CN103837690A - 用于确定传输值的方法 - Google Patents

Abstract

本发明为体外诊断领域，并涉及用于在自动分析仪器中确定以一个频率脉冲的经过样本的光信号的传输值的方法。本发明还涉及用于自动分析仪器的传输测量装置，包括以一个频率脉冲的光源以及具有下游A/D转换器的光探测器。

Description

用于确定传输值的方法

技术领域

本发明为体外诊断领域，涉及在自动分析仪器内确定以一个频率脉冲的经过样本的光信号的传输值的方法。本发明还涉及用于自动分析仪器的传输测量装置，包括以一个频率脉冲的光源以及具有下游A/D转换器的光探测器。

背景技术

目前，多种用于确定体液样本（例如，血液、血浆、血清或尿液）或其它生物样本的生理参数的检测和分析方法在合适的分析仪器内以自动方式进行。

目前的分析仪器能对多种样本进行各种类型的检测反应和分析。临床实验室或血库中使用的常用分析仪器一般包括供给样本容器的区域，样本容器含有待分析的原始样本。为了将样本容器装入分析仪器，一般提供传输系统，用于先将样本容器传输到样本识别装置，样本识别装置记录附着在样本容器上的样本专有信息并将其转发给存储单元。接下来，将样本容器传输到样本采集站。此处使用样本移液装置从样本容器中采集至少一等份的样本液体，并将其转移到反应容器内。

反应容器一般为一次性试管，置于分析仪器中的试管容器内，并且从存储容器自动转移到指定的提取位置。提供各种类型的检验专用反应混合物所需的试剂置于试剂台中存储的试剂容器内。试剂容器以与样本容器相似的方式自动或手动提供给分析仪器。

试剂台一般具有冷却单元，用于确保试剂尽可能长时间保存。试剂移液装置，通常顺便带有加热装置，用于将一种或多种试剂的一等份转移到已含有待检验的样本的反应容器中。根据通过在样本中添加试剂而激发的生化反应的特性，反应混合物可能需要不同长度的培养时间。无论如何，含有反应混合物的反应容器都最终提供给测量系统，测量系统对反应混合物的物理特性进行测量。

测量结果再次由测量系统转发给存储单元，并进行评估。接下来，分析仪器将针对样本的测量值通过输出介质，例如，监控器、打印机或网络连接传输给用户。

基于光度（例如，浊度、荧光或发光）测量原理的测量系统的使用特别广泛。这些方法使液体样本中分析物的质量和数量检测不需要进行额外分离步骤。临床上相关的参数，例如，分析物的浓度或活性的确定通常通过在反应容器中将一份患者体液与一种或多种检验试剂同时或连续混合，引起生化反应，使检验混合物的光学特性发生可测量的改变而完成。测光法检验和使用光通量被吸收剂和/或分散介质传输期间的衰减。根据激发的生物化学或生物物理反应的特性，可使用不同光度测量法测量混浊液检验混合物。

浊度测定法涉及利用直接经过分散液（悬浮液）的光束的光衰减或消光而测量溶液或分散液（悬浮液）的混浊度或光密度。光束的传输利用光探测器捕捉，光探测器生成与由样本传输的光信号的强度关联的电压曲线。

为了提高信噪比并抑制低频噪声，光探测器通常需要使用锁定放大器。这需要将调制测量信号，即，通过样本发送并由光探测器接收的脉冲光信号，通过带通滤波器提供给倍增器，倍增器用具有相同频率的相位耦合参考信号对测量信号进行调制，并在低通滤波之后生成与调制输入信号的振幅成正比的输出信号。

这种锁定放大器还可在数字系统，例如，FPGA（现场可编程门阵列），即，集成电路中实施。这种情况下，测量信号先提供给A/D转换器，A/D转换器对光度计的电压曲线确定多个样本值。这种情况下，模拟电路中的相同组块结构由数字组块实施。但是，这需要制造各种信号处理单元，例如，带通滤波器、倍增器和低通滤波器。因此，系统变得相当复杂，所需要的逻辑元件的数量增加。

发明内容

因此，本发明的目的在于提出一种以数字化实现具有锁定放大器的原理和优点，但不会增加逻辑元件需求的，用于确定传输值的方法以及本文开头所述类型的传输测量装置。

本发明通过包括以下步骤的方法达到本方法的目的：

a）生成与由样本传输的光信号的强度关联的电压曲线，

b）确定电压曲线的多个样本值，

c）根据多个样本值确定与光脉冲关联的第一电压值，并且根据多个样本值确定与两个光脉冲之间的暗时间关联的第二电压值，其中，用于确定与两个光脉冲之间的暗时间关联的第二电压值的样本值偏离用于确定与光脉冲关联的第一电压值的样本值整数倍数的与脉冲的光信号的频率对应的半周期，以及

d）第一电压值减去第二电压值。

步骤d）中获得的差与传输值成正比。

这种情况下，本发明基于以下考虑：在信号与参考源简单连接的情况下，锁定法最终涉及倍增器基于已进行了方波调制的信号的相位，对根据有用信号确定的电压曲线进行简单倍增，倍增因数为+1和-1。具有有用信号内容的信号分量，即，来自光脉冲的信号分量在这种情况下被乘以+1，不具有有用信号的信号分量，即，来自光脉冲之间的暗时间的信号分量，乘以-1。如果两种分量都包含低频噪声分量或DC分量，在乘法后之后通过低通滤波将其消除。这种情况下，低通滤波对多个信号周期起积分单元的作用，使得最终对负零信号噪声分量和正信号分量进行求和。直接从与光脉冲对应的电压值中减去与暗时间对应的电压值时，也能达到这个结果。这表示，信号处理不再需要倍增单元。

用于第一电压值的样本值与用于第二电压值的样本值偏离与脉冲光信号的频率对应的半周期的整数倍数，因此，具有严格的相位相关性。这可使信号或与信号关联的电压曲线的采样以相等间隔连续进行，通过与光脉冲的频率和相位的相关特别对信号加噪声分量和纯噪声分量选择样本值。这会生成连续低噪声结果信号。

在一个有利改进方案中，在步骤c）中，即，在确定与光脉冲或暗时间关联的电压值期间舍弃光脉冲与暗时间之间的指定的过渡区域内的样本值。这与处于信号的上升沿或下降沿的样本值有关，并且因此不会产生稳定信号值。对这种信号的舍弃提高了结果的精度。

有利地，根据第二电压值的样本值的各个暗时间紧跟在根据第一电压值的样本值的各个光脉冲之后，或紧接在各个光脉冲之前。首先，连续光脉冲和暗时间的减法需要的技术复杂性最低，其次，连续光脉冲和暗时间最可能暴露在相同干扰源下，这意味着减法以最佳方式过滤掉干扰源，提高了结果质量。

在一个进一步有利的改进中，循环重复步骤b）、c）和d），对在步骤d）中确定的值形成平均值。这种情况下，平均值的形成进一步从结果中过滤掉干扰分量，这意味着可达到更好的结果质量。

优选地，本发明的确定传输值的方法用于确定样本中的至少一种分析物的浓度或活性。为此，分析物的浓度或活性利用至少一个传输值而确定，而所述传输值利用根据本发明的方法而确定。

因此，本发明还涉及一种确定样本中的至少一种分析物的浓度或活性的方法，其中，至少一种分析物的浓度或活性利用至少一个传输值而确定，所述传输值利用根据本发明的方法而确定。特别地，本发明涉及一种确定体液样本的至少一种分析物的浓度或活性的方法，优选在包括纯血液、血浆、血清、溶液或尿液的组的体液样本中。

根据本发明的传输测量装置包括用于执行上述方法的装置。

传输测量装置的目的通过A/D转换器和传输测量装置实现，A/D转换器的采样频率与脉冲光源的频率的偶倍数对应，传输测量装置具有连接在A/D转换器下游的集成电路，用于基于频率和相位将A/D转换器的样本值与光脉冲或两个光脉冲之间的暗时间相关联，以将与光脉冲关联的样本值或与暗时间关联的样本值延迟与频率对应的半周期，并将生成的同时样本值相减。在一个有利改进中，A/D转换器和下游集成电路集成在一个部件中。

因此，本发明还涉及一种用于自动分析仪器的传输测量装置，包括以一定频率脉冲的光源；光探测器，具有带有采样频率与脉冲光源的频率的偶倍数对应的下游A/D转换器；还以及，连接在A/D转换器下游的集成电路，用于

i）基于脉冲光源的频率和相位将A/D转换器的样本值与光脉冲或两个光脉冲之间的暗时间相关联，并且

ii）将与光脉冲关联的样本值或与暗时间关联的样本值延迟与脉冲光源的频率对应的半周期的整数倍，并且

iii）将生成的同时样本值相减。

有利地，采样频率为脉冲光源的频率值的至少四倍。其达到的效果是重复采样，用已与每个光脉冲和每个暗时间关联的两个各样本值以四倍采样频率进行。

在一个进一步有利改进中，集成电路用于对相减的同时样本值形成平均值。特别在平均值形成过程中的数字分辨率的提高进一步改善了所得信号的质量。

在一个进一步有利改进中，集成电路包含现场可编程门阵列（FGPA）。这一点是有利的，原因特别在于，在某些已知自动分析仪器中，这种FGPA用于执行其它任务，例如，用于实施处理器系统，用于评估测量信号或用于控制电动机或各种致动器，因此将其包含在仪器内。如果FPGA已经存在，执行进一步功能就是个简单的事情，例如，本文所述的方法，而不需要再开发微处理器电路。就自动分析仪器的预期新特性的变化而言，这增加了灵活性。另外，有利的是，在FPGA中实施复杂功能的速度比在微处理器中高得多。

有利地，自动分析仪器包括上述传输测量装置。

特别地，本发明获得的优点尤其为，为了减少传输测量装置的光探测器信号的噪声分量而采用的时间位移、减法和形成平均值，简化了结构，不需要使用复杂信号处理组块，例如，滤波器或倍增器。因此可采用廉价的逻辑，例如，简单代数运算。与DSP（数字信号处理）设计和模拟技术相比，这种解决方案均较为廉价。不需要进行复杂微调操作，例如，增益、相位或滤波特性。同样，不会有模拟法情况下的信号漂移。

附图说明

下文将根据附图对本发明进行详细说明，在附图中：

图1示出具有基于现有技术的锁定放大器的传输测量装置，

图2示出信号简单连接的情况下图1中的已知锁定放大器的基本操作方式，

图3示出图2所示的操作方式的可能实施方式，以及

图4示出根据本发明的具有相关重复采样功能的传输测量装置的细节。

图中的相同部分用相同参考符号表示。

具体实施方式

图1所示的传输测量装置1显示了标准锁定放大器的操作方式。其首先具有带有下游调制器4的频率发生器2。调制器4对来自频率发生器2的信号进行调制，所述信号一般在零值上下振荡，以对光源6实现均匀的接通和断开振荡，这种情况下光源6为发光二极管。因此，光源6以频率发生器2的频率脉冲。可替代地，还可使用具有调制盘的连续光源6，调制盘具有适当旋转频率。

光源6经过样本8发光，在当前情况下，样本8为自动分析仪器中的血液样本（未详细显示）。这种情况下，对血液样本进行化学反应，在此期间，通过传输测量确定光源6发出的光的吸收情况。传输光被光探测器10捕捉。

光探测器10首先具有下游带通滤波器12，其传输功能在频率发生器2的频率区域内达到最大。带通滤波器12先过滤掉光源6的脉冲频率之外的干扰信号分量，随后从光探测器10中获得在零与最大值之间振荡的信号，并再次生成在零上下振荡的信号。该信号在倍增器14中乘以频率发生器2发出的信号，后者在移相器16中相移。这种情况下，将相移设置为，在倍增器14上达到最大输出信号。

最后，将输出信号提供给低通滤波器18，低通滤波器18最终作为积分器，并输出作为结果信号20的DC电压信号。结果信号20与样本8的传输量成正比，基本上不受干扰影响。特别采用图1所示的方法，以增加对低信号电平的灵敏度。减少了低频噪声（例如，1/f噪声）和外来光（日光、人工照明）的影响。

图1所示的传输测量装置1在数字系统（例如，FPGA）中的实施基本上可以实现，但需要DSP模块，例如，带通滤波器12、倍增器14和低通滤波器18的数字实现相对复杂。

图2示出在信号简单连接（例如，从自动分析仪器中的脉冲光源6连接）的情况下倍增器14的操作方式的简化图解。一般不会发生相移。光探测器信号22乘以来自频率发生器2的方波信号24，所述方波信号在-1和+1之间振荡。由于+1范围始终与光源6的光脉冲对应，因此具有有用信号S的信号分量始终乘以+1，而仅包含噪声N的暗时间中的信号乘以-1。这使输出信号26在S+N和-N范围之间交替，如图2所示。如果两个分量都包含低频噪声分量或DC分量，在倍增之后通过低通滤波将其消除。

实际上，图2的原理可由图3所示的电路实施。光探测器信号分成两个分支28，其中一个乘以-1。图3示出了每个分支28的对应信号。方波信号24控制开关30，开关30以方波信号24频率在两个分支28之间切换。这生成输出信号26，如已经在图2中所示。

在图2和图3所示的简单情况下，随后可将低通滤器实施为对多个周期形成平均值。这种情况下，将无信号噪声N最终从具有噪声分量S+N的有用信号中减去。获得的输出信号为S=（S+N）-N。

可替代地，将零信号噪声分量N直接从之前或之后的信号分量S中减去时，也能达到这个结果。这意味着不再需要使用倍增器14。基于该原理运行的传输测量装置1的细节如图4所示。图4所示的电路在集成电路，即，FPGA上实施。

光探测器信号22提供给A/D转换器31，A/D转换器31先对S+N范围进行采样，随后对N范围进行采样。在示例性实施例中，A/D转换器31为18位A/D转换器的形式。光源的频率为45kHz，A/D转换器设计有20倍采样频率，因此，在每种情况下，每个周期的十个样本值32作为S+N样本值34而存储和处理，并且十个样本值32作为N样本值36而存储。由于A/D转换器31的频率与光源6的频率相关，样本值32可直接与光脉冲或暗时间相关联。处于上升沿或下降沿的样本值32被忽略或舍弃。

示例性实施例中通过在每种情况下使用四个信号分量值和四个噪声分量值进行的二十个信号值的锁定周期的重复采样已使信号值计算以系数四增加，这与2位的数字分辨率对应。非相关的高频噪声以四的平方根减少，这使得第一次改善信噪比。

S+N样本值34在延迟单元38中以与光源6的频率的半周期对应的多个样本值32延迟。减法器单元40用于将同时的、延迟的S+N样本值34和N样本值36相减。特别地，这还可免除光探测器10下游的带通滤波。减法器单元40的输出信号42提供给对N个周期设置的简单的形成平均值44。在示例性实施例中，对1024个锁定周期，即，光源6的周期进行平均。

所示电路使结果信号20的分辨率相应增加10位，并且在进一步改善中相应理论地提高非相关噪声1024的平方根=32（或30dB，5位数字化）的信噪比。但是，在真实条件下无法假定非相关噪声，这意味着真实分辨率增益结果更低。在示例性实施例中，已测量出约22至23位的同等分辨率，与130dB以上的信噪比对应。这种情况下，对外部冲击的外来光的灵敏度非常低。

参考符号列表

1    传输测量装置

2    频率发生器

4    调制器

6    光源

8    样本

10   光探测器

12   带通滤波器

14   倍增器

16   移相器

18   低通滤波器

20   结果信号

22   光探测器信号

24   方波信号

26   输出信号

28   分支

30   开关

31   A/D转换器

32   样本值

34   S+N样本值

36   N样本值

38   延迟单元

40   减法器单元

42   输出信号

44   形成平均值

S    有用信号

N    噪声

Claims (11)

1.一种用于在自动分析仪器中确定以一个频率脉冲地经过样本（8）的光信号的至少一个传输值的方法，具有以下步骤：

a）生成与由所述样本（8）传输的所述光信号的强度关联的电压曲线（22），

b）确定所述电压曲线（22）的多个样本值（32，34，36），

c）由多个样本值（34）确定与光脉冲关联的第一电压值，并且由多个样本值（36）确定与两个所述光脉冲之间的暗时间关联的第二电压值，其中，用于确定与两个所述光脉冲之间的所述暗时间关联的所述第二电压值的所述样本值（36）与用于确定与所述光脉冲关联的所述第一电压值的所述样本值（34）偏离整数倍数的与所述脉冲的光信号的所述频率对应的半周期，以及

d）所述第一电压值减去所述第二电压值，

其中，步骤d）中获得的差与所述传输值成正比。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述光脉冲与所述暗时间之间的规定的过渡区域中的所述样本值（32）在步骤c）中舍弃。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，各个所述暗时间直接跟随在各个所述光脉冲之后，或直接位于各个所述光脉冲之前。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，循环重复步骤b）、c）和d），并且形成在步骤d）中确定的所述传输值的平均值。

5.一种确定样本中的至少一种分析物的浓度或活性的方法，其特征在于，所述至少一种分析物的所述浓度或所述活性利用至少一个传输值确定，所述传输值利用前述权利要求中任一项所述的方法确定。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述分析物的所述浓度或所述活性在体液样本中确定，优选在纯血液、血浆、血清、溶液或尿液中确定。

7.一种用于自动分析仪器的传输测量装置（1），包括以一个频率脉冲的光源（6）；具有下游A/D转换器（31）的光探测器（10），所述下游A/D转换器具有与所述脉冲的光源的所述频率的偶数倍对应的采样频率；以及还有连接在所述A/D转换器（31）下游的集成电路，并且所述集成电路用于

i）基于所述脉冲的光源的所述频率和相位，将所述A/D转换器（31）的样本值与光脉冲或两个光脉冲之间的暗时间相关联，并且

ii）以与所述脉冲的光源的所述频率对应的半周期的整数倍将与所述光脉冲关联的样本值（34）或与所述暗时间关联的样本值（36）延迟，以及

iii）将生成的同时样本值（32）相减。

8.根据权利要求7所述的传输测量装置（1），其中，所述采样频率的值是所述脉冲光源（6）的所述频率的至少四倍。

9.根据权利要求7或8所述的传输测量装置（1），其中，所述集成电路用于形成相减的所述同时样本值（32）的平均值。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的传输测量装置（1），其中，所述集成电路包含现场可编程门阵列（FGPA）。

11.一种具有根据权利要求7至10中任一项所述的传输测量装置（1）的自动分析仪器。

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