CN103841970A - 其中施用匹可硫酸盐组合物的结肠镜检查定时方法 - Google Patents

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Abstract

基于本发明内容，在匹可硫酸盐组合物的最后一次摄取和结肠镜检查的执行之间可以实现最小时间间隔。例如，本公开内容涉及一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：根据试剂盒的说明书，给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物试剂盒；在施用所述试剂盒以后小于约4小时，执行所述操作。

Description

其中施用匹可硫酸盐组合物的结肠镜检查定时方法
本申请要求2011年7月15日提交的美国临时申请号61/508,189的优先权，其通过引用整体结合于此。
在美国(US)，结直肠癌(CRC)的发病率排行第三，且在男性和女性的癌症死亡的情况下排行第二至第三。Jackson-Thompson J,Ahmed F,German RR等人.Cancer,Descriptive epidemiology of colorectal cancer in theUnited States(癌症，美国结直肠癌的描述性流行病学),1998-2001.2006年9月1日;107(5Suppl):1103-11。诊断出CRC的终生风险是5%至6%，5年存活率为60%至70%。对于平均风险个体而言在50岁时开始的定期筛查是预防结直肠癌的关键之一。Pignone M,Rich M,Teutsch SM等人.Screening for colorectal cancer in adults at average risk:a summary of theevidence for the U.S(对平均风险的成年人进行结直肠癌筛查：美国的证据的概述).Preventive Services Task Force.Ann Int Med2002;137:132-141。
包括美国预防服务任务部门(US Preventive Services Task Force，USPSTF)和其它联邦机构在内的几个科学机构为所有50岁以上的成年人和低于45岁的非洲裔美国人推荐定期筛查。根据USPSTF，常规筛查可以使死于结直肠癌的人数减少多达60%。U.S.Preventive Services Task Force.Screening for Colorectal Cancer(对结直肠癌的筛查).Rockville,MD:Agencyfor Healthcare Research Quality;2002。
最初的结直肠癌筛查操作之一是大便隐血试验。预期100个大便隐血结果中的大约2个是异常的，需要进一步研究，最常见的是结肠镜检查。
结肠镜检查是结肠的最小侵入内窥镜检查。结肠镜检查可以提供视觉诊断(例如，溃疡形成、息肉)，并允许活组织检查的机会和可疑病变的除去。结肠镜检查不仅用于结直肠癌筛查操作，而且用于研究腹部疼痛、直肠出血、慢性便秘、慢性腹泻和其它肠问题的可能原因。
结肠镜检查或结肠直肠手术需要肠尽可能清洁，在这样的操作之前将肠准备好。操作的安全性和效力可以与研究前的肠准备的质量相关联：大便物质对结肠的污染可以导致结肠粘膜的不完全检查或阻碍手术。因而，不充分的肠清洁可以导致不准确的结果，以及增加进行操作可能需要的时间和增加并发症的风险。类似地，对于计算机断层摄影结肠造影术(computed tomography colonography)，在结肠中残留的任何流体或残余物会降低灵敏度和特异性。因而，结肠镜检查的成功部分地依赖于空的肠，空的肠允许结肠粘膜(包括到达盲肠)的清楚可视化和结肠镜检查的完成。如果没有实现清洁的肠，可能需要重复检查；这会对所有人：患者、医师和内窥镜检查人员，造成紊乱定时和重新计划过程。
理想地，肠清洁应当会清洁结肠的大部分(并非全部)固体物质，并且不会造成对结肠粘膜的损伤。其还应当易于施用，被患者良好地耐受，几乎没有不良事件，并几乎不造成患者流体和电解质平衡的迁移。肠清洁不是令患者愉快的操作，与任何预处理方案的顺应性是首要的。因此，肠清洁准备的预处理应当适合患者以最小的不便自我施用，并且具有相对较短的持续时间，即，安全、简单、有效且感觉愉快。
前瞻性研究已经报道，由于肠准备的较差质量，在多达6%的结肠镜检查操作中需要重复结肠镜检查。一项更近的回顾性核查揭示了4.5%的失效率。Wexner SD,Garbus JE,Singh JJ等人.A prospective analysis of13,580colonoscopies:reevaluation of credentialing guidelines(对13,580例结肠镜检查的前瞻性分析：证明指导的重估).Surg Endosc2001;15:251-61;BowlesCJA,Leicester R,Romaya C等人.A prospective study of colonoscopypractice in the UK today:are we adequately prepared for national colorectalcancer screening tomorrow?(今日英国结肠镜检查实践的前瞻性研究：我们是否为明日的全国性结直肠癌筛查作好了充分准备？)Gut2004;53:277-82;Thomas-Gibson S,Tharpar C,Shah SG等人.Colonoscopy at a combineddistrict general hospital and specialist endoscopy unit:lessons from505consecutive examinations(在组合区域综合医院的结肠镜检查和专家内窥镜单位：来自505例连续检查的教训).J R Soc Med2002;95:194-97;ThomsonJ,Phull P.Audit of bowel preparation with Pico-Salax(sodium picosulfateplus magnesium citrate)for colonoscopy(对用于结肠镜检查的利用Pico-Salax(匹可硫酸钠加上柠檬酸镁)的肠准备的核查).Int J Clin Pract2006;60(5):602-3。一项回顾性调查也表明，与上午相比，在下午的结肠镜检查时间安排可以是不完全的结肠镜检查和不充分的肠准备的预示因素。Sanaka M等人,Afternoon colonoscopies have higher failure rates thanmorning colonoscopies(下午的结肠镜检查比上午的结肠镜检查具有更高的失败率),101Am.J.Gastroenerol.2726-30(2006)。
为了一致地得到高质量结肠镜检查，需要充分的结肠清洁。增加结肠镜检查经验也应当会鼓舞更多的人追求检查；这符合早期息肉检测和除去以及粘膜诊断准确度的公共卫生目标。可以改善目前可得到的制剂，特别是关于定时要求，复杂的患者指令会导致不顺应性以及病变检测发生率的降低，并且因此导致重复的结肠镜检查。
本公开内容涉及一种给结肠镜检查定时的方法，其中在给患者施用匹可硫酸盐肠组合物后小于约4小时对所述患者进行操作。例如，本公开内容提供了一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物；和在施用所述组合物后小于约4小时执行所述操作。
本公开内容的另一个实施方案提供了一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：在执行所述操作前小于约4小时，给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：在操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物；和在操作当天，给所述患者施用第二肠组合物；和在施用所述第二肠组合物后小于约4小时执行所述操作。
本公开内容也涉及一种给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：在所述操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物；和在操作当天，在所述操作前小于约4小时，给所述患者施用第二肠组合物。
本公开内容的其它优点将在下面的描述中部分地阐述，并且从所述描述部分地显而易见，或者可以通过实践本公开内容来获知。借助于在所附权利要求中特别指出的要素和组合，会实现和达到本公开内容的优点。
应当理解，前述一般描述和下述详细描述仅仅是示例性的和解释性的，且不是要求保护的本公开内容的限制。
描述
在下面更详细地描述本公开内容的特定方面。在本申请中使用的和在本文中阐明的术语和定义意图表示在本公开内容内的含义。在本文中提及的和在上面引用的专利和科学文献通过引用结合于此。如果与通过引用结合的术语和/或定义冲突，则以在本文中提供的术语和定义为准。
术语和定义
除非上下文另外指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用。
术语“大约”和“约”是指与参考的数字或值几乎相同。本文中使用的术语“大约”和“约”通常应当理解为包括指定的量、频率或值的±10%。关于特定值，应当理解，本文描述的受试者群体(例如，所述的临床试验的受试者)的特定值代表中位值，除非另外指出，为例如平均值。因此，本公开内容的要求受试者的特定值的方面在本文中基本上得到群体数据的支持，其中有关值被评估为受试者群体的有意义的界限。
实施例-临床研究
I.分次剂量研究：PicoPrep TM 和
Figure BDA0000471099280000041
对比
总体临床研究和设计：包含随机化的、评估人员不知情的、多中心的研究的临床研究对以下各项用于结肠镜检查准备中的结肠清洁的效力、安全性和耐受性进行了研究：口服施用的“分次剂量”匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸，例如PicoPrepTM，相对于口服施用的比沙可啶(bisacodyl)、聚乙二醇3350、氯化钠、碳酸氢钠和氯化钾，例如
Figure BDA0000471099280000042
除了PicoPrepTM在就诊1(Visit1)和就诊2(Visit2)中的“分次剂量”施用以外，也包括这样的PicoPrepTM施用，其中在结肠镜检查前一天施用第一袋和第二袋PicoPrepTM两者。表4所示的数据包括从两种“分次剂量”施用方法得到的数据。
这被设计为7个月、III期、随机化的、多中心的、评估人员不知情的、平行组、主动控制、非劣性研究，其研究分次剂量的PicoPrepTM相对于
Figure BDA0000471099280000051
用于在成年受试者中口服施用以用于结肠镜检查准备中的结肠清洁的效力、安全性和耐受性。该研究在6个月中完成。
在美国在10个研究场所进行研究。计划筛查足够数目的受试者，以确保多达600个随机化的受试者(每个处理组300个受试者)。招募了608个受试者，将307个分配至PicoPrepTM组，将301个分配至
Figure BDA0000471099280000052
组；599个受试者完成了研究。
施用的处理
在就诊2，将满足所有包括标准且不满足排除标准的受试者随机化至2个制品之一(PicoPrepTM或
Figure BDA0000471099280000053
)。在操作前一天(24小时前)，所有受试者都限于仅液体饮食；他们接受一系列清澈液体，允许他们在处理期间消耗。在就诊3进行所有评估。受试者返回研究场所进行3次随访就诊：在结肠镜检查操作后24至48小时内(就诊4)、7天内(就诊5)和4周内(就诊6)。
仅受试者和所述场所的指定的知情协作人员知道每位受试者随机化至哪个处理组；指定的知情协作人员在就诊2指令受试者使用肠制剂。重要的是，注意到，评估2个试验制剂的效力的肠胃科医生对处理也不知情。
PicoPrepTM
以分份剂量施用由2袋组成的口服溶液用PicoPrepTM粉末(即，匹可硫酸盐肠组合物试剂盒)。通过在装有5盎司冷水的杯中混合小袋(sachet)的内容物，重构PicoPrepTM。在结肠镜检查前1天(就诊2)下午5:00至下午9:00之间，随机化至PicoPrepTM处理组的受试者开始接受处理(第一重构的小袋)。在第一次施用PicoPrepTM以后，受试者消耗5个8盎司玻璃杯的清澈液体，并在第二次施用后，受试者消耗3个8盎司玻璃杯的清澈液体。次日(就诊3)，在结肠镜检查之前至少5小时但是不晚于9小时，受试者完成接受处理(第二重构的小袋)。
口服溶液用的
Figure BDA0000471099280000055
粉末形式由口服溶液用的粉末组成(2个5mg比沙可啶片+2升聚乙二醇PEG-EL)。如下重构口服溶液用的粉末形式的
Figure BDA0000471099280000056
在提供的容器中加入水，产生2升液体。随机化至
Figure BDA0000471099280000057
(比沙可啶组合物)处理组的受试者如下开始他们的处理：在结肠镜检查前一天(就诊2)下午，服用2个5mg比沙可啶片(根据批准的标签说明书)。第一次大便后或6小时以后(以先发生者为准)，受试者开始以每10分钟1个8盎司玻璃杯的速率饮用
Figure BDA0000471099280000061
在结肠镜检查前1天(就诊2)，处理组完成处理。
在病例报告表(CRF)中记录处理顺应性。如果用药发生在指定时间的30分钟内，则认为受试者是顺应的。对于在研究中招募的受试者，不论在哪个处理组，遵循下述饮食需要和限制：在操作前一天，受试者仅限于液体饮食。受试者接受受试者日记卡。对于具有糖尿病的受试者，提供特殊的饮食指令。
研究产品的鉴别
PicoPrepTM
以分份剂量重构并施用由2袋组成的口服溶液用PicoPrepTM粉末。PicoPrepTM是口服溶液用的白色晶体粉末。PicoPrepTM的每个袋含有：10.0mg匹可硫酸钠、3.5克轻质氧化镁和12.0克无水柠檬酸。氧化镁和柠檬酸在溶液中反应以形成柠檬酸镁。在各含有2个小袋的盒子中供给PicoPrepTM。
物理特性
PicoPrepTM以口服溶液用的白色晶体粉末形式存在。每个小袋由4层组成：纸-聚乙烯-铝-surlyn。每包含有一对小袋，所述小袋可以通过扯开穿孔条而分开。每个小袋内容物的重量为16.1g。
化学特性
匹可硫酸钠(PicoPrepTM的一种成分)是一种双酚衍生物，其具有化学名称4,4’-(2-吡啶基亚甲基)-双酚-二(硫酸氢盐)(酯)二钠盐。化学式为C18H13NNa2O8S2，摩尔重量为481.409g/mol。匹可硫酸钠的系统国际纯粹与应用化学联合会名称为：2-[双(4-sulfonatooxyphenyl)甲基]吡啶二钠。
柠檬酸镁(在重构氧化镁和柠檬酸的过程中获得的PicoPrepTM的一种成分)的化学式为C12H10Mg3O14，分子量为451.1g/mol。氧化镁在水中具有1/50的溶解度，且不可溶于醇。
药学特性
PicoPrepTM产物小袋含有10mg匹可硫酸钠、3.5g轻质氧化镁和12g无水柠檬酸。后2种活性成分被广泛地用在药物和食物产品中，且二者均为USP级成分。在美国食品和药品管理局(FDA)关于轻泻药的临时非处方(OTC)专论(2006年8月最后更新)中，柠檬酸镁被列为盐轻泻药。小袋中的其它赋形剂被广泛地用在药物和食物产品中，并且大多数也被列在FDA的批准药物产品的无活性成分数据库中。
在服用前，将每个小袋的内容物溶解在大约150ml水中。当加入到水中时，氧化镁和柠檬酸化合以形成柠檬酸镁；这是放热反应，并且如果液体变热，则指示患者等待直到它充分冷却至可以饮用。
在施用给患者之前，将药物物质溶解在溶液中。它们在肠道内局部地起作用，且全身性吸收是最小的。
概要
PicoPrepTM是用于在X-射线检查、内窥镜检查或手术之前清洁肠的泻药。它可作为白色晶体粉末得到，用于口服溶液时，具有微弱的橙味。PicoPrepTM中的活性成分是匹可硫酸钠(具有化学名称4,4’-(2-吡啶基亚甲基)-双酚-二(硫酸氢盐)(酯)二钠盐的双酚衍生物)、以及轻质氧化镁和无水柠檬酸。当将产品分散在水中时，氧化镁和柠檬酸相互作用以形成柠檬酸镁，它是具有强大导泻作用的容积性泻药。包括过量的柠檬酸，以确保当分散在水中时与碳酸氢钾的完全泡腾反应。以含有10mg匹可硫酸钠、3.5g轻质氧化镁和12g无水柠檬酸的小袋的形式提供PicoPrepTM。施用PicoPrepTM处理如下：在医院操作之前的24小时中，间隔6-8小时的两剂。
在一个实施方案中，匹可硫酸盐肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。在某些实施方案中，匹可硫酸盐肠组合物进一步包含至少一种添加剂。所述至少一种添加剂选自药用赋形剂、其它活性成分、风味剂、增甜剂、着色剂和它们的组合。在某些实施方案中，第一匹可硫酸盐肠组合物在操作前一天制备。在其它实施方案中，第二匹可硫酸盐组合物在操作当天制备。
另外，匹可硫酸盐肠组合物可以是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的组分。匹可硫酸盐肠组合物试剂盒可以进一步包含用于施用的匹可硫酸盐肠组合物的制备说明书和/或所述组合物的施用说明书。
Figure BDA0000471099280000071
利用2个5mg比沙可啶片(根据批准的标签说明书)施用由用于口服溶液的重构的粉末组成的口服溶液用
Figure BDA0000471099280000081
粉末形式。
Figure BDA0000471099280000082
由2个粉色、圆形、具有肠溶衣的5mg比沙可啶延迟释放片(印有“BRA”)和1个装有重构用粉末的2-升
Figure BDA0000471099280000083
瓶子组成(2个5mg比沙可啶片+2升聚乙二醇PEG-EL)。
Figure BDA0000471099280000084
含有210克活性成分PEG-3350(聚乙二醇3350)、5.6克氯化钠、2.86克碳酸氢钠和0.74克氯化钾。加入2升水以后，重构的
Figure BDA0000471099280000085
溶液(澄清且无色)含有31.3mmol/L的PEG-3350、65mmol/L的钠、53mmol/L的氯化物、17mmol/L的碳酸氢根和5mmol/L的钾。
柠檬(Lemon-lime)
Figure BDA0000471099280000086
和比沙可啶片肠Prep试剂盒(BisacodylTablets Bowel Prep Kit)含有1克柠檬(Lemon-lime)调味成分。
Figure BDA0000471099280000087
由Braintree Laboratories,Inc.Braintree,MA制造和提供。它是一种经批准的胃肠灌洗产品，其被指示作为一种成年人结肠镜检查用制剂用于清洁结肠。
Figure BDA0000471099280000088
目前在一个2-升瓶子中供应给美国市场，所述瓶子装有重构用粉末和2个比沙可啶片(2个5mg比沙可啶片+2升聚乙二醇PEG-EL)。该试验的
Figure BDA0000471099280000089
组使用在美国商购可得的产品。
处理顺应性
在知情的协作人员的指导下施用制剂。确切施用小时随操作的时间而变化；因此，分配药物的协作人员在就诊2过程中告知受试者确切施用时间。
在病例报告表中记录对研究药物的顺应性。如果用药发生在以下指定时间的30分钟内，则认为受试者是顺应的：
结肠镜检查操作前一天：
第一重构小袋：下午5:00-下午9:00之间
结肠镜检查操作当天：
第二重构小袋：在操作之前5小时、但是不晚于9小时
测量的评估、端点和适当性
评估
第一变量为：Aronchick量表，其用于证实在结肠镜检查准备中的整体结肠清洁的效力方面PicoPrepTM相对于的非劣性。
第二变量为：(1)Ottawa量表，其用于证实在上行结肠清洁的效力方面PicoPrepTM相对于的非劣性。(2)流体评估。(3)标准化的受试者问卷，其用于确定制剂的耐受性和满意度。(4)不良事件的监测，伴随药物的收集，包括重量和直立生命体征(血压和脉率)在内的体格检查，ECG发现，和包括相对于基线的变化在内的临床实验室试验，用于确定安全性。
效力评估
Aronchick量表
使用Aronchick量表对制品进行第一效力评估，进行整体结肠清洁评价的肠胃科医生对处理不知情。表1提供了整体结肠清洁的等级和它们的定义。如果在该4分量表中整体结肠清洁是优或良，则认为受试者是“应答者”。
表1Aronchick量表
Ottawa量表
使用Ottawa量表对制剂进行第二效力评估，进行上行结肠清洁评价的肠胃科医生对处理不知情。除了上行结肠以外，根据表2中的定义将中(横向、下行)结肠和下行(直肠乙状)结肠的数据评级为0、1、2、3或4。
表2Ottawa量表(清洁度)
Figure BDA0000471099280000101
如下评价全部结肠区段的评分
临床成功：上行结肠中的0、1或2评分
未临床成功：上行结肠中的3或4评分的存在
受试者的耐受性和满意度问卷
使用标准问卷评估受试者的耐受性和满意度，并比较处理组。在就诊3，在为结肠镜检查的镇静之前，研究场所协作人员将该问卷提供给受试者。
问题是：
1.消耗研究药物是容易还是困难?
2.你能够按照指令消耗整个制剂(prep)吗?
3.请描述你对研究制剂的全部体验：
4.该研究制剂的味道是：
5.如果将来你需要再一次进行结肠镜检查，你会再次向你的医生要该制剂吗？
6.如果将来给你开相同制剂的处方，你会拒绝它吗？
7.你以前(在最近的3年内)接受过结肠镜检查吗?
7a.如果是的话，你接受了哪种类型的结肠清洁药物?
7b.如果是的话，提供在最近的结肠镜检查中使用的结肠清洁药物的名称：
7c.如果是的话，你记得你是否能够按照指令完成在你最近的结肠镜检查中你使用的全部结肠清洁药物?
7d.如果是的话，你将你接收的用于该结肠镜检查的结肠清洁药物描述为?(1：好得多---5：差得多)
安全性评估
安全性变量包括：
●医疗史和人口统计数据
●体格检查
●重量和直立生命体征(包括血压和脉率)
●12导联(12-lead)ECG
●临床实验室试验，包括尿分析
●不良事件/严重不良事件(SAE)的发生率、严重程度和缘由
●伴随的用药报告
个体受试者数据的效力结果和列表
第一效力变量：Aronchick量表
第一效力变量是归类为应答者(成功)的受试者的百分比，其中应答者是在就诊3在结肠镜检查过程中在Aronchick量表上具有优或良级别的受试者。
应答者的百分比在治疗意图(intent-to-treat)和完成方案分析(perprotocol analysis)组中是类似的，并且在两个分析组中，与
Figure BDA0000471099280000111
处理组相比，一致地在PicoPrepTM中更大。
在两个分析组中，PicoPrepTM和
Figure BDA0000471099280000112
之间的差异满足在应答率方面PicoPrepTM相对于
Figure BDA0000471099280000113
的非劣性的标准；随后，确定CI的下限，并呈现PicoPrepTM的优越性。
第二效力端点
第二效力变量是归类为应答者(成功)的受试者的百分比，其中应答者是在就诊3在结肠镜检查过程中由结肠的区段(上行结肠、中结肠和直肠乙状结肠)和总体以及流体评估(小量、中量或大量)和用于确定制剂耐受性和满意度的标准化受试者问卷在Ottawa量表上具有优、良或中级别的受试者。
使用用于上行结肠清洁的Ottawa量表的第二分析与第一分析的结果相一致；发现PicoPrepTM不劣于
Figure BDA0000471099280000114
另外，在所有结肠区段中，发现PicoPrepTM优于
Figure BDA0000471099280000115
此外，在流体评估和用于确定制剂耐受性和满意度的整个受试者问卷中，PicoPrepTM表现出与
Figure BDA0000471099280000121
相比统计上“更好的”结果。
结肠镜检查定时
本研究的第一和第二目的试图证实非劣性和评估安全性、效力和耐受性。另外发现，利用匹可硫酸盐组合物(即，PicoPrepTM)，在匹可硫酸盐组合物的最后一次摄取和结肠镜检查的执行之间可以实现最小时间间隔。
尽管PicoPrepTM的研究方案描述了在结肠镜检查之前至少5小时、但不晚于9小时施用第二重构小袋，但是会发生施用时间的偏差。那些偏差包括在结肠镜检查操作之前小于5小时施用PicoPrepTM。
在某些情况下，施用发生在结肠镜检查操作之前小于或等于4小时，例如，小于约4小时、小于约3小时、小于约2小时，且进一步，例如，时间间隔为结肠镜检查之前的约4小时至约1小时、约3小时至约1小时、约2小时至约1小时、约3小时至约2小时，或者在其间的任意半小时间隔。尽管存在距施用的时间方面的偏差，在Aronchick量表下患者仍然对PicoPrepTM做出应答。下面的表3提供了在结肠镜检查操作之前小于或等于4小时施用PicoPrepTM的那些患者的数据。下面的表4总结了以根据该方案的时间间隔施用PicoPrepTM的那些患者的数据。
表3-从最后一剂处理至结肠镜检查开始的时间和应答
Figure BDA0000471099280000122
应答者=基于Aronchick量表，整体结肠清洁指示“良”或“优”
表4–利用PicoPrepTM的不同时间间隔的应答者和无应答者的总结
Figure BDA0000471099280000123
应答者=基于Aronchick量表，整体结肠清洁指示“良”或“优”
II.剂量研究前一天的PicoPrepTM分次剂量对PicoPrepTM
整体临床研究和设计：随机化的、评估人员不知情的、多中心的研究对以下各项的效力、安全性和耐受性进行研究：用于口服施用的“分次剂量”匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸，例如PicoPrepTM或
Figure BDA0000471099280000132
相对于用于结肠镜检查准备中的结肠清洁的相同产品的“前一天”。
在加拿大的一个研究场所进行研究。计划筛查足够数目的受试者，以确保多达16个随机化的受试者(每个处理组8个受试者)。
在就诊2，将满足所有包括标准且不满足排除标准的具有可选结肠镜检查的受试者随机化至2个处理组之一((1)分次剂量组或(2)前一天组)。在操作前一天(24小时前)，所有受试者都仅限于液体饮食。在与就诊2相距小于5天发生的就诊3进行所有评估。
(1)分次剂量组：在结肠镜检查前一天，在5:00至9:00PM之间，随机化至分次剂量组的受试者开始处理(第1重构小袋)，并在次日，在结肠镜检查之前至少2小时、但是不晚于4小时完成处理(第2重构小袋)。
(2)前一天组：在结肠镜检查前一天，在4:00至6:00PM之间，随机化至前一天组的受试者开始处理(第1重构小袋)，并在至少6小时以后，在10:00PM和12:00AM之间完成处理(第2重构小袋)。
通过在装有大约5盎司冷水的杯中混合小袋的内容物重构小袋。在每次施用之后，受试者在第一次施用后消耗5个8盎司玻璃杯的清澈液体，并在第二次施用后消耗3个8盎司玻璃杯的清澈液体。
处理顺应性
如在上面讨论的研究中，在知情的协作人员的指导下施用制剂。确切施用小时随操作的时间而变化；因此，分配药物的协作人员在就诊2过程中告知受试者确切施用时间。
在病例报告表中记录对研究药物的顺应性。如果用药发生在指定时间的30分钟内，则认为受试者是顺应的。
测量的评估、端点和适用性
测量的评估、端点和适用性与上面讨论的相同。
结肠镜检查定时
本研究的第一和第二目的试图证实非劣性和评估安全性、效力和耐受性，关于匹可硫酸盐组合物的最后一次摄取和上面讨论的结肠镜检查的执行之间实现的最小时间间隔。
效力结论
该研究检查了当作为相比于其中第二剂在结肠镜检查的计划时间前小于4小时施用的“分次剂量”的两剂“前一天”施用时，用于口服施用的匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸(例如PicoPrepTM或
Figure BDA0000471099280000141
)的效力、患者耐受性和安全性。研究证实，两种施用方案都是可行的和有效的。
本研究招募了16位47岁至74岁之间的受试者，包括11位男性和5位女性，他们都完成了研究。不存在重大方案偏差。一位患者以4小时间隔(而不是6小时)服用他的第二剂。在分析中包括所有患者。
第一效力变量是归类为应答者(成功)的受试者的百分比，其中应答者是在就诊3在结肠镜检查过程中在Aronchick量表上具有优或良级别的受试者。参见表5。
表5-应答者和无应答者的总结
处理组 全部患者 应答者的数目 无应答者的数目
分次剂量 8 5 3
前一天 8 4 4
应答者=基于Aronchick量表，整体结肠清洁指示“良”或“优”
在8位随机化至“分次剂量”组的患者中，5位患者被归类为应答者，根据Aronchick量表，其中4位被评为优，1位被评为良。在8位随机化至“前一天”组的患者中，4位被归类为应答者，根据Aronchick量表，他们都被评为良，没有被评为优。
使用Aronchick评分对制剂效力的评价表明，使用“分次剂量”存在更好清洁的趋势(相对于“前一天”施用组中的0，4个制剂被视为优)，但是这没有达到统计上的显著性。参见表6。这可以表示由于样品量小所致的II型误差。使用Ottawa肠准备评分，在右结肠清洁中也存在显著的改善，支持该论点。参见表6。以前的研究表明，分次剂量可以提供改善的清洁，特别是如果在下午进行结肠镜检查时，即操作距离清洁剂的最后一次施用更远。尽管如此，在当前的研究中采用的施用计划都没有被评分为不够(Inadequate)，从而提示两种方案都具有效力。
表6-Ottawa肠准备评分和Aronchick评分的总结
Figure BDA0000471099280000151
表指示：OBP=Ottawa肠准备(Prep)量表；ABP=Aronchick肠准备量表；随机化(1=前一天，2=分次剂量)；完成的操作(1=是；2=由于差的准备而没有完成；和3=由于其它原因而没有完成)；OBP右结肠(0=优；1=良；2=中；3=差；4=不够)；OBP中结肠(0=优；1=良；2=中；3=差；4=不够)；OBP直肠乙状结肠(0=优；1=良；2=中；3=差；4=不够)；流体评分(0=小；1=中；2=大)；ABP评分(1=优；2=良；3=中；4=不够)
第一端点
与前一天组(平均值±标准差=2.5±0.535；0/8被报告为优)相比，分次剂量组平均值和标准差(平均值±标准差=1.88±0.991；4/8被报告为优)存在朝向更好Aronchick评分的趋势，但是当使用Mann Whitney检验分析时，这不是显著的。
第二端点
与“前一天”组相比，“分次剂量”组的总Ottawa肠准备评分没有差异。在“分次剂量”组中右结肠(上行结肠)评分明显更好(p=0.015)。
不良事件
没有向护士或医师报告严重不良事件。生理(直立生命体征)或生化参数没有临床上显著的变化，包括肌酸酐、钠、钾或镁的变化。在“前一天”组和“分次剂量”组之间不存在征状报告的差异。
本领域技术人员在考虑本文中公开的内容的描述和实践后会明白本公开内容的其它实施方案。所述描述和实施例应当视作仅仅是示例性的，本公开内容的真实范围和精神由下述权利要求指定。

Claims (18)

1.给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：
给所述患者施用匹可硫酸盐肠组合物；和
在施用所述组合物后小于约4小时执行所述操作。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述肠组合物施用后约3小时至约1小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述肠组合物施用后约3小时至约2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：在施用所述肠组合物之后，给所述患者施用清澈液体。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述匹可硫酸盐肠组合物是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的一部分，所述试剂盒还包含关于制备用于施用的所述匹可硫酸盐肠组合物的说明书。
7.给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：
在所述操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物；
在所述操作当天，给所述患者施用第二肠组合物；和
在施用所述第二肠组合物后小于约4小时执行所述操作。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述第二肠组合物施用后约3小时至约1小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述执行所述操作的步骤发生在所述第二肠组合物施用后约3小时至约2小时。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一和所述第二肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。
11.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括：在所述肠组合物的第一和第二施用中的至少一个后，给所述患者施用清澈液体。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述匹可硫酸盐肠组合物是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的一部分，所述试剂盒还包含关于制备用于施用的所述匹可硫酸盐肠组合物的说明书。
13.给在有此需要的患者上进行的结肠镜检查操作定时的方法，所述方法包括：
在所述操作前一天，给所述患者施用第一肠组合物；和
在所述操作当天，在所述操作前小于约4小时，给所述患者施用第二肠组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述施用所述第二肠组合物的步骤发生在所述操作前约3小时至约1小时。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述施用所述第二肠组合物的步骤发生在所述操作前约3小时至约2小时。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述第一和所述第二肠组合物包含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸。
17.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括：在所述肠组合物的第一和第二施用中的至少一个后，给所述患者施用清澈液体。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述匹可硫酸盐肠组合物是匹可硫酸盐肠组合物试剂盒的一部分，所述试剂盒还包含关于制备用于施用的所述匹可硫酸盐肠组合物的说明书。
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