CN103826667A - 具有表面被光活化反应改性的聚合物气囊的气囊导管及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种气囊导管，具体来说一种用于血管成形术的气囊导管，所述气囊具有通过光活化反应改性的内表面或外表面。

Description

具有表面被光活化反应改性的聚合物气囊的气囊导管及其制备方法
本发明涉及用于血管内干预的气囊导管。
具体来说，本发明涉及气囊导管，所述气囊导管的气囊表面被赋予了改善的性质。
更具体地，本发明涉及气囊导管，所述气囊导管的气囊表面通过光活化反应来改性，从而将合适的性质赋予至少部分的气囊表面。
血管内干预是当今用于治疗不同血管疾病的广为接受的方法。例如，血管成形术是用于打开缩窄甚至阻塞的血管并恢复正常血流的方法。血管成形术还成功地用于治疗冠状动脉，例如治疗其中存在的冠状狭窄。
为了实施血管内方法，将导管(如血管成形术导管)插入病人的血管(例如手臂或腹股沟的血管)，然后压入到干预位点，如闭塞或者部分闭塞的血管(静脉或动脉)。为了正确地放置导管，通常首先将导丝插入血管(任选地与导向导管一起)，以允许正确定位血管内导管，如气囊导管、支架递送系统、血块提取导管或多重目的导管。在血管成形术的情况中，后续的膨胀和收缩该气囊的操作导致拉伸血管壁，使血管壁变薄，以增加腔体直径并重新形成可接受的血流。
本领域一直在努力改善用于血管内方法的医疗器械的特征。尤其总是着重考虑了这些医疗器械的尺寸、柔性、压入能力和滑动能力性质，并可能进行持续的改善。此外，如果所用医疗器械适于递送治疗剂(如为了避免血管成形术后的血管扩展和/或支架植入引起的再狭窄)，还使递送治疗剂的效率(例如沿着血管系统运输治疗剂的效率，以及治疗剂在干预位点的血管壁中的吸收效率)进行持续的改善。
因为需要插入医疗器械的血管的尺寸非常小，尺寸是一个关键因素，特别是当治疗冠状动脉时。就器械直径而言，小尺寸是高度期望的，以避免损坏血管壁。
柔性必须满足，从而医疗器械可适当地遵循血管路径，特别是在血管特别扭曲的情况下。
压入能力指医师易于通过血管系统将医疗器械压入至干预位点的可能性，而滑动能力指医疗器械以减小的摩擦沿着血管系统移动的能力。
就目前涉及的滑动能力而言，优选地在该导管的内表面和导丝的外表面之间，以及在气囊和/或导管主轴的外表面和血管壁之间存在可忽略的摩擦，从而医师可容易地执行气囊导管在血管系统内的递送操作，无需相关的努力，并将损坏血管壁的风险降低到最小。
为了减小摩擦和改善气囊导管的滑动能力，导管主轴和/或导管气囊的外表面通常提供了亲水性涂层，该亲水性涂层适于在气囊导管沿着血管系统运动时增加该气囊导管的润滑性。
此外，本领域普通技术人员已知至少两种用于聚合物表面改性的主要方法。
根据第一种方法，通过调整聚合物材料的组成和/或微结构来对聚合物材料的表面进行改性。
根据第二种方法，将赋予了所需特征的涂层材料施涂到待改性的聚合物材料表面上。
例如，专利US5,714,360公开了通过光活化连接剂将能赋予特别性质的目标分子共价连接到基底，该目标分子选自合成聚合物、特别是聚乙烯吡咯烷酮、碳水化合物、蛋白质、脂质体、核酸、药物、染料和荧光化合物。US6,551,267公开了用交联的水凝胶涂覆的塑料材料制品，该水凝胶永久地连接到管的内壁。US6,120,904公开了在等离子体处理的表面上形成聚氨酯/聚脲水凝胶涂层。US5,415,619描述了用产生负电荷的硫酸反应来对聚酯表面进行改性；用高氯酸进行的进一步处理导致插入亲水性官能团如羟基。
根据《聚合物(Polymer)(2006,卷47,14,4916-4924)所揭示的方法，还可用强碱如叔丁基钾来对聚酰胺表面进行改性；由此形成的钾盐可结合其它有用的分子。
如专利US5,061,738所教导，施涂涂层的方法可通过浸涂或喷涂来实施，在该专利中硅酮树脂和肝素的混合物被施涂到管表面。
或者，如US6,506,333所述，可使用挤出和共挤出技术，其中共挤出了与该管材料不互溶的润滑亲水性聚合物和管材料。
冯石(Feng Shi)等发表的文章“通过芳香族叠氮化物的原位光反应调节有机表面的润湿性质(To adjust wetting properties of organicsurface by in situ photoreaction of aromatic azide)”(Langmuir2007,23(3),1253-1257)公开了烷基或取代的烷基链，例如卤素取代的链，该链可赋予改性的聚合物表面以疏水性质。
A.P.范德黑登(A.P.van der Heiden)等发表的文章“蛋白质在具有磷酸胆碱部分的聚醚氨酯上的吸附以及预先吸附的磷脂的影响(Adsorption of proteins onto poly(ether urethane)with aphosphorylcholine moiety and influence of preadsorbedphospholipid)”(Journal of Biomedical Materials Research(1998),40(2),195-203)公开了用含PC的芳基叠氮化合物进行光化学改性的PEU膜。
US5,258,041公开了将生物分子连接到具有疏水性表面的载体上的方法，该方法涉及使用长链化学间隔剂（spacer），该间隔剂具有能嵌入表面的疏水性导向基团，且该生物分子共价地连接至该间隔剂的相对端。
上述现有技术的方法都不适于赋予气囊导管的气囊表面所需的亲水性或疏水性而不对该气囊导管的其它性能造成负面影响。
例如，通常施涂的涂层不是很稳定且在使用导管时可被移除、损坏或降解，如脱层或剥离。
另一方面，对医疗器械材料表面进行改性的等离子体处理会给表面自身带来损坏且无法提供可重复的结果。
使用化学反应来将官能团引入聚合物材料会导致表面的结构变化，并且有时获得的官能化不充分。
最后，为了获得可重复的结果，复合技术不仅复杂，而且难以建立。此外，所述技术也是相当昂贵的。
因此，申请人认识到需要提供可靠和可重复的方法，该方法适于用来对气囊导管的气囊表面进行改性。
发明目的
本发明的目的是气囊导管，通过使用取代的芳香族叠氮化物的光活化反应来对所述气囊导管的气囊表面进行改性。
具体来说，所述光活化反应赋予该气囊导管的气囊表面以亲水性或者疏水性。
或者，所述光活化反应可用来将任意给定的感兴趣的物质(如治疗剂)结合到改性的气囊表面。
附图简述
图1显示了将本发明的对位取代的芳基叠氮化合物插入含C-H表面的机理；
图2显示了用于制备根据实施例4的化合物所获得的TLC；
图3显示了表2中所示值的柱状图；
图4和图5显示了表2所示的标准偏差值的图；
图6显示了表5中所示值的柱状图；
图7和图8显示了表5所示的标准偏差值的图；
图9显示了本发明的芳基叠氮化物的光激发的反应机理；以及
图10-13显示了用于制备根据实施例13的多种化合物所获得的TLC。
发明详述
根据本发明的一种实施方式，气囊导管包括由聚合物材料制成的气囊，通过插入亲水性部分（moiety）的光活化反应来对该气囊的外表面进行改性。
根据本发明改性的亲水性气囊外表面允许优选地降低该气囊导管的气囊外表面的摩擦系数，从而使后者易于沿着血管系统移动而不损坏血管壁。
或者，例如可优选地将根据本发明改性的亲水性气囊外表面用于粘合载体(如纳米颗粒)，以把给定药剂(如治疗剂或诊断剂)输送到干预位点。
根据本发明的另一种实施方式，气囊导管包括由聚合物材料制成的气囊，通过插入亲水性部分（moiety）的光活化反应来对该气囊的内表面进行改性。
根据本发明改性的亲水性气囊内表面允许优选地降低该气囊导管的气囊内表面的摩擦系数。这种赋予的性质可有助于在血管内干预(如血管成形术)时，减少气囊膨胀和收缩时间，当涉及长的气囊(长度最大为300毫米)时，这是特别相关的一方面(显而易见的是，气囊长度明显地增加了气囊膨胀/收缩时间)。
根据本发明的其它实施方式，气囊导管包括由聚合物材料制成的气囊，通过插入疏水性部分（moiety）的光活化反应来对该气囊的外表面进行改性。
例如，可优选地将根据本发明改性的亲水性气囊外表面用于粘合载体(如纳米颗粒)，以把给定药剂(如治疗剂或诊断剂)输送到干预位点。
或者，疏水性气囊外表面可优选地用于改善该气囊穿透血管闭塞(如慢性完全闭塞)的能力。事实上，因为疏水性表面对血管闭塞材料的亲和性，具有改性外表面的气囊可更好地渗透血管闭塞并沿着血管闭塞移动。
根据本发明的另一种实施方式，气囊导管包括由聚合物材料制成的气囊，通过插入疏水性部分（moiety）的光活化反应来对该气囊的内表面进行改性。
这种实施方式的可能的益处在于防止聚合物层之间不利的粘合，粘合可能会在产品的保质期中发生。这是个严重的问题，因为当气囊第一次膨胀时，这种粘合(这会阻塞和粘滞气囊褶皱)可导致撕裂和针孔失效。
根据本发明的另一实施方式，气囊导管包括药物洗脱气囊(即提供了活性物质如治疗剂的气囊，该活性物质可在给定干预位点释放)，根据本发明通过光活化反应来对该气囊导管的外表面进行改性，从而适于将至少一种活性物质粘合到该气囊外表面的至少一部分。活性物质可直接连接到改性的表面，或者该活性物质可通过桥接物质连接到改性的表面，该桥接物质适于连结或包封该活性物质。合适的活性物质是：抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞生长的、细胞毒素的、抗血管形成的(antiangiogenic)、抗再窄的(antirestenotic)、微管抑制的、抗迁移的或者抗血栓形成的活性物质。抗增殖的、抗发炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞生长的、细胞毒素的、抗血管形成的(antiangiogenic)、抗再窄的(antirestenotic)、微管抑制的、抗迁移的或者抗血栓形成的活性物质的示例是：阿昔单抗（abciximab）、阿西美辛、乙酰基维米酮(acetylvismione)B、阿柔比星、腺苷蛋氨酸、阿霉素、七叶素(aescin)、阿夫罗摩辛(afromoson)、阿卡格里(akagerine)、阿地白介素(aldesleukin)、胺碘多隆(amidorone)、氨格鲁米特(aminoglutethemide)、安吖啶、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲唑（anastrozole）、白头翁素、阿那普特啉(anopterine)、抗霉菌药、抗血栓药、夹竹桃麻苷(apocymarin)、阿加曲班(argatroban)、马兜铃内酰胺AII(aristolactam-AII)、马兜铃醇酸(aristolochic acid)、三氧化二砷和其它含砷化合物、子囊霉素、天门冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀(atorvastatin)、金诺芬、硫唑嘌呤、阿奇霉素、赤霉素、巴伐洛霉素(bafilomycin)、巴利昔单抗(basiliximab)、苯达莫司汀、苯佐卡因、黄连素、桦木素(betulin)、桦木酸(betulinic acid)、银杏酚、派尔莫司(biolimus)、双小白菊内酯(bisparthenolidine)、博来霉素、卡贝塔汀(bombrestatin)、乳香酸(boswellic acid)和其衍生物、鸭胆子醇(bruceanole)A、B和C、落地生根毒素A(bryophyllin A)、白消安(busulfan)、抗凝血酶、比伐卢定、钙粘着蛋白、喜树碱、卡培他滨（capecitabine）、间-氨基甲酰基苯氧乙酸、卡铂、卡莫司汀、噻来考西(celecoxib)、千金藤素(cepharanthine)、西立伐他汀、CETP抑制剂、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、毒芹素(cictoxin)、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、克拉霉素、秋水仙素、考康霉素(concanamycin)、香豆定(coumadin)、C类钠尿肽(CNP)、根含柘树异黄酮A（cudraisoflavone）、姜黄素、环磷酰胺、环孢霉素A、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、达克珠单抗、放线菌素、氨苯砜、柔红霉素、双氯芬酸、1,11-二甲氧基卡西-6-酮、多西他赛(docetaxel)、多柔比星、都奈霉素(dunaimycin)、表阿霉素、大环内酯A和B、红霉素、雌莫司汀(estramustine)、足叶乙甙、依维莫司、非格司亭(filgrastim)、氟西汀(fluroblastin)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟达拉滨(fludarabine)、氟达拉滨-5′-二氢磷酸酯、氟尿嘧啶、多叶霉素、磷雌酚(fosfestrol)、吉西他滨(gemcitabine)、格海奇苷(ghalakinoside)、白果酚、白果酸、苷(glycoside)1a、4-羟氧环磷酰胺、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺、交沙霉素(josamycin)、拉帕醇(lapachol)、洛莫司汀(lomustine)、洛伐他汀、美法仑(melphalan)、麦迪霉素(midecamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他汀、丙卡巴肼、丝裂霉素、氨甲喋呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、奥沙利铂(oxaliplatin)、铋和铋的化合物或螯合物、伊立替康、拓扑替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、培门冬酶、依西美坦、来曲唑（letrozole）、福司曲星、SMC增殖抑制剂-2ω、米托蒽醌、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil)、反义c-myc(c-myc antisense)、反义b-myc(b-myc antisense)、β-拉帕酮(β-lapachone)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、鬼臼酸-2-乙肼(podophyllic acid2-ethylhydrazide)、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、聚乙二醇干扰素α-2b、兰格拉司亭(lanograstim)(r-HuG-CSF)、聚乙二醇、选择素(细胞因子拮抗剂)、细胞因子抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽素、抑制肌肉细胞增殖的单克隆抗体、bFGF拮抗剂、普罗布可、前列腺素、1-羟基-11-甲氧基卡西-6-酮、东莨菪素(scopolectin)、NO供体、季戊四醇四硝酸酯、斯德酮亚胺(syndnoimine)、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬(tamoxifen)、星形孢菌素、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素(kamebakaurin)及其他萜类化合物(它们用于癌症的治疗中)、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸磷酸化抑制剂）、紫杉醇、紫杉醇衍生物、6-α-羟基紫杉醇、2'-琥珀酰基紫杉醇、2'-琥珀酰基紫杉醇三乙醇胺、2'-戊二酰基紫杉醇、2'-戊二酰基紫杉醇三乙醇胺、紫杉醇与N-（二甲基氨基乙基）谷氨酰胺的2'-O-酯、紫杉醇与N-（二甲基氨基乙基）谷氨酰胺盐酸盐的2'-O-酯、泰索帝、二氧化三碳（MCS）、二氧化三碳的大环低聚物、莫非布宗(mofebutazone)、氯那唑酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、青霉胺、羟氯喹、金硫丁二钠(sodium aurothiomalate)、奥沙西罗(oxaceprol)、β-谷甾醇、麦替卡因、聚多卡醇、辣椒素、左薄荷脑、玫瑰树碱、D-24851（Calbiochem公司）、秋水仙胺、细胞松弛素A-E、茚满诺星(indanocine)、诺考达唑(nocodazole)、S100蛋白质、杆菌肽、玻连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、金属蛋白酶1和2的胍环化酶刺激物组织抑制剂、游离核酸、纳入病毒递送物的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、来自抗生素组的活性物质、如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢噻吩(cefotixin)、妥布霉素、庆大霉素、青霉素例如双氯西林、苯唑西林、磺胺、甲硝唑、依诺肝素(enoxoparin)、去磺化和N-再乙酰化肝素、组织纤溶酶原激活物、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、重组水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶、血管扩张剂如二帕米多(dipyramidole)、曲匹地尔、硝普钠(nitroprussides)、血小板衍生生长因子(PGDF)拮抗剂例如三唑并嘧啶和色拉明(seramin)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶抑制剂(thioprotease inhibitor)、前列环素、伐哌前列素(vapiprost)、干扰素α、β和γ、组胺拮抗剂、血清素阻断剂(serotoninblocker)、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂如P65、NF-KB或Bcl-xL的反义寡核苷酸、常山酮、硝苯地平、生育酚曲尼司特(tocopheroltranilast)、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、来氟米特、依那西普、柳氮磺胺吡啶、依托泊苷、双氯青霉素(dicloxacillin)、四环素、曲安奈德、突变霉素(mutamycin)、普鲁卡因胺(procainimide)、维甲酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔(sotalol)、天然的和合成得到的类固醇如桦褐孔菌醇(inotodiol)、马奎罗苷(maquiroside)A、格海奇苷(ghalakinoside)、马松宁(mansonine)、斯曲罗苷(strebloside)、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非类固醇药物（NSAIDS）如非诺洛芬(fenoporfen)、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松(phenylbutazone)和其它抗病毒剂如阿昔洛韦、更昔洛韦和齐多夫定(zidovudin)、克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原虫(antiprozoal)剂如氯喹、甲氟喹、奎宁、以及天然萜类化合物如海马七叶灵(hippocaesculin)、玉蕊醇-C21-当归酸酯(barringtogenol-C21-angelate)、14-脱氢草类水苏(14-dehydroagrostistachin)、阿罗可里(agroskerin)、草类水苏(agrostistachin)、17-羟基草类水苏(17-hydroxyagrostistachin)、防风草内酯(ovatodiolide)、4,7-氧基环金针草酸(4,7-oxycycloanisomelicacid)、类亚马逊巴香草(baccharinoid)B1、B2、B3和B7、土贝母皂甙(tubeimoside)、鸦胆子苦素甙(bruceantinoside)C、鸦胆子甙(yadanzioside)N和P、异脱氧地胆草素(isodeoxyelephantopin)、白花地胆草内酯(tomenphantopin)A和B、冠状素(coronarin)A、B、C和D、熊果酸(ursolic acid)、海帕苔酸(hyptatic acid)A、异-德国鸢尾醛(iso-iridogermanal)、变叶美登木醇(maytenfoliol)、松果菊甙(effusantin)A、香茶菜(excisanin)A和B、长管香茶菜(longikaurin)B、黄花香茶菜(sculponeatin)C、卡马巴宁(kamebaunin)、莱卡门宁(leukamenin)A和B、13,18-脱氢-6-α-千里光酰基氧基茶帕里(13,18-dehydro-6-alpha-senecioyloxychaparrine)、美丽红豆杉素(taxamairin)A和B、里格尼醇(regenilol)、雷公藤甲素、磁麻苷(cymarin)、羟基氨基蝶呤(hydroxyanopterin)、原白头翁素、切里布林盐酸盐(cheliburin chloride)、青藤碱(sinococuline)A和B、二氢两面针碱(dihydronitidine)、氯化两面针碱、12-β-羟基妊娠双烯-3,20-二酮(12-beta-hydroxypregnadiene-3,20-dione)、土木香灵(helenalin)、大尾摇碱(indicine)、大尾摇碱-N-氧化物(indicine-N-oxide)、毛果天芥菜碱(lasiocarpine)、桦褐孔菌醇(inotodiol)、鬼臼毒素、爵床新素(justicidin)A和B、拉里汀(larreatin)、粗糠柴素(malloterin)、粗糠柴苯并二氢吡喃(mallotochromanol)、异丁基粗糠柴苯并二氢吡喃(isobutyrylmallotochromanol)、马奎罗苷(maquiroside)A、马茶汀(marchantin)A、美登素(maytansin)、利可里星(lycoridicin)、马格汀(margetine)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、鹅掌楸碱(liriodenine)、双小白菊内酯(bisparthenolidin)、氧化黄心树宁碱(oxoushinsunine)、杠柳甙(periplocoside)A、熊果酸、脱氧皮罗配明(deoxypsorospermin)、九节素(psychorubin)、蓖麻蛋白(ricin)A、血根碱(sanguinarine)、曼屋麦酸(manwu wheat acid)、甲基珍珠梅甙(methylsorbifolin)、芸香色烯(sphatheliachromen)、百金菊叶绿素(stizophyllin)、曼索宁(mansonine)、鹊肾树甙(strebloside)、二氢乌撒巴辛(dihydrousambaraensine)、羟基乌撒巴林(hydroxyusambarine)、石鼠戊胺(strychnopentamine)、石鼠素叶绿素(strychnophylline)、乌撒巴林(usambarine)、乌撒巴辛(usambarensine)、鹅掌楸碱(liriodenine)、氧黄心叔宁碱(oxoushinsunine)、西瑞香素(daphnoretin)、落叶松脂素(lariciresinol)、甲氧基落叶松脂素(methoxylariciresinol)、丁香、西罗莫司（雷帕霉素）、雷帕霉素与砷或砷化合物或含砷复合物组合、生长抑素(somatostatin)、他克莫司、罗红霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、沙利度胺、替尼泊苷、长春瑞滨、曲磷胺、曲奥舒凡、替莫唑胺(Temozolomide)、噻替哌、维甲酸、螺旋霉素、伞形花内酯、消乙酰基维米酮(desacetylvismione)A、维米酮(vismione)A和B、泽屋萜(zeorin)、法舒地尔。可应用到气囊导管的优先活性物质是：紫杉醇和其它紫杉烷、雷帕霉素和其它mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)抑制剂、氨甲喋呤酸、砷或砷化合物、铋或铋化合物或者沙利度胺(thalidomide)。
在本发明的说明书和权利要求中，术语“亲水性”和“疏水性”分别指给定分子或化合物对水的高亲和性和低亲和性。这些性质一般通过测量接触角(θ)来评估，这在本说明书的实验部分将会进行更好的解释。润湿性定义了固体润湿的程度，它通过液体分子之间的内聚力(cohesive force)和由液体与固体之间的相互作用产生的附着力(adhesive force)决定。
通常，范围极限值如下：1)如果固/液相互作用(S/L)较强且液/液相互作用(L/L)较弱，润湿性是完全的，且接触角θ=0°(完全润湿并因此具有最大的亲水性);2)如果固/液相互作用(S/L)较弱且液/液相互作用(L/L)较弱，润湿性中等，且接触角是θ=90°;3)如果固/液相互作用(S/L)较弱且液/液相互作用(L/L)较强，没有润湿性且接触角是θ=180°(没有润湿性因此具有最大的疏水性)。例如，PA12的接触角θ是约85°；因此，增加这个角度值的表面改性可使PA12材料更加疏水，而减少这个角度值的表面改性使PA12材料更加亲水。亲水性基团的示例是-OH,-COOH,-SO3,-PO4,-NH2,-NH4 +,PEG(聚乙二醇),PEO(聚环氧乙烷)。疏水性基团的示例是脂肪族碳链例如烃链、聚乙烯、聚丙烯和统称的聚烯烃，或者芳香族基团例如二甲苯、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯或者通式为(CF2)nCF3的含氟聚合物，其中n＝1-70，例如聚四氟乙烯(PTFE)。
因为本发明特别适用于制备医疗器械，生物聚合物特别适于用作制备气囊导管的聚合物材料。
在下文中，生物相容的聚合物材料或者生物聚合物意在包括这样一些材料，它们可适当地与身体表面或组织接触，特别是与血管接触，但不引起组织刺激或形成血阻塞或者血栓。事实上，已经证实亲水性表面减缓血液大分子和小体吸收。
优选地，适于本发明的聚合物材料包括C-H或C-X官能团，其中X是杂原子。优选地，X选自下组：氮、氧、硫、磷、硼、氯、溴和碘。
适于本发明的、特别优选的生物相容的聚合物包括：例如聚酰胺、聚酯-聚酰胺共聚物、具有下述通式的基于聚酰胺的共聚物：
H-(O-PF-OOC-PA-COO-PF-OOC-PA-CO)n-OH
其中PA是聚酰胺链段、PF是包括OH-封端的二聚体二元醇聚酯的二元醇链段、且n在5和20之间如专利WO2005/037337所述，或者聚合物材料可以是通过选自下述通式(1)所示的氨基羧酸和下述通式(2)所述的内酰胺的形成聚酰胺的嵌段化合物与下述通式(3)的聚醚二胺三嵌段以及下述通式(4)的二羧酸发生聚合反应来获得的弹性体：
H2N-R1-COOH(1)
Figure BDA0000482236140000111
Figure BDA0000482236140000121
HOOC-(R3)m-COOH   (4)
其中R1、R2、R3各自为包括可被一个或多个酰胺基团插入的烃链的结合基团，其中R1和R2各自独立的包括具有2-20个碳原子的亚烷基和酰胺键，R3包括具有1-20个碳原子的亚烷基且其中x可在1-20之间变化，优选地为1-18，更优选地为1-16，其中y可在4-50之间变化，优选地为5-45，更优选地为8-30，且z可在1-20之间变化，优选地为1-18，更优选地为1-12，其中m是0或1，如专利WO2007/132485所述，该文涉及化合物和制备方法的内容通过引用纳入本文。
本发明的特别优选的聚合物是聚酰胺，具体来说，是聚酰胺PA12和出售商标为
Figure BDA0000482236140000123
的聚醚嵌段酰胺共聚物。
根据本发明，通过插入能改变材料表面的润湿性质的部分（moiety）来实现聚合物表面的改性。如图1所示，在UV光下，具有R基团的取代芳族叠氮化物产生极端反应性的中间体苯基氮烯(phenylnitrene)。然后，氮烯自由基从具有C-H键的底物中夺取一个氢，因此得到两种自由基部分，这两种自由基部分随后结合在一起。结果是叠氮分子插入底物中。
根据本发明的一实施方式，通过将具有下述通式的基团共价地连接到所述表面，来将气囊导管的聚合物气囊表面变成亲水性的或至少比之前更加亲水：
其中
R1各自独立的是H或F；
R2选自H、F和Z基团，该Z基团选自：–C(O)NH-Ra、-S(O)2NH-Ra和-P(O)2NH-Ra，其中Ra是C1-C4线性或支化饱和烷基链，任选地该烷基链被一种或多种极性官能团如-OH,-COOH,-SO3,-PO4,-NH2,-NH4+等或被–(CF2)m-CF3全氟烷基取代，其中m是1-70；或者其中Ra是–(CHRCH2O)n-X，其中n是1-70，R是H或-CH3且X选自H、饱和的线性或支化C1-C4烷基链，或者是–(CH2)p-O-(CH2)q-W基团，其中W是H,–CH3或–NH2且其中p和q独立的为1-30；或者其中Ra是C1-C70线性或支化饱和烷基链或芳香族化合物；以及
R3选自–NO2或如上所定义的Z基团。
当Ra是线性或支化饱和烷基链时，它可选自下组：烃链、聚乙烯、聚丙烯和聚烯烃，而当Ra是芳香族基团时，它可选自下组：二甲苯、聚苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯。
优选的全氟烷基Ra基团是–(CF2)nCF3，其中n是1-70或者是聚四氟乙烯。
根据本发明的优先实施方式，已将下述物质用于气囊聚合物材料的表面处理：N-(三羟甲基)-4-叠氮苯磺酰基酰胺、N(-2-羟乙基)-4-叠氮苯甲酰胺、N-(2-羟乙基)-4-叠氮苯磺酰基酰胺、N-(杰夫曼(JEFFAMINE)M-600)-4-叠氮苯甲酰胺、4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺、4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)苯甲酰胺、2-硝基-5-叠氮苯甲酰基甘氨酸、N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯、N-((三羟甲基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯、N-(十二乙二醇单甲醚)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯以及N-((十六烷基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯。
杰夫曼(JEFFAMINE)是聚氧烯聚胺的注册商标。杰夫曼(JEFFAMINE)M600聚醚胺是分子量为600的聚丙二醇单胺，另一端用甲氧基乙基封端，且环氧丙烷/环氧乙烷(PO/EO)的摩尔比是9/1。所述化合物的制备将在下文的实验部分详细描述。
但是，通过改变对位取代的R基团的组成，置换如上所述的亲水性基团，可将合适的疏水性部分引入到气囊导管的气囊表面，如上所述。
如果必须用本发明的方法对气囊内表面进行改性，申请人证实了还可成功地在气囊内表面上实施光活化反应。为了这个目的，必须选定UV光源的波长和待处理的聚合物材料，从而不可能发生辐射的吸收。已发现上述叠氮化合物的光活化波长不会与常用于气囊导管的材料的吸收波长相互干涉。
根据本发明的一种实施方式，制备了对位取代的芳基叠氮化合物的甲醇或乙醇或丙酮或丙烯腈或氯仿溶液，然后将待处理的气囊内表面与所述溶液接触。通常，在将气囊放置和连接到导管主轴上之前，在气囊制造工艺结束时使该溶液在气囊里面流动(即，在气囊的内腔中)。然后，通过能光活化对位取代的芳基叠氮化物的合适波长的光活化该处理的表面，且将辐射进行合适的时间长度。优选地，将用于给定对位取代的芳基叠氮化物的光波长选定为基本上对应于该具体的对位取代的芳基叠氮化物的最大吸收的波长。一般地，光波长包括约200纳米-约600纳米。优选地，光波长包括约250纳米-约350纳米，以及甚至更优选地包括约230纳米-约300纳米。在室温即约25℃下，于黑暗环境中实施光活化反应，且反应时间通常为0.5-1小时。
申请人也已经证实，还可通过使叠氮化合物溶液连续地在气囊内流动来发生光活化反应。这个方面是特别有益的，因为连续的工艺避免了间歇工艺的所有典型不足，特别是就时间和节省成本而言，以及就处理的表面的均一性和均匀性而言。
在光反应处理之前，优选地洗涤气囊内表面，以从该表面除去任何杂质。一般地，在发生光反应处理后，再次洗涤气囊内表面直到除去所有未连接的分子。一般通过UV来实施对洗涤溶液的监控。
如上所述，如果对气囊的内表面进行改性，辐射的UV光必须穿透气囊的聚合物材料，并接触发生活化过程的气囊内表面。因此，该气囊的聚合物材料相对于具体使用的UV辐射光必须是透明的。
优选地，光波长包括可见光谱，且根据所用活化分子来选择。根据本发明的一实施方式，使用了取代的芳基叠氮化合物的最大吸收波长。例如，优选地可使用254纳米的波长，因为常用于气囊制造的聚合物材料相对于这个光波长是透明的。
如下文的实施例所述，使用威廉米(Wilhelmy)方法测试动态接触角(DCA)，据此评估根据本发明处理的气囊表面的改性程度，以及对所述表面的润湿性质的改变程度。
如上所述，对气囊导管的气囊外表面进行改性，以赋予亲水性或疏水性，以及允许连接任意合适的活性物质。
为了对气囊外表面进行改性，可通过任意已知的技术如浸涂、喷涂、移液、刷涂等将叠氮化合物的溶液施涂到气囊表面。
同样为了气囊外表面的改性，在光反应处理之前，优选地可洗涤该气囊外表面，以从该表面除去任何杂质。一般地，在发生光反应处理后，再次洗涤气囊外表面直到除去所有未连接的分子。
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实施例1
制备N-(三羟甲基)-4-叠氮苯磺酰胺
Figure BDA0000482236140000151
用于制备标题化合物的第一步参见下文公开的内容：G.A.威尔斯(G.A.Wiese)和J.W.乔希(J.W.Jones)的“制备三羟甲基－磺胺甲烷(Preparation of Tris(hydroxymethyl)sulfanilamidomethane)”,《美国制药协会期刊S.E.(Journal of the American PharmaceuticalAssociation,S.E.)》第37卷，第9期，380-383(1948)。
在两颈烧瓶中，将2摩尔的2-氨基-2(羟甲基)-1,3-丙二醇(TRIS)溶于最少量的水。然后，添加1摩尔的乙酰氨基苯磺酰基氯(acetamidobenzenesulphonyl chloride)。将反应在70℃下放置约半小时，通过薄层色谱来检测反应，使用叔丁醇-乙酸乙酯2:8作为洗脱剂。在70-80℃的回流条件下，取代的酰胺用4-6N HCl溶液以1/1.4的摩尔比例处理约5小时。通过TLC来检测反应，使用叔丁醇-乙酸乙酯2:8作为洗脱剂，直到起始化合物消失。
然后蒸发溶剂，直到获得黄色凝胶。用最少量的乙醇处理后者以溶解之，除了TRIS氯化物以外。然后，继续用水加热直到完全溶解，随后淬灭和过滤。用气态氨处理醇溶液，直到获得白色氯化铵沉淀。然后实施过滤步骤，且将过滤的混合物在冰箱中放置过夜。
得到N-(三羟甲基)-4-氨基苯硫烷基酰胺（N-(tris(hydroxymethyl))-4-aminobenzenesulphanylamide），并用乙醇-水溶液9:1过滤和重结晶该沉淀。
经过过滤和重结晶的沉淀的熔点是158℃。这个值与文献报道的值一致(约159-161℃)。
然后，通过将N-(三羟甲基)-4-氨基苯硫烷基酰胺溶于氯酸(chlorideacid)(比例5:1)的水溶液并在0℃的冰浴中搅拌15分钟来制备标题化合物。然后，逐滴添加通过用最少量的水溶解亚硝酸钠获得的溶液(亚硝酸盐:苯胺比例1:1)，并用冰浴将温度变成-5/-10℃。然后，在搅拌下将该反应放置30分钟。将NaN3溶于(叠氮钠:苯胺摩尔比为1:3)最少量的水，并随后淬灭。将NaN3溶液逐滴添加到所述溶液，并在室温搅拌下反应1小时。形成白色沉淀，用水性甲醇(1:1溶液)过滤和重结晶该沉淀。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、C-NMR和UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
经过过滤和重结晶的沉淀的熔点是125℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3280厘米-1,2110厘米-1,2130厘米-1,1590厘米-1,1288厘米-1,1054厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：3.43(s,6H);4.2(br,3H);6.92(s,1H);7.25(2H,d);7.87(2H,d)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：60.8(CH2);64.5,119.2(CH);128.2(CH);140.7;142.8。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是：208(4.06);263(4.07);290(sh,3.40)。
*****
实施例2
制备N(-2-羟乙基)-4-叠氮苯甲酰胺
Figure BDA0000482236140000171
合成参见下述文献描述的过程：H.布林辛格(H.Brintzinger)和H.克德布什(H.Koddebusch)发表的“Amid-und Ester-amid-Bildung zwischen
Figure BDA0000482236140000172
 und Mono-,Di-und ”,ChemischeBerichte82,201(1949)。
将1摩尔数量的对硝基苯甲酰氯(p-nitrobenzoylchloride)溶于最少量的的氯仿，并将等摩尔的乙醇胺溶于氯仿(体积大约相同)。在室温搅拌条件下，将上述两种溶液逐滴添加到烧瓶中的2毫升氯仿溶液中。用冰浴将温度保持在低于40℃。形成(产率90%)4-硝基-N-(-2-羟乙基)苯甲酰胺的白色结晶固体，减压蒸馏和重结晶该固体(100%乙酸乙酯)。
经过过滤和重结晶的沉淀物的熔点是123℃。这个值与文献报道的值一致(约123-125℃)。
然后，将4-硝基-N-(-2-羟乙基)苯甲酰胺溶于乙醇，并添加Pd/C作为催化剂(Pd/C:4-硝基-N-(-2-羟乙基)苯甲酰胺1:5重量)。在氢化锥形瓶(Erlenmeyer flask)中，将催化剂放置在该瓶子的底部，然后添加4-硝基-N-(-2-羟乙基)苯甲酰胺和25毫升的乙醇。搅拌该混合物，并连接到氢化器。在搅拌和大气压力下，将氢气鼓入该醇溶液。根据氢气消耗来检测氢化。氢化结束时，在滤纸上过滤，并用旋转蒸发仪除去溶剂。获得冷却时结晶的油状残留物。获得在100%乙酸乙酯中结晶的白色固体。得到4-氨基-N-(-2-羟乙基)苯甲酰胺的白色结晶固体。
经过过滤和重结晶的沉淀物的熔点是119℃。这个值与文献报道的值一致(约119-120℃)。
然后，通过将4-氨基-N-(-2-羟乙基)苯甲酰胺溶于氯酸(chloridicacid)(比例5:1)的水溶液并在0℃的冰浴中搅拌15分钟来制备标题化合物。然后，逐滴添加通过用最少量的水溶解亚硝酸钠获得的溶液(亚硝酸盐:苯胺比例1:1)，并用冰浴将温度变成-5/-10℃。然后，在搅拌下将该反应放置30分钟。将NaN3溶于(叠氮钠:苯胺摩尔比为1:3)最少量的水，并随后淬灭。将NaN3溶液逐滴添加到所述溶液，并在室温搅拌下反应1小时。形成白色沉淀，用水性甲醇(1:1溶液)过滤和重结晶该沉淀。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、C-NMR和UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
经过过滤和重结晶的沉淀物的熔点是97-98℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3305厘米-1,2132厘米-1,2110厘米-1,1634厘米-1,1284厘米-1,1058厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：3.30(q,2H);3.50(q,2H);7.2(d,2H);7.9(d,2H);8.45(t)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：42.2(CH2);59.7(CH2);118.8(CH);129.1(CH);131.1;142.1;165.3。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是：211(4.23);268(4.27);290(sh,378)。
*****
实施例3
制备N-(2-羟乙基)-4-叠氮苯磺酰胺
Figure BDA0000482236140000191
合成参见下述文献描述的过程，并作了一些修改：M.L.克罗斯勒(M.L.Crossley)、E.H.诺特黑(E.H.Northey)、M.E.伍特喹斯特(M.E.Hultquist)发表的“磺胺衍生物.VI.取代的N-脂肪族磺胺(SulfanilamideDerivatives.VI.Substituted N-Aliphatic Sulfaniamides)”J.Am.Chem.Soc.,62(3),pp.532–534(1940)。
将1摩尔对硝基苯磺酰基氯(p-nitrobenzenesulphonyl chloride)溶于最少量的的氯仿，并将等摩尔的乙醇胺溶于氯仿(体积大约相同)。
在室温搅拌条件下，将上述两种溶液逐滴添加到烧瓶中的2毫升氯仿溶液中。用冰浴将温度保持在低于40℃。形成(产率68%)N-(2-羟乙基)-4-硝基苯磺酰胺的红色结晶固体，减压蒸馏和重结晶该固体(100%乙酸乙酯)。
经过过滤和重结晶的沉淀物的熔点是127℃。这个值与文献报道的值一致(约126-127℃)。
将1摩尔N-(2-羟乙基)-4-硝基苯磺酰胺溶于锥形瓶中的乙醇，并添加Pd/C作为催化剂(N-(2-羟乙基)-4-硝基苯磺酰胺:Pd/C5:1重量比例)。依次将催化剂放置在锥形瓶的底部，并添加N-(2-羟乙基)-4-硝基苯磺酰胺和25毫升的乙醇。搅拌该混合物，并连接到氢化器。在搅拌和大气压力下，将氢气鼓入该醇溶液。根据氢气消耗来检测氢化。氢化结束时，在滤纸上过滤，并用旋转蒸发仪除去溶剂。获得冷却时结晶的油状残留物。获得在100%乙酸乙酯中重结晶的棕黄色固体。获得N-(2-羟乙基)-4-氨基苯磺酰胺的棕黄色结晶固体。
经过过滤和重结晶的沉淀物的熔点是95℃。这个值与文献报道的值一致(约95-97℃)。
通过将N-(2-羟乙基)-4-氨基苯磺酰胺溶于氯酸(chloridic acid)(比例5:1)的水溶液并在0℃的冰浴中搅拌15分钟来制备标题化合物。然后，逐滴添加通过用最少量的水溶解亚硝酸钠获得的溶液(亚硝酸盐:苯胺比例1:1)，并用冰浴将温度变成-5/-10℃。然后，在搅拌下将该反应放置30分钟。将NaN3溶于(叠氮钠:苯胺摩尔比为1:3)最少量的水，并随后淬灭。将NaN3溶液逐滴添加到所述溶液，并在室温搅拌下反应1小时。形成白色沉淀，用水性甲醇(1:1溶液)过滤和重结晶该沉淀。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、C-NMR和UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
经过过滤和重结晶的沉淀物的熔点是57-58℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3445厘米-1,2134厘米-1,2115厘米-1,1588厘米-1,1301厘米-1,1160厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：2.77(q,2H);3.36(t,2H);4.8(br,1H);7.32(8d,2H);7.64(t,1H);7.47(d,2H)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：45.0(CH2);59.8(CH2);119.7(CH2);128.5(CH2);136.8;143.5。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是：210(4.30);263(4.40);290(sh,2.45)。
*****
实施例4
制备N-(杰夫曼(JEFFAMINE)M-600)4-叠氮苯甲酰胺
Figure BDA0000482236140000201
将对硝基苯甲酰氯溶于最少量的氯仿中，并将等摩尔的具有下述通式的杰夫曼(JEFFAMINE)M600(杰弗逊化学公司(Jefferson Chemical))溶于氯仿中。
Figure BDA0000482236140000211
在室温搅拌条件下，将上述两种溶液逐滴添加到烧瓶中的2毫升氯仿溶液中。将该反应放置24小时，通过在100％乙酸乙酯中的TLC来检测该反应，直到在反应混合物中无法检测到对硝基苯甲酰氯。用旋转蒸发仪蒸发溶剂，并获得黄色糖浆状的油。如图2所示，通过TLC(乙酸乙酯/环己烷(cycloesane)8/2)检测到了4种反应产物，其中线1对应对硝基苯甲酰氯且线2对应反应产物。将反应产物直接装载于硅胶上，在快速色谱以后为棕色油。
色谱柱：
直径：5厘米
固定相：中性氧化铝-12厘米高
流动相：环己烷
将油溶于最少量的环己烷，并在柱内沉积。
第一洗脱化合物(Rf TLC：0.87)是4-硝基苯甲酸乙酯的白色结晶固体；另外3种洗脱产物全部是N-(杰夫曼(JEFFAMINE)M-600)-4-硝基苯甲酰胺。
根据下述分析(IR、H-NMR、C-NMR)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3325厘米-1,2975厘米-1,1653厘米-1,1602厘米-1,1527厘米-1,1346厘米-1,1107厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：1.1(m,约21H);3.3(s,3H);3.3,3.7(m,约22H);8.0(m,2H);8.23(d,2H)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：约17(6CH3);59.0(CH3);71.5,73.4(5CH2);74.7,75.3(5CH);123.3,123.4(CH);18.4(3CH);140.4(2C);149.3;164.5;164.8。
将N-(杰夫曼(JEFFAMINE)M-600)-4-硝基苯甲酰胺溶于乙醇，并添加Pd/C作为催化剂(N-(杰夫曼(JEFFAMINE)M-600)-4-硝基苯甲酰胺：Pd/C5:1重量比例)。
然后，将催化剂放置在锥形瓶的底部，并添加N-(杰夫曼(JEFFAMINE)M-600)-4-硝基苯甲酰胺和25毫升的乙醇。搅拌该混合物，并连接到氢化器。在搅拌和大气压力下，将氢气鼓入该醇溶液。根据氢气消耗来检测氢化。氢化结束时，在滤纸上过滤，并用旋转蒸发仪除去溶剂。获得黄棕色油。
根据下述分析(IR、H-NMR)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3355厘米-1,2972厘米-1,1634厘米-1,1608厘米-1,1506厘米-1,1105厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：1.15,1.25(约30H,m);3.45(s,3H);3.3,3.8(约36H,m);6.82(m,2H);7.70(m,2H)。
然后，将N-(杰夫曼(JEFFAMINE)M-600)-4-氨基苯甲酰胺溶于氯酸(chloridic acid)(比例5:1)的水溶液并在0℃的冰浴中搅拌15分钟。然后，逐滴添加通过用最少量的水溶解亚硝酸钠获得的溶液(亚硝酸盐:苯胺比例1:1)，并用冰浴将温度变成-5/-10℃。然后，在搅拌下将该反应放置30分钟。将NaN3溶于(叠氮钠:苯胺摩尔比为1:3)最少量的水，并随后淬灭。将NaN3溶液逐滴添加到所述溶液，并在室温搅拌下反应1小时。通过添加氯仿形成两相：获得黄色的油。
Figure BDA0000482236140000221
根据下述分析(IR、H-NMR、C-NMR)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3350厘米-1,2972厘米-1,2123厘米-1,1654厘米-1,1688厘米-1,1604厘米-1,1499厘米-1,1275厘米-1,1109厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：1.15(m,21H);3.4(s,3H);3.4,3.7(m,23H);7.4(d,2H);7.8,7.9(m,2H)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：17(6CH3);58.9(CH3);72(5CH);74(4CH2);118.7(CH);128(2CH);131.3,142.9,165.5(2C)。
*****
实施例5
制备4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000482236140000231
合成参见下述文献所描述的过程：“使用全氟芳基叠氮化物对稳健碳纳米管森林的便捷UV图案化(Facile UV Patterning of Robust CarbonNanotube Forests Using Perfluoroarylazides)”;S.J.帕斯汀(S.J.Pastine),D.奥卡瓦(D.Okawa),B.克斯勒(B.Kessler),M.罗兰地(M.Rolandi),M.罗兰特(M.Llorente),A.泽特尔(A.Zettl),和J.M.J.富勒册特(J.M.J.Frechet);J.AM.CHEM.SOC.2008,130,4238-4239。
将琥珀酰亚胺基-(4-叠氮四氟)苯甲酸酯(204毫克,0.614毫摩尔,1.0当量)和2毫升的CH2Cl2置于两颈烧瓶中。通过注射器将丙醇胺(60μL,0.737毫摩尔,1.2当量)添加到所得溶液。
2小时后，用CH2Cl2稀释该反应，并用水洗涤两次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在真空下浓缩，以定量产率即产率为约100％得到灰白色/粉红色固体。可通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯=1:2)进一步提纯该化合物，得到白色固体。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
该化合物的熔点是95℃–100℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3276厘米-1;2133厘米-1;1656厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：6.6(NH);3.8(CH2OH);3.6(CH2NH);2.9(OH);1.9(CH2)。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是256纳米。
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实施例6
制备4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)苯甲酰胺
Figure BDA0000482236140000241
合成参见下述文献所描述的过程：“使用全氟芳基叠氮化物对稳健碳纳米管森林的便捷UV图案化(Facile UV Patterning of Robust CarbonNanotube Forests Using Perfluoroarylazides)”;S.J.帕斯汀(S.J.Pastine),D.奥卡瓦(D.Okawa),B.克斯勒(B.Kessler),M.罗兰地(M.Rolandi),M.罗兰特(M.Llorente),A.泽特尔(A.Zettl),和J.M.J.富勒册特(J.M.J.Frechet);J.AM.CHEM.SOC.2008,130,4238-4239。
将琥珀酰亚胺基-(4-叠氮四氟)苯甲酸酯(100毫克,0.300毫摩尔,1.0当量)、2毫升的CH2Cl2和2毫升的乙酸乙酯置于两颈烧瓶中。通过注射器将4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基胺(150毫克,0.314毫摩尔,1.05当量)添加到所得溶液。
4小时后，将反应悬浮液直接装载于硅胶上，在快速色谱(己烷:乙酸乙酯=2:1然后1:1)后为白色固体。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
所得固体的熔点是100℃-102℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：2,127厘米-1;1,654厘米-1;1,147厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：6.1(NH);3.55(CH2NH);2.20(CH2(CF2)7);1.95(CH2-CH2-CH2)。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是256纳米。
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实施例7
制备2-硝基-5-叠氮苯甲酰基甘氨酸
Figure BDA0000482236140000251
合成参见下述文献描述的过程：“肽荷尔蒙结合位点的光亲和性标记(Photoaffinity Labeling of Peptide Hormone Binding Sites)”;R.E.加拉第(R.E.Galardy),L.C.克莱格(L.C.Craig),J.D.加米尔森(J.D.Jamieson)和M.P.普林特兹(M.P.Printz);《生物化学期刊(TheJournal of Biological Chemistry)》,第249卷,第11期,页码2510-2618,1974。
将在140毫升二噁烷中的3.9克4-叠氮苯甲酸的N-羟琥珀酰亚胺酯添加到在70毫升水中的2.5克碳酸氢钠和1.1克甘氨酸中。在12小时后，
混合物被旋转蒸发到40毫升，在冰中冷却，并用浓盐酸调节到pH为2。所有实验均在黑暗中进行。将固体产物从水中重结晶。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、C-NMR和UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
经过过滤和重结晶的沉淀的熔点是189℃-195℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3287厘米-1;2102厘米-1;1704厘米-1;1644厘米-1;1582厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：12.35(OH);9.0(NH);8.1,7.4,7.2(芳香族H);3.9(CH2)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：170,164(C=O);145,143,134,126,120,118(芳香族H);40(CH2)。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是307纳米。
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实施例8
制备N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯
将在3毫升乙酸乙酯中的N-琥珀酰亚胺基-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯(100毫克)和4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基胺(180毫克)置于两颈烧瓶中。
将该溶液置于黑暗中，并搅拌过夜。
将反应产物直接装载于硅胶上，在快速色谱(己烷:乙酸乙酯=2:1)后为白色固体。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、C-NMR和UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
经过过滤和重结晶的沉淀物的熔点是105-110℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3260厘米-1;2100厘米-1;1640厘米-1;1200厘米-1;1100厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：8.75(NH);8.1,7.4,7.25(芳香族H);2.45,1.75(脂肪族H)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：165(C=O);145,142,135,125,120,118(芳香族C);40,30,20(脂肪族H)。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是308纳米。
*****
实施例9
制备N-(三羟甲基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯
Figure BDA0000482236140000271
将N-琥珀酰亚胺基-5-叠氮基-2-苯甲酸酯(100毫克)和3.6毫升二噁烷置于两颈烧瓶中。通过注射器将三(羟甲基)氨基甲烷(80毫克，在1毫升水中)和200微升TEA添加到所得溶液。
将该溶液置于黑暗中，并搅拌过夜。
通过旋转蒸发仪和真空泵干燥样品(1晚上)。产物是黄色的结晶固体。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、C-NMR和UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
所得产物的熔点是125-130℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3381厘米-1;2124厘米-1;1713厘米-1;1583厘米-1;1410厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：8.1(NH);7.4,7.1,7.05(芳香族H);3.75(OH);2.25(脂肪族H)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：165(C=O);145,140,135,127,125,120(芳香族C);62(C-OH);25,35,40(脂肪族C)。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是308纳米。
*****
实施例10
制备N-(十二乙二醇单甲醚)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯
Figure BDA0000482236140000281
将N-琥珀酰亚胺基-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯(100毫克)、5毫升乙酸乙酯和200微升三乙胺置于两颈烧瓶中。通过注射器，将甲基-PEG12-胺(购自赛默飞科学公司(ThermoFisher Scientific))在乙酸乙酯(183毫克在5毫升)中的溶液添加到所得溶液。将该溶液置于黑暗中，并搅拌16小时。用10毫升盐酸将该溶液(亮黄色)提取两次。用10毫升CH2Cl2提取水相(3次)。用无水MgSO4对有机相进行脱水，过滤，并用旋转蒸发仪干燥。产物是深黄色油。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、C-NMR和UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3200厘米-1;2873厘米-1;2121厘米-1;1669厘米-1;1104厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：6.8(NH);8.2,7.3,7.2(芳香族H);3.65(脂肪族H);3.3(OCH3)。
标题化合物(在300兆赫兹时)的C-NMR(CDCl3)光谱的特征峰是：165(C=O);146,142,135,127,120,119(芳香族C);70(脂肪族C);57(OCH3)。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是305纳米。
*****
实施例11
制备N-(十六烷基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯
Figure BDA0000482236140000291
将50毫升乙酸乙酯和30毫升二氯甲烷中的N-琥珀酰亚胺基-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯(1克)和十六烷基胺(0.791克)置于两颈烧瓶中。在搅拌条件下，相继地添加200微升三乙醇胺。
将该溶液置于黑暗中，并搅拌过夜。
将反应产物直接装载于硅胶上，在快速色谱(己烷：乙酸乙酯=2:1)以后为白色固体。
根据下述分析(熔点、IR、H-NMR、UV)表征标题化合物，它们的描述例如参见《光谱学基础(Foundations of Spectroscopy)》，S.杜克特(S.Duckett)和B.吉贝特(B.Gilbert)，牛津大学出版社，2000。
反应产物的熔点是94–100℃。
标题化合物的IR(NaCl)光谱的特征峰是：3278.4厘米-1;2122.2厘米-1;1644.2厘米-1。
标题化合物(在300兆赫兹时)的H-NMR(DMSO)光谱的特征峰是：8.6(NH);8.1,8.05,7.4,7.3,7.2(芳香族H);3.2,0.8(脂肪族H)。
标题化合物的UV(MeOH)光谱的特征峰是305纳米。
*****
实施例12
测定动态接触角(DCA)
一般地，测量分子相互作用的方法是动态接触角(DCA)(使用倾斜基板的“前进和后退接触角”)。通过分析液滴的轮廓和测量顶点起始于三相线的角度，在固定液滴上测量接触角。当固体从0°倾斜到90°时，后退角减小而前进角增加。前进和后退角之间的差异是接触角滞后。但是，因为目的是测量圆筒状轮廓(即血管成形术气囊)的动态接触角(DCA)，对于这类样品，无法使用采用倾斜基板的方法。
因此，使用威廉米(Wilhelmy)方法来测量样品的动态接触角(DCA)，根据该方法，通过电平衡固定固体样品，并压入已知表面张力的液体，或从该液体拉出。当固体样品进入液体时，测定前进角，当从该液体拉样品时提供了后退接触角测量。
例如，威廉米(Wilhelmy)方法在下述文献公开：“在非均相表面上的接触角滞后(Contact Angle Hysteresis on Heterogeneous Surfaces)”(W.S.雷纳尔多(Leonard W.Schwartz),G.斯蒂芬(Stephen Garoff)-Langmuir1985,1,219-230),“与单层表面的附着和接触角滞后相关的分子机理(Molecular Mechanisms Associated with Adhesion and ContactAngle Hysteresis of Monolayer Surfaces)”(Y.L.陈(Y.L.Chen),C.A.荷马(C.A.Helm),J.N.以斯拉磁维奇(J.N.Israelachvili)-J.Phys.Chem.1991,95,10736-10747),“等离子体聚合物的动态接触角和接触角滞后(Dynamic Contact Angles and Contact Angle Hysteresis of PlasmaPolymers)”(J.H.王(J.H.Wang),P.M.克拉松(P.M.Claesson),J.L.帕克(J.L.Parker)，H.安田(H.Yasuda)-Langmuir1994,10,3887-3897),“接触角方法的系统比较(A Systematic Comparison of Contact AngleMethods)”(M.L.罗莱(Lorraine M.Lander),M.S.里萨(Lisa M.Siewierski),J.B.威廉(William J.Brittain),A.V.艾尔文(Erwin A.Voglert)-Langmuir1993,9,2237-2239)。
同时在下述样品上用威廉米(Wilhelmy)方法测试动态接触角(DCA)：
a)平板样品，和
b气囊样品
从而从气囊样品(更复杂的几何形貌)获得的值可与从平板样品(非常简单的几何形貌)获得的值比较。
*****
实施例12a
使用威廉米(Wilhelmy)在平板样品上测定动态接触角(DCA)
为了限定测试规范，首先测量聚合物平板的动态接触角(DCA)。
该平板由聚酰胺12制成，且尺寸如下：宽度W=25毫米,长度L=30毫米且厚度s=1.2毫米。
测量是在张力测量仪西格玛700(Force Tensiometer Sigma700)(由KSV仪器公司制造)上进行的。用甲醇和丙酮清洁多个平板，然后将它们相继在具体的芳香族叠氮物中浸渍一整夜。以3毫米/分钟的速度将平板移入和移出该溶液。平板浸没在溶液中，深度为17毫米。
测试了5种不同的芳香族叠氮化物(如下文表1所示)，同时由PA12制成的1个样品没有用任何芳香族叠氮化物处理(对照样品)：
表1
Figure BDA0000482236140000311
所有的样品都用254纳米的UV光辐照30分钟。
然后，用甲醇、丙酮和水溶液清洁辐照的样品。
在沥干15分钟后，用张力测量仪测试样品，结果见表1。
PA12平板(对照样品)进行了在叠氮化物处理的样品上实施的所有加工步骤。唯一的区别是浸没PA12平板的溶液不含任何芳香族叠氮化物。
通过分析表2的值，下述是显而易见的：
-对于亲水性分子(样品S2、S4和S5，分别由TRIS、pnTRIS和pnPEG材料制成)而言，θ后退(用于研究表面极性分数的参数)相对于PA12本身(由PA12制成且未用芳香族叠氮化物处理的样品S1)的θ后退值减小；
-对于疏水性分子(样品S3和S6，分别由pnPTFE和pnALC材料制成)而言，θ前进(用于研究表面分散分数的参数)相对于PA12本身(由PA12制成且未用芳香族叠氮化物处理的样品S1)的θ前进值增加。
还将表2中的值以柱状图的形式作图，见图3。
此外，图4和图5分别显示了表2的θ后退和θ前进值，并显示了它们相应的标准偏差。
因此，表2清楚地显示了因为根据本发明的光活化反应，聚合物平板的表面的确发生了改性。这还通过表3所示的值得到确认，表3中显示了后退和前进接触角(θ%)相对于未处理表面(即S1)的后退和前进接触角的变化百分数。
*****
实施例12b
使用威廉米(Wilhelmy)方法在气囊样品上测定动态接触角(DCA)
还将实施例12a所述的测试步骤用于测试气囊样品。
气囊(商标为XTREME，由因瓦泰克股份有限公司(InvatecS.p.A.)制造)由聚酰胺12制成，且尺寸如下：外径=4毫米且长度L=60毫米。
测量是在张力测量仪西格玛700(Force Tensiometer Sigma700)(由KSV仪器公司制造)上进行的。
用甲醇和丙酮清洁多个气囊，然后将它们相继在具体的芳香族叠氮物中浸渍一整夜。
测试了2种不同的芳香族叠氮化物(如下文表格所示)，同时由PA12制成的1个样品没有用任何芳香族叠氮化物处理(对照样品)：
表4
PA12 聚酰胺12
pnTRIS N-(三羟甲基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯
pnALC N-(十六烷基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯
所有的样品都用254纳米的UV光辐照30分钟。然后，用甲醇、丙酮和水溶液清洁辐照的样品。在沥干15分钟后，用张力测量仪测试样品，结果见表5。PA12气囊(对照样品)进行了在叠氮化物处理的样品上实施的所有加工步骤。唯一的区别是浸没PA12气囊的溶液不含任何芳香族叠氮化物。
通过分析表5的值，下述是显而易见的：
-对于亲水性分子(由pnTRIS材料制成的样品S8)而言，θ后退(用于研究表面极性分数的参数)相对于PA12本身(由PA12制成且未用芳香族叠氮化物处理的样品S7)的θ后退值显著减小；
-对于疏水性分子(由pnALC材料制成的样品S9)而言，θ前进(用于研究表面分散分数的参数)相对于PA12本身(由PA12制成且未用芳香族叠氮化物处理的样品S7)的θ前进值增加。
还将表5中的值以柱状图的形式作图，见图6。
此外，图7和图8分别显示了表5的θ后退和θ前进值，并显示了它们相应的标准偏差。
因此，表5清楚地显示了因为根据本发明的光活化反应，聚合物气囊的表面的确发生了改性。这还通过表6所示的值得到确认，表6中显示了后退和前进接触角(θ%)相对于未处理表面(即S7)的后退和前进接触角的变化百分数。
此外，对于相同的材料，通过比较从平板样品和气囊样品(表2和表5)获得的接触角，显然在根据本发明的光活化反应后得到的接触角非常相似。这意味着在平板样品(基础几何形貌的平坦样品)上取得的改性，也可在气囊样品(更复杂几何形貌的圆筒样品)上实现。
*****
实施例13
评估聚合物表面的光活化反应产率
这个分析显示了反应中所用取代的芳香族叠氮化物是怎样影响聚合物表面的光活化反应产率的。图9总结了为芳基叠氮化物的光激发所提出的反应机理(“凝血酶抑制剂在聚酯薄膜上的接枝以用于制备血液相容的材料(Thrombin inhibitors grafting on polyester membranes for thepreparation of blood-compatible materials)”,S.克劳迪奥(ClaudioSalvagnini),2005)。
首先，芳基叠氮化物(1)失去分子氮，并暂时形成单重态芳基氮烯(2S)。这种不稳定的化合物可迅速地通过在烃(3)上插入来反应或者通过内部重排成1,2-氮杂环庚四烯(4)。这是一种缺电子物质，且它主要与亲核体(Nu)反应，形成氮杂
Figure BDA0000482236140000341
(azepine)加合物(5)。通过系间窜越(intersystemcrossing)过程形成少量的三重态氮烯物质(2T)。三重氮烯主要为双自由基物质，能夺取氢自由基并共价地连接至烃底物(7)。对于根据本发明对聚合物表面的处理而言，为了增强聚合物材料表面的亲水性或疏水性特征，特别是为了光活化反应的良好产率，溶液中大部分的芳基叠氮化物通过反应共价地连接至烃底物(3)或(7)是非常重要的。具体来说，对于光活化反应的良好产率而言，溶液中只有残留部分的芳基叠氮化物通过形成氮杂加合物(5)来反应，这代表了该反应的废弃物。回到这个反应，单重态芳基氮烯(2S)一旦形成，通常会以取决于氮烯本质的速率，经历系间窜越变成对应的三重态物质。对共价键的形成而言，单重态芳基氮烯更好，因为它在单一反应步骤中就从底物中获取一个电子对。相反，三重态氮烯(2T)的电子性质强迫它经历两步反应，其中常常只有在第二步骤中，氮烯和底物之间才形成共价键。
因此，通常在用于芳基叠氮化物的光激发的反应机理中，形成氮杂
Figure BDA0000482236140000342
化物是主反应路径，而只有少部分的单重态芳基氮烯(2S)缓慢地转化成烃底物(3)或转化成三重氮烯(2T)。如上所预期，为了光活化反应的良好产率，溶液中大部分的芳基叠氮化物通过反应共价地连接至烃底物(3)或(7)是非常重要的。下述化合物都提供了良好的反应速率和产率：实施例5的4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺；实施例6的4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)苯甲酰胺；实施例7的2-硝基-5-叠氮苯甲酰基甘氨酸；实施例8的N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯；实施例9的N-(三羟甲基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯；和实施例10的N-(十二乙二醇单甲醚)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯。通过使用UV辐射光研究了这些取代的芳基叠氮化物的光活化反应。制备了两种不同的样品：
-3毫升实施例3(Az1)的N-(2-羟乙基)-4-叠氮苯磺酰胺的溶液，浓度为10-2M；
-3毫升实施例5(Az2)的4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺的溶液，浓度为10-2M。用于这些样品的溶剂是甲醇。将PA12表面浸没在各个溶液中，然后用254纳米波长的光辐照这些样品。在不同的时间，用TLC测试(洗脱液：100%乙酸乙酯)来测试样品，从而评估光活化反应的产率。两个样品Az1和Az2在不同时间的光活化反应的TLC结果见图10-13。
时间t=0用点指示存在叠氮化物，且与比距离（specific distance）Rf相关，其中
Figure BDA0000482236140000351
在起始位置能看到存在两个点，表示两种叠氮化物，且具体为存在能用于与聚合物表面反应的芳基叠氮化物。具体的起始值Rf是：RfAz1=0.64对应AZ1，RfAz2=0.58对应AZ2。
时间t=5分钟
在一定反应时段(5分钟)之后，也能检测到对应于两个反应的产物的点，分别标示为Ph1和Ph2。
具体来说，对于涉及N-(2-羟乙基)-4-叠氮苯磺酰胺的反应，能观察到：
-非常小的点(与t＝0时的点相比)，其对应于可用于反应的少量芳基氮烯，且用相同的RfAz1=0.64标示；
-一个新点，其对应于少量的氮杂
Figure BDA0000482236140000361
化物，通过RfPh1=0.46标示。这种情况表明，部分芳基氮烯已经转化成氮杂
Figure BDA0000482236140000362
化物。
对于涉及4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺的反应，只能观察到非常小的点(与t＝0时的点相比)，其对应于可用于反应的少量芳基叠氮化物，且用相同的RfAz2=0.58标示。在这种情况下，不存在氮杂
Figure BDA0000482236140000363
化物(即不存在相关的点)，且可用于反应的芳基叠氮化物数量降低(即，通过小的相关点表示)，表明部分的芳基氮烯已经与聚合物表面反应。
时间t＝30分钟
在这个阶段的反应中，考虑到N-(2-羟乙基)-4-叠氮苯磺酰胺，仍能观察到两个点：对应于芳基叠氮化物的点(RfAz1=0.64)(其进一步减小)和对应于氮杂
Figure BDA0000482236140000364
化物的点(RfPh1=0.46)(其增加了)。
对于涉及4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺的反应而言，现在可观察到：
-小点，其对应于能用于反应的芳基叠氮化物并通过相同的RfAz2=0.58标示；
-一个新点，其对应于少量的氮杂
Figure BDA0000482236140000365
化物，通过RfPh2=0.35标示。这种情况表明，现在只有部分芳基氮烯已经转化成氮杂
Figure BDA0000482236140000366
化物。
时间t=1小时30分钟
在这个阶段的反应中，考虑N-(2-羟乙基)-4-叠氮苯磺酰胺时，只能观察到对应于氮杂
Figure BDA0000482236140000367
化物(RfPh1=0.46)的点。这种情况表明没有更多能与聚合物表面反应的芳基氮烯，且因此反应终止。
对于涉及4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺的反应而言，仍然可观察到两个点：对应于能用于反应的芳基叠氮化物的小点和对应于氮杂
Figure BDA0000482236140000368
化物的点。这种情况表明仍然有能与聚合物表面反应的芳基氮烯，且因此反应仍在继续。
用于具有吸电子取代基的叠氮化物而获得的TLC测试结果证实，作为反应废弃物的氮杂化物并没有马上出现。上述结果证实，用吸电子取代基(例如－F和-NO2)增强的叠氮物在与聚合物表面进行的光活化反应中具有良好的产率。

Claims (28)

1.一种包括由聚合物材料制成的气囊的气囊导管，所述气囊具有表面，其特征在于，所述表面包括共价地连接的、具有以下通式的基团
Figure FDA0000482236130000011
其中
R1各自独立的是H或F；
R2选自H、F和Z基团，该Z基团选自
–C(O)NH-Ra、-S(O)2NH-Ra和-P(O)2NH-Ra，其中Ra是C1-C4线性或支化饱和烷基链，任选地该烷基链被一种或多种极性官能团如-OH,-COOH,-SO3,-PO4,-NH2,-NH4+等或被–(CF2)m-CF3全氟烷基基团取代，其中m是1-70；或者其中Ra是–(CHRCH2O)n-X，其中n是1-70，R是H或-CH3，且X选自H、饱和的线性或支化C1-C4烷基链，或者是–(CH2)p-O-(CH2)q-W基团，其中W是H,–CH3或–NH2且其中p和q独立的为1-30；或者其中Ra是C1-C70线性或支化饱和烷基链或芳香族化合物；以及
R3选自–NO2或如上所定义的Z基团。
2.如权利要求1所述的气囊导管，其特征在于，在Ra中的所述-线性或支化饱和烷基链选自下组：烃链、聚乙烯、聚丙烯和聚烯烃。
3.如权利要求1或2任一项所述的气囊导管，其特征在于，Ra的所述芳香族基团选自下组：二甲苯、聚苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯。
4.如权利要求1-3任一项所述的气囊导管，其特征在于，Ra中的全氟烷基基团具有通式-(CF2)nCF3，其中n＝1-70。
5.如权利要求1或4任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述全氟烷基是聚四氟乙烯。
6.如权利要求1所述的气囊导管，其特征在于，在具有以下通式的化合物中
Figure FDA0000482236130000021
R1和R2独立地是H或F且R3是Z基团，该Z基团选自：–C(O)NH-Ra、-S(O)2NH-Ra和-P(O)2NH-Ra其中Ra是C1-C4线性或支化饱和烷基链，任选地该烷基链被一种或多种极性官能团如-OH,-COOH,-SO3,-PO4,-NH2,-NH4+等或被–(CF2)m-CF3全氟烷基取代，其中m是1-70；或者其中Ra是–(CHRCH2O)n-X，其中n是1-70，R是H或-CH3，且X选自H、饱和的线性或支化C1-C4烷基链，或者是–(CH2)p-O-(CH2)q-W基团，其中W是H,–CH3或–NH2且其中p和q独立地为1-30；或者其中Ra是C1-C70线性或支化饱和烷基链或芳香族化合物。
7.如权利要求1所述的气囊导管，其特征在于，在具有以下通式的化合物中
Figure FDA0000482236130000022
R1独立地是H或F且R2是Z基团，该Z基团选自：–C(O)NH-Ra、-S(O)2NH-Ra和-P(O)2NH-Ra，其中Ra是C1-C4线性或支化饱和烷基链，任选地该烷基链被一种或多种极性官能团如-OH,-COOH,-SO3,-PO4,-NH2,-NH4+等或被–(CF2)m-CF3全氟烷基取代，其中m是1-70；或者其中Ra是–(CHRCH2O)n-X，其中n是1-70，R是H或-CH3，且X选自H、饱和的线性或支化C1-C4烷基链，或者是–(CH2)p-O-(CH2)q-W基团，其中W是H,–CH3或–NH2且其中p和q独立的为1-30；或者其中Ra是C1-C70线性或支化饱和烷基链或芳香族化合物；且R3是–NO2。
8.如前述权利要求中任一项所述的气囊导管，其特征在于，在Z基团中的Ra选自下组：–(CH2CH2)OH,-(CH2CH2CH2)OH,-C(CH2OH)3，-(CH(CH3)CH2O)9-CH2CH2OCH3,-(CH2)(CF2)7CF3。
9.如前述权利要求中任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述聚合物材料选自下组：基于聚酰胺的具有以下通式的共聚物
H-(O-PF-OOC-PA-COO-PF-OOC-PA-CO)n-OH
其中PA是聚酰胺链段、PF是包括OH-封端的二聚体二元醇聚酯的二元醇链段且n在5和20之间，以及通过选自下述通式(1)所示的氨基羧酸和下述通式(2)的内酰胺的形成聚酰胺的嵌段化合物与下述通式(3)的聚醚二胺三嵌段以及下述通式(4)的二羧酸发生聚合反应获得的弹性体：
H2N-R1-COOH(1)
Figure FDA0000482236130000031
HOOC-(R3)m-COOH   (4)
其中R1、R2和R3各自为结合基团，该结合基团中包括烃链，该烃链可被一个或多个酰胺基团插入，其中R1和R2各自独立地包括具有2-20个碳原子的亚烷基和酰胺键，R3包括具有1-20个碳原子的亚烷基且其中x可在1-20之间变化，y可在4-50之间变化，z可在1-20之间变化，其中m是0或1。
10.如前述权利要求中任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述表面包括亲水性基团。
11.如前述权利要求中任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述表面包括疏水性基团。
12.如前述权利要求中任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述表面是该气囊的外表面。
13.如前述权利要求中任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述表面是该气囊的内表面。
14.如前述权利要求中任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述表面是该气囊的内表面和外表面。
15.如权利要求1-9中任一项所述的气囊导管，其特征在于，所述表面是该气囊的外表面，且将至少一种活性物质连接结合到所述外表面的至少一部分。
16.如权利要求15所述的气囊导管，其特征在于，所述活性物质直接地连接结合至气囊外表面。
17.如权利要求15所述的气囊导管，其特征在于，所述活性物质通过桥接物质结合至该气囊外表面，该桥接物质适于连接或包封所述活性物质。
18.用于对权利要求1-17所述的气囊导管的气囊表面进行改性的方法，所述方法包括下述步骤：
a)制备通式(I)的化合物在合适的溶剂中的溶液
Figure FDA0000482236130000051
其中
R1独立地是H或F；
R2选自H、F和Z基团，该Z基团选自
–C(O)NH-Ra、-S(O)2NH-Ra和-P(O)2NH-Ra，其中Ra是C1-C4线性或支化饱和烷基链，任选地该烷基链被一种或多种极性官能团如-OH,-COOH,-SO3,-PO4,-NH2,-NH4+等或被–(CF2)m-CF3全氟烷基基团取代，其中m是1-70；或者其中Ra是–(CHRCH2O)n-X，其中n是1-70，R是H或-CH3，且X选自H、饱和的线性或支化C1-C4烷基链，或者是–(CH2)p-O-(CH2)q-W基团，其中W是H,–CH3或–NH2且其中p和q独立的为1-30；或者其中Ra是C1-C70线性或支化饱和烷基链或芳香族化合物；以及R3选自–NO2或如上所定义的Z基团；
b)使气囊表面与从步骤a)制备的溶液接触；
c)用能光活化所述表面的辐射辐照从步骤b)获得的气囊表面。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述通式(I)的化合物选自下组：N-(三羟甲基)-4-叠氮苯磺酰胺、N(-2-羟乙基)-4-叠氮苯甲酰胺、N-(2-羟乙基)-4-叠氮苯磺酰胺、N-(聚醚胺)-4-叠氮苯甲酰胺、4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺、4-叠氮基-2,3,5,6-四氟-N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)苯甲酰胺、2-硝基-5-叠氮苯甲酰基甘氨酸、N-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟十一烷基)5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯、N-((三羟甲基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯、N-(十二乙二醇单甲醚)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯以及N-((十六烷基)-5-叠氮基-2-硝基苯甲酸酯。
20.如权利要求18或19任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙烯腈和氯仿。
21.如权利要求18-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述辐射的波长能透过该气囊导管的聚合物材料。
22.如权利要求18-21中任一项所述的方法，其特征在于，所述辐射的波长包括约200纳米-约600纳米，优选约250纳米-约350纳米，以及更优选地约230纳米-约300纳米。
23.如权利要求18-22中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述辐射是在室温下的黑暗环境中执行的。
24.如权利要求18-23中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述辐射进行约0.5-1小时。
25.如权利要求18-24中任一项所述的方法，其特征在于，通过使包括通式(I)化合物的溶液流过该气囊表面来进行步骤b)。
26.如权利要求18-25中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括在步骤b)之前的一个步骤，在该步骤中洗涤和干燥待处理的气囊表面。
27.如权利要求18-25中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)之后，洗涤所述气囊表面，以除去未结合的通式(I)的化合物。
28.如权利要求18-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述气囊表面是气囊内表面、气囊外表面或者气囊内表面和气囊外表面。
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