与x轴线的截距接近阈值，即，最小刺激，在该最小刺激处出现一个神经反应。随后，该阈值可以用于建立刺激参数控制回路变量，以对变化的d作出响应。

T_p1＝R_s2p1–((R_s1p1–R_s2p1)/(S₁-S₂))*S₂等式6

该阈值随着电场由于移位而产生的变化的影响而进行缩放。为了实现一个恒定的募集水平，以此种方式确定的阈值估计值可以用于确定控制回路的目标反应信号。

图17示出从三种不同姿势(俯卧、仰卧以及斜倚)的人类受试者中收集到的示例性数据。相对于刺激电流绘制峰到峰的振幅。从与等式4和5中所提出的类型的直线的线性符合中计算出的阈值可以用于估计实现相同水平的神经募集所需的刺激，而与电极的位置无关。如可以从图17中看到，本发明的此实施例的技术在用户姿势之间提供巨大差别，从而允许对变化的姿势的自动反馈控制。此外，图17揭示如果刺激被调节成提供诱发反应的测量值的相同振幅，那么在姿势的两个极限值中，刺激值将具有20％的误差。

根据阈值进行缩放的刺激强度与感觉异常的身心感知相对应。对于数据显示在图17中的个人，阈值与左腿上的感觉相对应。通过调节刺激强度并且要求患者描述感觉的位置和强度来测量阈值。此任务在三个不同姿势中执行，即，患者坐立、仰卧以及俯卧，如表1中的三行中所呈现。体验到的第一感觉在左腿中，并且从与每个等式4和5的线的线性拟合中计算出的阈值与测量到的阈值完美地对应。随着刺激强度增加，覆盖范围会增加，从而覆盖两条腿。实现此身心阈值所需的刺激水平在不同姿势处是不同的。不管姿势如何，产生一个相同的身心反应所需的刺激电流可以根据阈值(针对当前姿势)计算出，方式是乘以根据在另一不同姿势处的测量值确定的一个比例因数。

表1：

因此，以电方式激活的复合动作电位可以用于预测实现一个恒定身心感知所需的刺激水平。

即使在存在不同的电极至纤维的距离d的情况下，用于估计神经募集的一个进一步实施例是基于测量到的神经反应内的峰位置来确定的。一个电场中的一个神经纤维的募集是一个概率事件。增加的电场强度会增加放电的概率。场强越高，任何一个神经放电的可能性越大，并且这些神经的放电会变得越来越同步。同步的结果是峰锐化并且峰朝着刺激时间更加靠近地移位。记录到的峰在从刺激发动到更高刺激强度的峰高之间具有更短间隔。因此，峰位置呈现出一个信号特征，该信号特征可以经分析以评估实际募集。

即使在存在不同的电极至纤维的距离d的情况下，用于估计神经募集的一个进一步实施例是基于测量到的神经反应的频谱特性来确定的。由于该距离d会变化，如通过参考一个有髓的轴突的电缆模型可以理解，纤维至电极的跨导函数形状变化，用于卷积模型化。一个有髓的轴突由一个管道组成，该管道由活跃的轴突膜形成，套在绝缘髓鞘层中。此髓鞘以定期的间隔中断，从而将膜暴露于外部媒介中。在多种类型的有髓神经上，这些间隙，即郎飞结(thenodesofRanvier)以约为轴突直径100倍的间隔出现。此物理结构允许对一个离散的缆线模型进行分析；轴突内部假设是一个均质导体，而膜离子通道动力学可以在朗飞结处的膜上模型化为一个非线性、时变的电导

响应于d的变化而产生的纤维至电极的跨导函数形状的变化具有随着距离增加而及时将SCP消除的效应，这也会减小它的峰到峰的振幅。此种时域变化可以独立于振幅进行测量，以获得距离变化的直接估计值。

一个单个纤维中的传播动作电位与穿过纤维的细胞膜的对应动作电流有关。在纤维中起始AP之后，在该纤维中的一个点处的电位变化会在附近的膜中产生用来打开和关闭的离子通道，从而允许电流流动，该电流随后更进一步改变电位。以此方式，动作电流/电位沿着无髓鞘纤维(例如，C纤维)不断地传播、并且沿着有髓纤维(例如，Aβ和Aδ纤维)在节点间跳跃。沿着一个束中的许多神经传播的动作电位引起一种可测量的复合动作电位(CAP)。此种测量到的电位是沿着每个纤维的单个动作电流的效果之和，在激活的前缘处可以看到进入纤维的一个强电流，而随着纤维的膜恢复，接着产生一个向外的电流。对于纤维上的每个点，这可以被模型化为经历与点至初始位置的距离成比例地延迟的一个固定的动作电流波形。由于所涉及的组织和流体的电阻本质，这些电流合成一个电位、并且对于简单的情况，可以模型化为一个简单的容积导体。

在这种情况下，存在沿着纤维I(t,x)在任何时间任何点处的电流的函数；假设在激活位置下的电流I(t,0)＝I₀(t)，并且激活传播的速度为v，那么这由以下等式给出：

I(t,x)＝I₀t–x/v

对于一个线性媒介，也存在一个从沿着纤维的任何点处的电流至测量电极上的诱发电压V的传递函数F(x)：

V(t)＝ΣxF(x)I(t,x)

在合适的缩放下，随后可以看到，从一个单个纤维中的一个传播动作电流中测量到的电位由I₀与F的卷积给出。使F′(x)＝F(vx)：

V(t)＝ΣxF′(x)I₀(t-x)＝F′★I₀

在一个简单容积导体中的F具有类似于以下等式的定义

F(x)＝1/(d²+x²)

其中d是纤维至电极的距离，并且x是沿着纤维(相对于电极)的位置。

由于卷积等价，可以看到，F充当施加到I上的时域滤波器内核；并且由于形状以及因此频谱特性随着d变化，滤波器将在不同距离处展现不同的频谱特性。此种认识可以通过，例如，挑选两个频率来利用，这两个频率在复合动作电位中是显著的。通过检验选定频率的比率，可以测量电极至脊髓的距离的变化，而与募集百分数无关。

基于神经反应测量来调节编程参数的一个重要益处是能够理解在振幅增长曲线中治疗刺激的相对位置。存在两个用以调节脊髓刺激系统的程序参数所需的不同任务并且这两个任务是：

1)使感觉异常的位置与疼痛位置相匹配，以及

2)实现足够的覆盖，使得感觉异常的区域与疼痛区域重叠。

这两者都需要在没有副作用的情况下实现。

图18是具有显著特征的一条SCP振幅增长曲线的示意图。通常，临床医生会发现位置上的最佳电极(上述步骤(1))，随后终止电流以实现所希望的覆盖(步骤(2))。在不存在ERT测量的情况下，临床医生不可能知道治疗设置相对于快反应刺激阈值(图18中的Tf)以及慢反应刺激阈值(Ts)的位置。

不希望将治疗水平调节至图18中的位置C的情况，因为刺激接近慢反应阈值。治疗刺激电流的理想位置是处于位置B，因为这样会对刺激作出最敏感的反应。对刺激进行调节会对个人的外围反应产生更大的影响。随后，问题变成确保对于水平B的刺激，存在足够的感觉异常覆盖来与疼痛区域相对应。

解决此问题一个替代方法是在替代位置处进行刺激。开始传播刺激位置的选择是基于振幅增长曲线中刺激电流的位置来确定的。可以开发一个规则集以基于神经反应测量以一种自动的方式作出这些选择。例如，在电流到达点B之后，可以将刺激施加在多个替代电极上。

编程数据、感觉异常覆盖以及神经反应测量的收集可以用于导出一个专家系统的一组规则以建立该系统的理想参数。交替的或游动的刺激可以用于扩展感觉异常的覆盖。交替的刺激可以与以最佳速率(例如，40Hz)的所有刺激输出一起使用。

对患者姿势的替代量度(例如，经由一个三轴加速度计的角度检测)可以用于选择慢反应阈值。可替代地，可以在植入物中实施一种算法，该算法仅寻找一个慢反应的存在、且如果检测到一个慢反应，则减少刺激器的输出。

另一实施例测量一个刺激阈值并且创建一个感知身体图。神经募集的刺激阈值可以根据快反应的峰到峰的振幅来进行确定。这与产生一个身心感觉所需的最小刺激水平相对应。编程任何神经调节系统所面临的一个困难是确定一个感知身体图上的刺激轨迹。这是因为在现有系统中，无法将刺激标准化，使得该刺激产生一个恒定的募集水平。使刺激振幅不同会对感觉到的刺激的轨迹以及所覆盖的区域产生影响。在大于阈值(n.T_e)的固定点处对Aβ纤维的刺激允许刺激处于固定的募集水平。使感知与电极刺激位置相联系的一个精确的身体图可以通过依次刺激每个电极并且要求患者定位一个图解身体图上的感知轨迹来确定。对于单个电极，该阈值可以确定为刺激位置，或者对于并联使用的两个电极，该阈值可以确定为一个单个位置，或者电极的任何其他适用组合。

基于阈值或其他恒定募集条件的一个身体图是装置控制的有用参考，因为该参考提供一种用以选择电极的方法，从而实现所希望的覆盖水平。感知身体图可以有助于治疗图的限定或者构成治疗图的一部分。

目前，临床医生对此种系统进行编程的任务会优化疼痛减轻，方式是选择刺激参数和位置以实现覆盖，即，使感觉异常的区域与患者经受疼痛的区域相匹配。在一个位置还是两个位置处进行刺激的选择对系统的功率消耗具有影响。以恒定Aβ诱发反应映射感知使得临床医生和用户能够快速识别出与疼痛减轻所需的区域对准的电极。对不同电极组合的感知方面的差别提供降低功率消耗的引导。例如，其中两个电极与同一感觉异常位置相对应，随后在这两者上一起进行的刺激会降低装置的功率消耗。

又另一实施例提供低于阈值的刺激，在该阈值处可以察觉到感觉异常。存在多种可从脊髓刺激中获得的疗效。例如，脊髓刺激已用于治疗慢性周围性血管疾病，其中动作模式显现为对交感神经系统的刺激。还发现脊髓刺激在治疗慢性腿部溃疡时非常有效。在此种临床条件下，对刺激参数的控制是非常复杂的。临床医生不一定旨在产生一种感觉异常，以便产生交感神经的临床治疗刺激。然而，在常规的SCS系统中，刺激参数产生神经元去极化的唯一指标是通过患者报告感觉异常是否存在。使用神经反应测量，本实施例提供一种方法来客观地量化刺激阈值并且因此可以允许亚阈值刺激的有效使用。可以对使用此种阈值以及由于姿势、刺激参数而产生的潜在变化进行选择(这是在身心阈值之下进行的)，从而可以实现连续的激励，这是在感觉阈值之下进行的并且与姿势无关。

在另一实施例中，对快反应进行测量以在未参考慢反应的情况下以及实际上未引起一个慢反应的情况下设置舒适水平。记录到的以电方式诱发的复合动作电位是大量单个纤维诱发反应之和，并且该电位的强度表示纤维的募集水平(即，信号的大小与对刺激作出反应的纤维数目成比例)。表示此复合动作电位的一种便捷方式是测量反应的峰到峰的振幅(图9中C-B)。

用于峰到峰的反应的振幅增长曲线容易地通过测量不同刺激参数(脉冲宽度和电流水平)处的反应来获得。电极上的电荷会产生独立于脉冲宽度的等效反应。如图10所示的快反应振幅增长曲线可以用于仅通过检查增长曲线来设置舒适水平(不想要的副作用刺激会导致超过该舒适水平的水平)。因此，此实施例可以避免故意诱发一个慢反应的需要，以便确定舒适阈值。刺激需要维持在图10中所指示的点A周围或下方。此点上方的电流增加不会引起其他不希望的募集并且潜在地引起不想要或讨厌的慢反应的产生。点A可以根据振幅测量来进行估计，方式是在增长曲线中发现一个拐点，或者例如，指出该曲线的一个减少梯度。

刺激阈值中电极至电极的变化可以指示出电极至脊髓的接近度上的差别，或者电极可以与具有更大敏感性的神经区域邻近。对用于刺激效率的理想电极进行定位的过程会创建一个电极敏感性图。这仅通过在每个电极上执行一种刺激电流扫描，同时在每个水平处获得神经反应测量来获得，从而对于所有刺激位置获得诱发反应振幅对比刺激电流的曲线。电极敏感性图随后可以有助于治疗图的限定或者构成治疗图的一部分。

本发明的其他实施例提供脊髓至电极的距离的估计。为了维持一个恒定的募集水平，需要对由一个特定刺激引起的诱发神经反应水平进行估计。假设影响募集效率的一个主要因素是脊髓与电极之间的相对运动，那么这对估计脊髓至电极的距离是极其有用的。

在用于估计脊髓至电极的距离的另一实施例中，利用诱发SCP与刺激之间的关系。对于简单刺激，在振幅增长曲线的线性区域中，募集随着纤维的数目变化，因此激活函数(电压的轴向二阶导数)高于阈值。可以示出，在一个均质的容积导体(HVC)中，激活函数以1/d²变化。因此，对于HVC中的一个固定刺激电流，募集大约以1/d²变化。此实施例还认识到，在测量SCP时，两个距离相关的因数是重要的。由于纤维的本质，使离散的郎飞结容易地模型化为一行点电流源，HVC中的SCP振幅以1/d²(以及以纤维直径)变化。这意味着在振幅增长曲线的线性区域中，募集敏感性至d以及测量敏感性至d的组合效果使得测量到的SCP振幅大约以电流*1/d²*1/d²，或者电流/d⁴变化。基于这种认识，因此此实施例使用一种算法，该算法使用线性范围(在阈值与出现饱和之间)中的探针刺激来对相对于某个校准值的脊髓距离进行估计。因此，对于一个特定的刺激，可以相对于某一校准点对募集进行估计。

在本发明的另一实施例中，对一个电极的横向运动进行监测和估计。此实施例认识到，来自绵羊实验的零星数据以及对脊髓解剖学的考虑暗示着，由于硬膜外刺激位置从中线横向地移位，因此引起的运动反射以及其他的运动神经元反应的可能性增加。对于一个给定的刺激强度，如果慢反应显现出或变成大于先前的慢反应，那么这就是发生电极的横向移动的一个指示符。此种情况可能会引起不希望的感觉并且可能需要进行调整。在此类实施例中，可以使用一种包括多个电极柱的桨式电极，并且随后刺激电极的选择可以改变，以使得新的刺激电极处于先前偏离中心的刺激电极的中间。如果使用一个单个“经皮”电极阵列，那么可以降低刺激强度以避免产生不希望的感觉，或者可以再次移位刺激位置。

本发明的多个实施例可以仅偶尔地应用，例如，仅在临床环境中。可替代地，可以定期地，或者甚至大体上连续地使用根据本发明的多个实施例的自动神经反应测量，以实时地调节系统。

本发明的又另一个实施例可以获得神经反应以及电极阻抗的测量，以作为系统调节活动的测量。诱发反应测量对激励的神经组织与感测电极之间的距离比较敏感。电极位置的变化会影响募集水平并且由于在媒介中传播的电场的损耗，会影响测量到的诱发反应的强度。由电极与脊髓的相对运动引起的诱发反应的变化可以用于检测接受者的活动和移动。

许多脊髓神经调节物质的接受者会报告随着移动会有不适以及调制中变化。诱发的电位变化可以用于控制一个“紧密”反馈回路或一个“松散”反馈回路中的刺激电流，从而避免在用户移动或者改变姿势时刺激会引起不适。在一个松散反馈回路中，诱发反应可以用于控制所述两个值之间的刺激，第一设置用于步行周期或活动周期，而第二设置用于具有相对稳定的诱发反应测量的周期。一个有用实例可以是对睡眠(相对较低的移动)周期的检测，其中需要降低刺激量以在休息周期过程中节约电池使用时间。可替代地，在高度活动周期过程中，对植入者而言优选的是接收较低的治疗(或者没有治疗刺激)以降低产生不想要的不希望的刺激的可能性。

在此实施例中，检测到移动的变化并且这些变化的模式用于控制装置参数。除了调节刺激水平之外，此实施例调节其他装置参数，这些参数对系统的运行具有影响。应注意，连续记录诱发电位会消耗额外的电功率，此实施例进一步对响应于活动水平获得测量值的速率进行控制。植入者活动水平也可以由系统记录并且用作系统在实现疼痛减轻方面的性能的量度。

在解决姿势变化的实施例中，产生一个进一步的问题，即，总的单个姿势(如可以由一个植入的加速度计进行测量)不能充分地指示出适当的参数。图11提供在执行姿势操纵时人类受试者的“快”反应和“慢”反应的振幅的图。姿势或刺激器的相对位置提供与刺激器位置有关的信息。然而，在图11的“快”曲线中，当患者仰卧并且要求将膝盖蜷至胸部时，刺激效率会改变。尽管刺激效率以及患者的感知显著地变化，但是一个植入的加速度计将无法感测到这些姿势变化，因为装置仍然处于相同定向。相比而言，当与姿势的加速度计测量结合时，神经反应测量可以用于在很大程度上提高神经刺激器调节的效率。用一个加速度计同时记录神经反应并且测量姿势可以在一个自动过程中使用，以便确定各种不同姿势下的神经刺激器的适当参数。值得注意的是，此种同时记录不一定需要植入一种具有神经反应测量记录能力的装置，因为当患者已被植入一根外用导线时，这也可以在试验刺激阶段过程中执行。

在此类实施例中，利用同时的神经反应测量值和加速度计姿势测量值来确定患者参数包括：

1.神经反应测量系统用于在一组初始编程的条件下记录多种反应。

2.患者改变姿势并且该姿势经由加速度计以及在新姿势处记录到的反应来进行测量。

3.基于诱发反应测量值对刺激参数作出调节。该调节使得神经反应测量值等于第一神经反应量度，从而优选地考虑到由于一个变化的电极至纤维的距离d而出现的不同测量敏感性。应注意，该调节可以在一个反馈回路中自动地完成。

4.程序参数与姿势参数的表格用从神经反应中确定的新姿势数据和程序数据进行更新。

概述的过程可以使用本文中所述的任何或所有反馈技术来自动地调节刺激参数。以此方式，针对不同姿势设置的装置的编程简单地为如上所述建立该过程并且要求患者改变姿势的问题。这可以在几天内完成，例如，在试验刺激周期过程中完成，从而提高数据质量。可以提供一个指示符，从而根据由测量装置的范围所确定的可能姿势变化的百分比向患者提供反馈。

所述系统的另一优点是能够识别出具有不明确的刺激参数的多个姿势，例如，伸直腿仰卧与膝盖蜷到胸部仰卧。基于神经反应测量连续记录姿势和反馈参数可以识别出多个姿势值，对于这些姿势值，存在两个或更多个不同的刺激参数。如果在没有神经反应测量的情况下使用，那么从一个不明确的参数集中选出的患者参数集可以是与最低刺激电流相对应的集合，从而防止产生不想要的副作用。

在一个试验刺激周期过程中进行的神经反应测量可以用于创建一个参数表格，用于与基于加速度计的植入物一起使用。神经反应测量也可以不断地与基于加速度计的测量一起使用。一个加速度计或简单的无源移动检测可以用作活动的一个指示符。神经反应测量消耗功率并且因此获得神经反应测量的速率会对系统的电池使用时间具有影响。非常有必要管理测量的速率(以及因此的功率消耗)。一个加速度计或无源移动检测器可以用于检测任何类型的移动，响应于该移动，神经反应测量的采样率可以向上或向下进行调节，因此该反应最佳地用获得的最小数目的神经反应样本来进行调节。

在一个神经调节系统中采用神经反应测量会产生多种可用机制，用于改善SCS植入者的治疗结果。下文论述的是基于神经反应反馈信号的多种控制算法。应注意，仅当检测到移动时，可以启用所有这些反馈机制，因为这是刺激需要进行更新来优化疼痛减轻的时间。仅当检测到移动时，启用反馈控制也可以降低植入物的总体功率消耗。移动的检测可以通过多种方式实现，包括：经由管球类型检测器、加速度计、陀螺仪等监测。

为了维持一个恒定的痛觉丧失水平，需要募集足够的适当背柱纤维，同时避免多个水平处以及与副作用相关联的多个区域中的募集。控制募集可以通过改变若干参数中的任何一者来实现，例如，电流或脉冲宽度。然而，当调节一个单个参数时，患者不适可能会限制条件的范围，在这些条件下，募集可以保持恒定。例如，随着电流增加，更有可能对横向于电极的纤维进行募集。因此，代替一次控制一个参数，可能控制若干参数。对参数作出选择以将任何所希望的刺激命令(直到一些编程限制)产生的不适和刺激能量最小化。图12是基于神经元募集的此种反馈控制器的示意图。

最简单的实施是根据命令分段指定多个刺激参数。例如，我们可以指定注入的电荷应该与命令值C成比例。产生的命令是与记录到的反应中的误差(设定点与测量到的反应之间的差别)成比例的值。参数选择器可以选择任何参数进行调节(脉冲宽度、电流水平、突发频率等)。一种简单的选择是使递送的电荷与命令值成比例，这样会将反馈回路缩减为一个简单的比例控制回路。

最佳的命令至刺激的映射取决于多个因素，包括脊髓几何形状、控制回路参数和所希望的性能，以及单个患者的身心需求。因此，可能有必要取决于外部因素，例如，移动检测或患者控制，在不同的参数选择算法之间进行选择。

再次参考图13，该图基于是否存在Aβ和慢反应而揭示用于限定一种算法的时机，具体如下：

1.目标为小于治疗刺激但大于阈值Tf的刺激Sp(＝Tf+ΔTs)用于诱发一个反应。

a.如果在<2.0ms内检测到一个反应，那么什么都不要做。

b.如果未检测到反应，那么以一个增量ΔTs递增阈值Tf。

2.输出一个刺激SL(＝Ts-ΔTs)，该刺激目标为大于治疗刺激但小于引起一个慢反应所需的刺激

a.如果检测到一个慢反应，那么以ΔTs递减阈值Ts

b.如果未检测到一个慢反应，那么什么都不要做。

3.治疗设置被计算为阈值Tf与Ts之间的差值之比。

此外，本发明认识到，非矩形脉冲对募集的强度-持续时间关系具有影响。图3图示了许多不同可能的刺激脉冲形状的选择，这些脉冲形状可以经测试从而确定在生产时最有效的去极化。强度-持续时间曲线使一个刺激施加到神经上的时间与该神经中的纤维的募集水平相关。不同尺寸的不同纤维的瞬时募集反应取决于脉冲形状。在开始一个正方形脉冲(图3a)时募集大量直径较大的纤维，并且约恒定均匀数量的较小纤维随着脉冲持续而在一段时间后得到募集。相比之下，负斜波形(图3c、3e)募集大量直径较大和直径较小的纤维两者。一个脊髓刺激器的刺激参数的调节需要Aβ纤维的募集。募集较小纤维，例如，Aδ纤维，可能产生不良的副作用。

如果存在进行募集的广泛的不同纤维直径，那么(N₁ ^t-P₂ ^t)将随着动作电位向脊髓上传播而展开。这是因为随着对全异的纤维类别进行募集，CAP的P-N-P形态被一个更复杂的波形取代，这可以通常认为是与每个纤维类别的一个P-N-P波的总和等效的。

因此，存在大量的可能会受到关注的重要参数，包括与募集有关的诱发反应的强度(振幅)以及与纤维类别的选择性有关的诱发反应扩散。

本发明认识到，存在多种用来调节刺激参数(例如，刺激形状以及振幅)的方法，从而优化募集的选择性和效率。然而，当使参数搜索空间足够大以便包括脉冲形状、振幅、相间间隙等时，基于患者反馈来优化刺激的老方法是完全不实用的。因此，为了寻找一组最佳有效的刺激脉冲参数，本实施例基于从具有不同刺激参数的测试刺激中产生的诱发反应的测量来提供刺激脉冲参数的自动优化。此实施例中的刺激优化过程自动地发生并且可以在几分钟内完成，并且因此被定期地执行，这与临床优化形成对比。

存在多种调节刺激参数的方式。在本实施例中，刺激参数搜索空间通过以下方式探测：反复地施加刺激以及获得对刺激的神经反应的测量值、评估测量到的反应与一个所希望的反应有多相符，以及根据一种遗传、启发式算法或其他搜索算法来改进这些刺激参数。例如，一个遗传算法可以将参数组分成两组特性、并且反复地修改每个组的内容，由此每次反复将更成功的参数值的特性结合而形成刺激应用的一组新的参数。

因此，本实施例允许一种对刺激的显著更一般化的限定，如图4所示。在此实施例中，在参数搜索空间内变化的多个参数包括：

振幅	A₁、A₂、A₃、A₄，它们是各个峰的振幅。
		脉冲周期	P₁、P₂，脉冲的持续时间。
相间间隙	g，第一脉冲与第二脉冲之间的间隙。
		脉冲函数	F₁(t)和F₂(t)，限定每个相的形状
频率	f，确定刺激的重复率

例如，一个纯正弦反应可以用f(t)产生为一个正弦函数，g＝0、A2＝A3＝0。一个常规正方形两相脉冲具有一个参数集F₁(t)＝-F₂(t)＝A1＝A2＝-A3＝-A4。

图5图示了测量到的绵羊的复合动作电位，这些复合动作电位响应于连续施加不同振幅的刺激而产生，以便确定合适的阈值和舒适水平。刺激脉冲宽度为40μs。图5图示了可以逐渐变化的刺激脉冲振幅，以便用最小慢反应确定诱发最大快反应的一个刺激振幅。

通过反复地改进刺激参数并且在一个合适的搜索算法(例如，一个遗传算法)的控制下施加不同的刺激，可以对刺激参数搜索空间有效地且快速地进行探测，从而识别出刺激参数的特定的一组值，这些刺激参数会最佳地产生一个所希望的诱发反应。存在若干对优化个人有用的参数。每个刺激脉冲递送的总电荷确定装置的功率消耗并且因此确定一个可再充电装置的再充电之间的时间或一个非可再充电装置的装置寿命。脉冲参数、相间间隙的持续时间等可以变化并且递送用于最小递送电荷的所希望的诱发反应的组合可以通过应用一个合适的搜索技术来确定。

所属领域的技术人员将理解，可以在所示的特定实施例中对本发明作出许多变化和/或修改，而不脱离广泛描述的本发明的精神或范围。例如，在脊髓刺激的背景中所述的实施例在一些情况下可以应用于其他形式的神经刺激，并且应理解，此类其他背景在本发明的范围内。此外，在替代实施例中，可以根据任何合适的CAP测量技术来进行神经反应测量。因此，本实施例应当在所有方面中被视为说明性而不是限制性的。

Claims

1.一种用于可控制地施加一个神经刺激的可植入装置，该装置包括：

一个刺激源，用于提供将被从该一个或多个标称刺激电极递送到一个神经通路上的一个刺激，以便在该神经通路上引起一个诱发动作电位；

测量电路，用于记录在该一个或多个标称感测电极处感测到的一个神经复合动作电位信号；以及

一个控制单元，这一控制单元被配置成：

由一组参数值所限定来控制一个神经刺激的施加；

根据这一测量到的诱发反应来确定一个反馈变量，该反馈变量包括对诱发反应强度的一种量度；

将这一反馈变量与一个治疗图相比较，这一治疗图限定控制变量与反馈变量的一种治疗关系，所述控制变量是一种刺激强度，并且所述治疗关系表示在一个给定输入刺激强度下限定诱发反应强度的所希望的输出量度的轨迹，其中诱发反应强度的该所希望的输出量度是以根据不同刺激强度而变化的方式进行限定；

反复地执行该施加、测量、比较和改变，以便随着时间改善这一反馈变量与这一治疗图的对准。

2.如权利要求1所述的可植入装置，其中该轨迹包括一条不连续的阶梯状轨迹。

3.如权利要求2所述的可植入装置，其中通过限定该阶梯状轨迹中的部分重叠的阶梯的这一治疗图来实现滞后现象。

4.如权利要求1所述的可植入装置，其中该轨迹包括一条连续的曲线。

5.如权利要求4所述的可植入装置，其中该轨迹包括一条连续的单调曲线。

6.如权利要求5所述的可植入装置，其中该轨迹包括一条连续的单调递减曲线。

7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的可植入装置，其中通过确定装置的多个优选的设定点并且通过使这一治疗图配合这些设定点，而使这一治疗图配合用户。

8.如权利要求7所述的可植入装置，其中根据优选刺激强度的用户控制输入以一种自动方式确定这些设定点。

9.如权利要求7所述的可植入装置，其中根据一个给定姿势处的一个刺激阈值的自动估计以一种自动方式确定这些设定点。

10.如权利要求7所述的可植入装置，其中通过这些设定点之间的线性内插从这些设定点导出这一治疗图。

11.如权利要求1至6中任一权利要求所述的可植入装置，进一步提供不同的转换率，由此响应于一个检测到的过度刺激条件的控制变量的变化率快于响应于一个检测到的刺激不足条件的控制变量的变化率。

12.如权利要求1至6中任一权利要求所述的可植入装置，其中至少部分从一个身体感知图导出这一治疗图。

13.如权利要求1至6中任一权利要求所述的可植入装置，其中这一反馈变量是电极至纤维的距离d的一个估计值。

14.如权利要求13所述的可植入装置，其中d的这一估计值是通过以下方式获得：对针对一个第一刺激在两个间隔开的感测电极e1和e5处测量到的神经反应的振幅(R_e1p1，R_e5p1)进行测量；以及在d发生变化之后，对针对同一刺激在这两个感测电极处的神经反应的振幅(R_e1p2，R_e5p2)进行测量；以及响应于d，将募集比例因数A_s的变化计算为：

(R_e1p2/R_e1p1)-(R_e5p2/R_e5p1)＝A_s。

15.如权利要求13所述的可植入装置，其中该电极至纤维的距离d是通过以下方式进行估计：响应于针对恒定d的不同电流水平的至少两个刺激，获得神经反应振幅测量值，该至少两个刺激大体上在神经募集对比电流曲线的线性范围内；采用振幅测量值至零神经反应的点的一个线性外插法来估计刺激电流阈值；以及根据该刺激电流阈值来估计d。

16.如权利要求1至6中任一权利要求所述的可植入装置，其中这一反馈变量包括相对于距刺激位点的距离的反应分散的一个量度，并且其中用增加的分散来指示增加的电极至纤维的距离d。