CN103830792A - 葡萄糖管理和透析方法及设备 - Google Patents

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Abstract

提供一种在透析期间管理和调节患者的血液中葡萄糖水平的方法和设备。该设备是治疗具有肾脏疾病的患者的透析设备，其包括葡萄糖清除剂以在将血液返回患者之前从血液中除去过量的葡萄糖，和／或当葡萄糖水平低于阈值水平时增加血液中血糖水平的装置。该葡萄糖清除剂可包括结合到支持物表面或者用在该设备的管内部表面的葡萄糖结合蛋白、硼酸衍生物、硼酸酯衍生物或其混合物，该支持物诸如药筒中的纤维束。

Description

葡萄糖管理和透析方法及设备
技术领域
本发明涉及在透析期间监视患者血糖浓度的葡萄糖管理和透析方法及设备。特别地，本发明涉及在血液透析期间监视血糖浓度并且在将过滤的血液返回患者之前根据需要增加或减少血糖浓度的葡萄糖管理方法及设备。
背景技术
糖尿病在当今是会导致许多病症的日益严重的一种问题。肾脏疾病和肾衰竭是不正确控制糖尿病的一些更加严重的后果。
已经经历了肾衰竭的患者需要某种形式的透析，其每个星期要执行数次。血液透析是透析的一种常规形式，它从患者移出血液并在将血液返回给患者之前使血液通过一个或多个透析过滤器。在要花费数小时的透析期间，患者会经历血糖水平的降低。在透析之后患者经常感受到丧失食欲使得在完成透析治疗之后患者不会立即进食。这会导致患者体内血糖水平的降低。患者在开始透析治疗之前有时会进食因为他们在治疗后会感受到丧失食欲。这会导致血糖水平在透析治疗开始时出现峰值。
患者通常以周期间隔来监视葡萄糖水平以确定何时可能需要注射胰岛素或者确定使用者对先前的注射反应如何。患者通过用刺血针刺破身体的一部分以获得血样来监视血糖水平。血样被放置到检验试纸上，该检验试纸包含了用于测量血糖水平的适合的酶试剂，随后由血糖检测仪进行分析。已知有各种装置能够监视血糖水平以帮助糖尿病患者正确治疗。这种装置的实例公开在Gordon的美国专利号8,224,663、Anderson等人的美国专利号5,279,294以及Gravel等人的美国专利号6,192,891中。
还已经发展生物传感器用于测量和监视血糖水平。这些装置通常使用葡萄糖结合蛋白，它能够捕捉葡萄糖并产生可探测的信号用于测量患者体内的血糖水平。在生物传感器中使用葡萄糖结合蛋白的实例公开在Alarcon等人的美国专利号7,629,172和Pitner等人的美国专利号7,064,103中，在此结合它们的全部内容作为参考。
尽管早先的装置已经适合于它们预期的目的，但在产业上对于在患者不能够通过目前通常使用的手指针刺方法取样时能够监视和调节患者体内的血糖水平的系统有持续的需求。
发明内容
本发明涉及在透析期间治疗患者并监视血糖浓度的透析方法。本发明还涉及在透析方法期间在将过滤和处理的血液返回患者之前调节血液的血糖浓度的血液透析方法及设备。
本发明特别涉及用在透析期间，或者在将血液移出患者、处理并返回给患者的其它手术期间，诸如手术期间充氧的葡萄糖管理方法和设备。因此，本发明的一个目的是提供一种方法和设备，其能够为患者执行透析的同时以预定的时间间隔或连续地监视患者的血糖水平，并且调节患者的血糖水平到预定范围。
本发明的另一特征是提供一种方法和设备，其能够在血液透析期间在将处理过的血液返回给患者之前增加或减少患者的血糖浓度。本发明的另一特征是提供一种方法和设备，其使用葡萄糖结合蛋白从患者的血液中清除葡萄糖以降低血糖浓度至预定的范围内。
本发明的一个方面是提供一种带葡萄糖监视单元的透析设备，该葡萄糖监视单元能够连续地或以预定的间隔或周期监视血糖浓度。该葡萄糖监视单元可被编程为基于测量得到的血糖水平，在将血液返回给患者之前，引导经过透析和过滤处理后的患者血液到用于增加血糖浓度的装置，或者在将血液返回给患者之前引导经过透析和过滤处理后的患者血液到用于减少血糖水平的装置，或者无需进一步处理而将血液返回患者。
本发明的另一特征是提供一种具有葡萄糖监视装置的透析设备，该葡萄糖监视装置在血糖水平落到预定范围之外时产生可见的或可听的信号给技术员。然后技术员能够引导血流到装置以在将血液返回给患者之前增加或减少葡萄糖浓度。
本发明的另一特征是提供一种减少血液中血糖浓度的装置，该装置包括固定到支持物上的葡萄糖结合蛋白、硼酸、硼酸酯或它们的混合物。该装置可以是能够连接到透析设备的流体路径上的药筒(cartridge)。该药筒能够连接到透析器的入口侧或出口侧。
本发明的又一特征是提供一种在透析之后和在将血液返回给患者之前增加血液的血糖浓度的装置。该装置可以包括供给，其用于输入右旋糖或葡萄糖进入血液、输入引诱患者体内葡萄糖产生的药剂或者具有一定浓度的葡萄糖溶液中的支持物上的葡萄糖结合蛋白以引导葡萄糖进入血液。
通过治疗患者的方法可获得本发明的特征，该方法包括从患者移出血液的步骤和将血液通过装置以处理该血液的步骤，以及然后测量血糖水平的步骤。然后当测量得到的葡萄糖水平高于阈值水平时将血液引导到葡萄糖清除单元并从血液中去除葡萄糖，并且产生减少的血糖水平。当测量得到的葡萄糖水平低于阈值时也可将血液引导到增加单元以增加血糖水平。然后将处理的血液返回给患者。本发明的该方法能够用在血液经过透析器以通过从血液中去除废物来处理血液的透析方法中。
通过提供血液透析方法能够基本上获得本发明的各个方面，该血液透析方法用于治疗诸如透析患者的患者。该过程包括从患者移出血液，将血液通过诸如透析器的处理装置以处理和过滤该血液，以及测量从患者移出的血糖水平。当测量得到的葡萄糖水平高于阈值水平时，引导血液到包含葡萄糖结合蛋白、硼酸、硼酸酯或它们的混合物的葡萄糖清除单元并从血液中除去葡萄糖。产生葡萄糖水平降低的血液并且将该降低葡萄糖水平的血液返回给患者。
通过提供一种透析方法进一步地获得本发明的特征，该透析方法包括将透析流体引入患者体内并从患者移出血液到透析器以从血液中去除废物。监视血液中的葡萄糖水平并发现高于预定阈值的葡萄糖水平。当血液的血糖水平高于阈值水平时，将血液引导到葡萄糖清除剂，从血液中去除葡萄糖。或者，当血糖水平低于预定的阈值水平时，将该葡萄糖引导到用于增加血糖水平的单元，然后将血液返回给患者。
本发明的特征还通过提供一种设备获得，该设备包括用于从患者移出血液的第一供应管线。在一个实施方式中，透析器单元连接到用于接收来自患者的血液，以及用于通过从血液中去除废物来处理血液的第一供应管线。葡萄糖监视单元接收血液，用于测量血液中葡萄糖水平，发现血液中血糖水平高于阈值水平，以及发现血液中血糖水平低于阈值水平。当葡萄糖水平高于阈值水平时具有葡萄糖结合蛋白、硼酸、硼酸酯或它们的混合物的葡萄糖清除单元适合接收血液并从血液中去除预定量的葡萄糖。第二供应管线将处理过的血液返回给患者。
本发明的特征通过提供一种设备进一步获得，该设备用于从患者的血液中清除葡萄糖，其包括具有内部表面的管，该内部表面带有共价结合到其上的葡萄糖清除剂，用于从血液中清除预定量的葡萄糖。
本发明的这些和其他目的、优势和特征从结合附图公开了本发明各种实施方式的以下本发明的详细说明将变得显而易见。
附图说明
以下是附图的简要说明，其中：
图1是具有葡萄糖管理装置的透析系统的示意图；
图2是显示了葡萄糖管理装置的流体路径的透析系统的示意图；以及
图3是本发明实施方式中的葡萄糖清除单元的剖视图。
详细说明
参考图1，显示了依照本发明的一个实施方式的系统10。在显示的一个实施方式中，该系统是包括透析器的血液透析系统。系统10使用泵16通过管14从患者12移出血液。在示出的实施方式中，在管14上提供压力监视器18。泵16运送来自患者12的血液，它能够递送血液到透析器20，在此处处理并过滤血液以从血液去除废物。过滤的血液通过能够连接到压力监视器24和空气收集器26的管22离开透析器20。然后处理的血液通过葡萄糖监视和调节组件28以在将血液返回给患者12之前根据需要增加或减少血糖水平。
在本发明的一个实施方式中的透析器20是本领域公知的标准透析器单元。通常，透析器20使患者的血液通过部分可渗透的膜。透析器20可包括多个小的合成中空纤维，它们起到半透膜的作用。血液流过该中空纤维并且透析液从供应管线30围绕该纤维流动，其中水和废物移动通过透析液和血液之间由中空纤维的壁限定的半透膜。该用过的透析液从透析器20通过排出管线32移出。在透析器20内通过增加穿过该半透膜的流体静压力而发生超滤。这通常通过施加负压到透析器20的透析液室而实现。该压力梯度引起水和溶解的废物溶质从血液移动到透析液。
图2是显示了诸如透析系统的系统10的细节，并描绘了经由该系统的部件葡萄糖监视和调节组件28的流程图的示意图。在示出的实施方式中，葡萄糖监视组件33放置在下游输出管线22的透析器20中。葡萄糖监视组件33包括在透析之后和在返回患者12之前测量血液中葡萄糖水平的葡萄糖监视模块34以及引导血液到选定的治疗模块的控制单元36。葡萄糖监视模块34能够在选定的时间间隔或以选定的频率测量葡萄糖水平。葡萄糖监视模块34可以是基于本领域公知的常规手指针刺计量技术，该技术能够确定血糖水平并提供给技术员可见或可听的显示。
在其他实施方式中，葡萄糖监视模块34可以是连续的葡萄糖监视仪，其能够产生表示血液中高葡萄糖水平或低葡萄糖水平的信号。该高和低葡萄糖水平的阈值可以是预先确定的值或者由技术员为每个个体患者选定。高葡萄糖信号和低葡萄糖信号能够驱动可见的或可听的警报以提醒技术员转移全部的或部分的血液到合适的治疗位置。在备选的实施方式中，组件28能够连接到透析系统10的输出管线22中的旁路循环并且由阀来控制以根据需要转移全部的或部分的血液经过该组件。
如图2所示，血糖水平由组件28的葡萄糖监视模块34监视并且通过表示为组块36的控制单元与预先确定的已知值进行比较以确定血糖水平是高、低还是落在可接受的范围内。当测量的血糖水平落在可接受的范围内时，血液通过管线37无变化地返回给患者12。在管线37中提供阀38以允许血液在血糖水平于可接受范围内时通过管线37返回到患者12。阀38能够由葡萄糖监视模块34和控制单元36基于测量得到的葡萄糖水平自动地控制使得血液无需进一步的处理而自动地返回到患者。
在由葡萄糖监视模块34确定的血糖水平高于预定的阈值水平或者高于可接受范围的情况下，控制单元36转移血液通过阀42经过管线40到减少血液中血糖水平的单元44。在一个优选实施方式中，单元44包含葡萄糖结合蛋白以清除或捕获葡萄糖，从而在经由管线46返回血液到患者之前减少血糖水平至可接受的范围。
当由葡萄糖监视单元34测量得到的血糖水平低于预定的阈值水平或者低于可接受的范围时，控制单元36转移血液经过管线48和阀50到用于增加血糖水平至可接受水平的葡萄糖增加模块或单元52。然后血液被引导经过管线54返回到患者12。葡萄糖增加单元52可以是可移除的或可替换的药筒，它适合于将物质引入血液以增加血糖水平到预定的范围。在一个实施方式中，单元52引导葡萄糖源或右旋糖源到血液。该葡萄糖源可以是右旋糖(D50)的50％水溶液或用于引起患者肝脏释放葡萄糖到血流的药剂，诸如胰高血糖素。该葡萄糖源还可以是具有带葡萄糖结合蛋白、硼酸、硼酸酯及其衍生物或其他的在受控状态下能够释放葡萄糖到血流中的可逆的葡萄糖结合剂的支持物的容器或药筒。
在本发明的一个实施方式中，葡萄糖监视模块34基于血糖水平的测量值自动地打开和／或关闭每个阀38、42和50以转移血流到适当的处理单元。每个阀都能够被诸如控制单元36的合适的控制机构控制，该控制单元36包括能够基于透析后的血糖水平打开和关闭阀的微处理器。在备选的实施方式中，葡萄糖监视模块34或控制单元36包括显示器，其能够为技术员显示测量得到的血糖水平。然后技术员能够手动操作合适的阀以引导血液到选定的用于处理的路径。葡萄糖监视模块能够产生视觉的或可听的警报以警告技术员不正常的葡萄糖水平。
在一个优选的实施方式中，因为透析器可以除去来自血液的葡萄糖或其他成分，以避免可能的进一步处理血液的需要，在透析器20的下游提供葡萄糖调节组件28，使得正好在返回患者12之前并且在透析器20中过滤之后能够根据需要减少或增加血糖水平。通常优选在透析之后根据需要调节血糖水平以避免在过滤步骤期间透析步骤除去葡萄糖。在另一实施方式中第二葡萄糖监视单元可以包括在治疗位置的下游以记录返回到患者的血糖水平。
在一个优选的实施方式中，葡萄糖减少单元44是可替换的药筒，其具有连接到管线40的入口和出口，以在测量得到的葡萄糖水平高于预定的阈值水平时接收血液。该药筒包含诸如葡萄糖结合蛋白(GBP)、硼酸、硼酸酯及其衍生物和混合物的清除剂，其附着于用于从血液中清除葡萄糖以减少血糖水平到可接受水平的支持物上。通过GBP、硼酸或硼酸酯从血液中清除的葡萄糖的量能够通过调节GBP、硼酸或硼酸酯的葡萄糖结合常数(Kd)选择性地定制，使得只有选定的和受控量的葡萄糖从血液中除去。
诸如GBP的葡萄糖清除剂的支持物优选地是能够与葡萄糖清除剂形成共价结合的合适的材料，以固定该葡萄糖清除剂到支持物上并防止GBP进入患者血流。该支持物可以是纤维、隔膜、薄膜和固体颗粒的形式。使用诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)的偶联剂将GBP结合到支持物表面。可以使用本领域公知的其他方法来将GBP固定到固体支持物。例如，已知GBP用在生物传感器中用于监测血糖水平，其中GBP固定在支持物表面上。该支持物表面由合适的聚合物或在具有能够与EDC反应的反应结合位点的基底上的涂层制成。EDC是使用羧基活化剂结合伯胺以产生酰胺键的水溶性碳二亚胺。
该固体支持物可以由Saint-Gobain公司以TYGON的商标生产的聚合物制成。TYGON可以以纤维、隔膜、薄膜和颗粒的形式生产，其能够使用诸如EDC的偶联剂固定GBP到其表面。在图3所示的另一实施方式中，葡萄糖减少单元是一段具有内部表面的柔性管46，该内部表面带有与之共价结合的GBP48。管46可以由TYGON制成，尽管可以使用其他的材料。合适的塑料材料优选地是透明的、容易消毒的、不包含任何可浸出成分、在使用期间在压力下泵送的具有足够强度和柔韧性并且能够与用于连接GBP到管的偶联剂结合。选择固定到该管的GBP的量以及管的长度以在将血液返回患者之前从血液中除去受控量的葡萄糖。优选地，该管是位于透析器和葡萄糖监视模块下游并紧靠返回血液到患者之前的供应管线。从血液中除去葡萄糖的量可以由管的长度或GBP或其他葡萄糖清除剂的表面面积控制。在其他实施方式中，管的长度可以是引导血液从患者到透析器的供应管线。
GBP可以是在患者透析期间能够以足够的速度和量结合到葡萄糖并且从血液中清除葡萄糖的任何适合的蛋白。葡萄糖结合蛋白的实例公开在美国专利号6,855,556、美国专利号7,064,103和美国专利号7,629,172中，它们的全文结合在此作为参考。
在此使用的半乳糖／葡萄糖结合蛋白，称之为“GBP”或“GGBP”，涉及一种在细菌的周室中自然发现的蛋白类型。这些蛋白自然地参与到小分子(例如，糖类、氨基酸类和小的肽类)进入细胞质的趋化和运输中。GGBP是单链蛋白，它由两个通过三条线连接以形成铰链的球状α／β区构成。结合位置定位在两个区之间的裂口中。当葡萄糖进入该结合位置，GGBP经历构象上的变化，集中在铰链，这使两个区连在一起并俘获葡萄糖到结合位置。从E.coli已经确定关于GGBP的闭合形式的X光晶体结构。
变异结合蛋白(例如“变异GGBP”)涉及来自包含氨基酸的细菌的结合蛋白，其已经取代、删除或增加天然蛋白质中存在的氨基酸。
结合蛋白的典型变异包括增加或取代半胱氨酸组、非天然氨基酸(Turcatti等，J.Bio.Chem.1996 271，33，19991-19998，结合在此作为参考)以及用活性氨基酸代替大体上非活性氨基酸以提供电化学或感光报道基团的共价连接。
GGBP蛋白的典型变异包括在位置11以半胱氨酸取代赖氨酸(K11C)，在位置14以半胱氨酸取代天冬氨酸(D14C)，在位置19以半胱氨酸取代缬氨酸(V19C)，在位置43以半胱氨酸取代天冬酰胺(N43C)，在位置74以半胱氨酸取代甘氨酸(G74C)，在位置107以半胱氨酸取代酪氨酸(Y107C)，在位置110以半胱氨酸取代苏氨酸(T110C)，在位置112以半胱氨酸取代丝氨酸(S112C)，包括在位置112以半胱氨酸代替丝氨酸以及在位置238以丝氨酸取代亮氨酸的双重变异(S112C／L238S)，在位置113以半胱氨酸取代赖氨酸(K113C)，在位置137以半胱氨酸取代赖氨酸(K137C)，在位置149以半胱氨酸取代谷氨酸(E149C)，包括在位置149以半胱氨酸取代谷氨酸以及在位置238以丝氨酸取代亮氨酸的双重变异(E149C／L238S)，包括在位置152以半胱氨酸代替组氨酸以及在位置182以半胱氨酸取代甲硫氨酸的双重变异(H152C／M182C)，包括在位置213以丝氨酸代替丙氨酸以及在位置152以半胱氨酸取代组氨酸的双重变异(H152C／A213S)，在位置182以半胱氨酸取代甲硫氨酸(M182C)，在位置213以半胱氨酸取代丙氨酸(A213C)，包括在位置213以半胱氨酸取代丙氨酸以及在位置238以半胱氨酸取代亮氨酸的双重变异(A213C／L238C)，在位置216以半胱氨酸取代甲硫氨酸(M216C)，在位置236以半胱氨酸取代天冬氨酸(D236C)，在位置238以半胱氨酸取代亮氨酸(L238C)，在位置287以半胱氨酸取代天冬氨酸(D287C)，在位置292以半胱氨酸取代精氨酸(R292C)，在位置296以半胱氨酸取代缬氨酸(V296C)，包括在位置149以半胱氨酸取代谷氨酸、在位置213以丙氨酸取代丝氨酸以及在位置238以丝氨酸取代亮氨酸的三重变异(E149C／A213S／L238S)，包括在位置149以半胱氨酸取代谷氨酸、在位置213以丙氨酸取代精氨酸以及在位置238以丝氨酸取代亮氨酸的三重变异(E149C／A213R／L238S)。
在葡萄糖监视模块34探测到低的血糖水平或低血糖状态的情况下，打开阀48引导血液到葡萄糖增加模块52。通常，关闭阀38和42以引导全部的血液经过模块52。提供葡萄糖增加模块52以在将血液返回患者12之前提高血液中的血糖水平。通过补充诸如胰高血糖素、诸如D50的右旋糖或者能够引导患者产生葡萄糖或增加葡萄糖水平的药剂到血液中能够治疗低血糖水平。在备选的实施方式中，血液能够通过包含在装载预定量的葡萄糖的支持物上的GBP的药筒以释放至少一部分葡萄糖到血液中。固定到支持物表面的葡萄糖结合蛋白通常是在与正常状态下的血液处于平衡之中的葡萄糖溶液中。通过增加溶液中葡萄糖的量或浓度，一部分葡萄糖能够扩散进入血液以根据需要增加血糖水平。
在另一实施方式中，葡萄糖清除剂或葡萄糖结合剂是硼酸或硼酸酯的衍生物，其能够可逆地结合血液中的葡萄糖，用于从血液中清除葡萄糖。在前述的实施方式中，当血糖水平高于预定水平时能够引导血液经过葡萄糖清除单元以减少血糖水平。当血糖水平低于预定水平时，硼酸和／或硼酸酯也适合洗脱葡萄糖。硼酸和硼酸酯衍生物可以具有公式
其中，R是有机基团，R1和R2是独立的H、有机基团，或者R1和R2能够在一起成为-R3-。选择基团R、R1、R2和R3以能够与葡萄糖或其他目标分子结合。适合的硼酸包括苯基硼酸、萘基硼酸和蒽基硼酸。
R可以是取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯烃基、杂环或芳基。在一个实施方式中，R是低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基，或者是低级烯烃基，诸如丙烯基。在其他实施方式中R可以是选自苯基、取代苯基、蒽、取代蒽、萘和取代萘的芳基。杂环基的实例是噻吩。R可以是其他适合的包含适合的标记物的有机基团。
在其他的实施方式中，R可以是N取代的或胺类硼酸。胺类硼酸特别适合于荧光硼酸传感器，其中硼酸包括了荧光基团。荧光基团受益于靠近硼的胺基。硼酸和叔胺之间的路易斯酸-路易斯碱作用能够使分子识别在中性pH值发生并且通过调整荧光强度能够指示结合。适合的硼酸衍生物的实例公开在James等人的美国专利号5,503,770、James等人的美国专利号5,763,238、Gamey等人的美国专利号7,829,341、以及Gamey等人的美国专利号8,178,676中，它们的全文结合在此作为参考。
R1和R2通常是H或者选自甲基、乙基或丙基的低级烷基。R3可以是乙烯基、丙烯基或3-甲氧基丙烯基。
硼酸和硼酸酯已知具有与1，2和1，3二元醇可逆的结合亲合力。该二元醇的羟基与水性介质中的硼酸基团反应以形成5或6元环的酯。该反应是可逆的从而通过调节该水性介质的状态释放该二元醇。硼酸及其酯类已知对于糖类物质具有可逆的亲合力。
硼酸和硼酸酯可以连接或结合到隔膜、薄膜、链或其他形状的形式的支持物。通常R基团包含能够与支持物上的反应部位结合的适合的反应基团。该支持物可以成形为可替换的药筒，其能够在透析之前或之后放置在血液的流体路径中。该支持物可以是薄的聚合物层，其具有结合在其上固定不动的硼酸。适合的聚合物是亲水性的并且可包括诸如交联的聚氨酯、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)多元醇和选定多糖的聚合物。
硼酸和硼酸酯可以通过使血液经过包含硼酸或硼酸酯的隔膜选择性地从血液中清除葡萄糖。可以修饰葡萄糖清除剂使得仅预定量的葡萄糖从血液中除去。在其他实施方式中硼酸和硼酸酯能够装载葡萄糖以当血液的血糖水平低于预定水平时洗脱葡萄糖进入血液。
在本发明的一个实施方式中，葡萄糖监视模块34在患者透析期间连续地或以选定的时间间隔监视血液的血糖水平。该葡萄糖监视单元基于测量得到的血液中的葡萄糖水平连续地引导血液经过合适的路径。例如，当测量的血糖水平是正常血糖并且落在可接受的预定范围内时，打开阀38而关闭阀42和48以直接将血液返回患者。当打开高血糖阀42时，引导血液经过葡萄糖结合蛋白药筒以从血液中清除至少一部分葡萄糖。
在一个实施方式中，葡萄糖监视单元34能够引导全部的或只是部分的血液经过葡萄糖清除单元以从血液中去除一定量的葡萄糖，实现预定的水平。一旦患者的血糖浓度变成正常血糖，关闭阀42并打开阀38。以类似的方式，当葡萄糖监视单元34测量到血糖过低的状态时，打开阀48并关闭阀38以引导血液经过单元52来增加血糖水平直到探测到正常血糖状态为止。在那时，可以关闭阀48并且可以打开阀38将血液返回给患者。
葡萄糖增加单元包括葡萄糖基质材料，诸如能够可逆地结合葡萄糖的葡萄糖结合蛋白、硼酸或硼酸酯。葡萄糖基质材料的结合能力被称为它的离解常数(Kd)。随着Kd增加，该基质材料不再强有力地结合葡萄糖，导致非结合的葡萄糖相比结合的葡萄糖的比率更高。在本发明中基质材料或基质材料系统装载有葡萄糖，充当用于具有小于期望的葡萄糖浓度的血流样本的葡萄糖源，装载有葡萄糖的基质材料增加血流样本中葡萄糖浓度的能力通过适当调节该基质材料／葡萄糖络合物的Kd来优化。
由于低于大约80mg／dL的血糖水平会引起人的低血糖反应，例如可以调节基质材料／葡萄糖络合物的Kd以释放葡萄糖进入具有小于该量的葡萄糖浓度的血液样本。
基质材料可以沉积在诸如柔性管的内壁的支持物上，该柔性管包含在装置的血流中，该装置为了包括例如血液透析的各种目的泵送来自人体的血液。备选地，基质材料能够沉积到药筒的隔膜中，该药筒包含这种隔膜。最佳地，基质材料共价结合到支持物表面，不管它是柔性管的内部表面或是药筒内的隔膜。在实际使用之前，通过使包含葡萄糖的溶液流动过该支持物表面使该基质材料装载葡萄糖。
该支持物表面能够最低程度地包含仅仅一种葡萄糖基质。备选地，该支持物表面可以包含不止一种葡萄糖基质，该葡萄糖基质可以是葡萄糖结合蛋白(GBP)、硼酸(BA)或硼酸酯(BE)，或者它们的混合物。优化该支持物表面的装载以递送目标量的葡萄糖进入流动过或经过该支持物的血流。
在一个实施方式中，包含多于一个隔膜的药筒连接到自动阀，该药筒中装载有葡萄糖已经被共价结合的葡萄糖基质，当线路中的连续葡萄糖监视器探测到低阈值的葡萄糖浓度时，系统启动该自动阀。如果该连续葡萄糖监视器在预定的时间段之后继续读取到不可被接受的低葡萄糖值，经过该自动阀系统转移血流到第二个这种药筒系统。
在另一实施方式中，存在与前面的实施方式类似的系统，其中药筒或系列药筒被一系列具有内部表面的柔性管环路所替代，该内部表面支持在使用前已经装载有葡萄糖的共价结合的葡萄糖基质。
在任一实施方式中，当连续葡萄糖监视器探测到葡萄糖浓度高于指定的低阈值水平时，通过启动自动阀系统，血液不再流经葡萄糖增加药筒或管。
在此公开的本发明的实施方式涉及监视和调节透析患者的血糖水平。在其它的实施方式中，葡萄糖管理系统监视和调节在其它手术中的血糖水平，在该其它手术中，从患者身上移出血液、以合适的方式处理血液并将血液返回给患者。例如，葡萄糖管理系统可以用来结合主要用于在手术期间给血液充氧的心肺机，使得根据需要能够监视和调节血糖水平。
尽管在此已经描述了各种实施方式，本领域技术人员将认识到在不脱离由附加的权利要求以及它们的等价物所限定的范围的情况下可以做各种变化和修改。

Claims (30)

1.一种治疗患者的方法，该方法包括：
从患者中移出血液并使血液通过处理装置以处理血液；
测量血液的葡萄糖水平；
当测量得到的葡萄糖水平高于阈值水平时引导血液到葡萄糖清除单元以从血液中除去葡萄糖，产生降低的葡萄糖水平的血液，或者当测量得到的葡萄糖水平低于阈值水平时引导血液到葡萄糖增加单元以增加血糖水平；以及
将最终处理得到的血液返回所述患者。
2.权利要求1的方法，其中
所述治疗患者的方法是透析方法，并且包括使血液通过透析器以通过从血液中除去废物来处理血液的步骤。
3.权利要求2的方法，其中
所述葡萄糖清除单元放置在透析器和患者之间的管线中。
4.权利要求2的方法，其中所述方法进一步包括
使所述血液在通过所述透析器之前通过所述葡萄糖清除单元。
5.权利要求1的方法，其中
所述葡萄糖清除单元包括葡萄糖清除剂，其选自在支持物上的葡萄糖结合蛋白、硼酸、硼酸酯及其混合物，并且该清除剂具有预定的葡萄糖结合常数Kd。
6.权利要求5的方法，其中所述硼酸选自苯基硼酸、萘基硼酸和蒽基硼酸。
7.权利要求5的方法，其中
所述支持物包括多孔膜。
8.权利要求5的方法，其中
所述清除单元包括具有内部表面的一段柔性管，该内部表面带有结合到其上的葡萄糖结合蛋白。
9.权利要求8的方法，其中
所述葡萄糖结合蛋白、硼酸或硼酸酯共价结合到所述管的内部表面。
10.权利要求1的方法，进一步包括
将葡萄糖或D50引入在葡萄糖增加单元的血液中以增加血糖水平到预定的范围。
11.权利要求1的方法，进一步包括
将胰高血糖素引入在葡萄糖增加单元的血液中以促进患者的葡萄糖产生。
12.一种透析方法，包括：
从患者中移出血液到透析器以从血液中除去废物；
监视血液中的血糖水平并探测葡萄糖水平高于预定的阈值和／或低于预定的阈值；
当血液的血糖水平高于所述阈值水平时引导该血液到葡萄糖清除剂并从所述血液中除去葡萄糖，或者当血液的血糖水平低于所述阈值水平时引导该血液到葡萄糖增加单元并增加血糖水平；以及
之后将所述血液返回所述患者。
13.权利要求12的方法，进一步包括
将血液在通过透析器之前通过葡萄糖清除剂。
14.权利要求12的方法，进一步包括
将血液在通过透析器之后通过葡萄糖清除剂。
15.权利要求12的方法，其中
所述葡萄糖清除剂包括连接到透析器的药筒，并且所述清除剂选自固定到支持物的葡萄糖结合蛋白、硼酸、硼酸酯及其混合物。
16.权利要求15的方法，其中
所述葡萄糖清除剂是具有预定的葡萄糖结合常数Kd的葡萄糖结合蛋白。
17.权利要求12的方法，其中
所述葡萄糖清除剂包括具有内壁的导管，该内壁带有共价地结合到其上的葡萄糖结合蛋白、硼酸或硼酸酯，并且所述方法进一步包括在将所述血液返回所述患者之前使所述血液通过所述导管。
18.权利要求12的方法，进一步包括
当测量得到的血糖水平低于预定的阈值水平时在葡萄糖增加单元中将葡萄糖或D50引入血液。
19.权利要求12的方法，进一步包括
当测量得到的血糖水平低于预定的阈值水平时在葡萄糖增加单元中将胰高血糖素引入血液以促进患者的葡萄糖产生。
20.一种血液处理设备，包括：
第一供应管线，用于从患者中移出血液；
葡萄糖监视单元，其接收血液用于测量血液中葡萄糖水平，探测血液中高于阈值水平的血糖水平或探测血液中低于阈值水平的葡萄糖水平；
葡萄糖清除单元，其具有选自葡萄糖结合蛋白、硼酸、硼酸酯及其混合物的葡萄糖清除剂，所述葡萄糖清除剂适合接收血液并且当葡萄糖水平高于上述所述阈值水平时从血液中除去预定量的葡萄糖；以及
第二供应管线，用于将处理的血液从所述葡萄糖清除单元返回患者。
21.权利要求20的设备，其中
所述葡萄糖清除单元包括药筒并且放置在所述透析器单元的上游。
22.权利要求20的设备，其中
所述葡萄糖清除单元包括药筒并且放置在所述透析器单元的下游。
23.权利要求20的设备，进一步包括
控制单元，用于当探测得到的血液中葡萄糖水平高于阈值水平时转移血液到所述葡萄糖清除单元。
24.权利要求20的设备，其中
所述第一供应管线或第二供应管线包括具有内部表面的管，该内部表面带有共价地结合到其上的葡萄糖清除剂，用于从所述血液中清除预定量的葡萄糖。
25.权利要求20的设备，进一步包括
透析器单元，其连接到所述第一供应管线用于接收来自患者的血液并用于通过从所述血液中除去废物来处理血液。
26.权利要求25的设备，进一步包括
葡萄糖增加单元，其放置在所述透析器的下游用于增加所述血液中的血糖水平，并且所述控制单元在测量得到的血糖水平低于阈值水平时引导所述血液从所述透析器到所述装置。
27.权利要求26的设备，其中
所述葡萄糖增加单元将葡萄糖或D50引入血液中以增加血糖水平到预定的水平。
28.权利要求26的设备，其中
所述葡萄糖增加单元将胰高血糖素引入血液中以促进患者的葡萄糖产生。
29.权利要求26的设备，其中
所述葡萄糖增加单元包括装载葡萄糖用于释放葡萄糖到血液的血糖结合蛋白、硼酸或硼酸酯。
30.一种从患者的血液中清除葡萄糖的设备，包括：
具有内部表面的管，该内部表面带有共价地结合到其上的葡萄糖清除剂，用于从血液中清除预定量的葡萄糖。
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