CN103819484A - 天然岩大戟内酯Jolkinolide A和B的合成方法 - Google Patents

天然岩大戟内酯Jolkinolide A和B的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯Jolkinolide A和Jolkinolide B化合物的方法。采用廉价易得的对映-13，19-二羟基贝壳杉烯为原料，通过系列化学反应，简洁而高效地合成得到天然岩大戟内酯Jolkinolide A和B，给出了制备条件和过程以及所有中间体和目标化合物的重要光谱结构和物理性质数据。

Description

天然岩大戟内酯Jolkinolide A和B的合成方法
技术领域
本发明涉及一种由甜菊苷制备中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯化合物Jolkinolide A和Jolkinolide B的方法。 
技术背景
狼毒为我国传统中药材，是大戟属(Euphorbia)大戟科(Euphorbiaceae)植物Euphorbia fischeriana Steud的根，《神农本草经》中有记载“其性辛、味平”，具有逐水祛痰和破积杀虫的功效，在我国民间以狼毒根入药治疗癌症、水肿以及腹水具有悠久的历史。(Ogura，M.，Koike，K.，Cordell，G.A.，Farnsworth，N.R.，1978.Planta Medica.33，128-143；Wang，H.B.，Chu，W.J.，Wang，Y.，Ji，P.，Wang，Y.B.，Yu，Q.，Qin，G.W.，2010.J Asian Nat Prod Res.12，1038-1043.).现代医学和中医学研究均发现岩大戟内酯类化合物具有多种生物活性，如：抗肿瘤、抗菌消炎以及除虫活性，其中抗肿瘤活性最为显著。(Evans F.J，SchmidtR.J.Phytochemistry1976，15(2)，333-335；Fred J.Evans，Richard J.Schmidt.Phytochemistry,1976，15(2)：333-335；Mitsuru H，Hajime O，Yoshinori O.Agric.Biol.Chem，1980，44，1351-1356；Liliana Betancur-Galvis，Emilio Palomares，J.Alberto Marco.Journal of Ethnopharmacology,2003，85(2-3)：279-282.) 
岩大戟内酯(Jolkinolide)类化合物是其主要药效成分之一，其结构骨架为对映松香烷型(ent-Abietane type)结构，化合物母核结构由A，B，C三个六元环以及一个五元内酯结构的D环组成，D环典型结构特征为在C(12)与C(15)之间形成α，β-不饱和-γ-内酯环，分子结构中不同位点会出现多种氧化型取代基团，如不饱和键，羟基，羰基，环氧基，表现在C-11和C-12，C-8和C-14位可能会出现羟基取代以及两碳之间形成一个或两个双键或环氧键的结构，以及C-17位也经常出现一些氧化性取代官能团，如羟基，乙酰氧基等。目前该类化合物研究最为广泛的是C，D环上氧化取代型的化合物即岩大戟内酯(Jolkinolide)A，B，C，D，E。 
Figure BSA0000100626390000011
Figure BSA0000100626390000021
现代药理学研究表明大戟属植物具有双重生理活性，既有抗菌、抗炎、抗病毒、抗结核、抗肿瘤以及神经生长因子促进作用等生理活性(He Y.F，Xie X.J，Wang M.Y.J.Henan Univ Sci Tech，2004，22，79-80)，又表现出对皮肤、口腔及胃肠道粘膜强烈的刺激性和致炎、致癌的毒性作用。研究发现Jolkinolide B分别对人的慢性髓细胞样白血病K562细胞株、食道癌Eca-109细胞株和肝癌HepG2细胞株均有抑制细胞增殖活性，其IC50值分别为12.1ug／ml、>50.0ug／ml和23.7ug／ml。有研究表明当Jolkinolide B达到一定浓度时，可以使细胞株停止在G1期，细胞核内的染色质发生收缩和片段碎裂(细胞发生凋亡的标志)，细胞膜收缩且与相邻细胞分离，细胞微绒毛结构消失，细胞质内出现空腔和水泡的结构，细胞内微观骨架结构被破坏，最终发生凋亡。研究发现Jolkinolide B对前列腺LNCaP癌细胞具有很好的抗增殖潜力(IC50=12.5ug／ml=40uM)，其能通过下调细胞BrdU组装，阻断DNA的合成，将细胞阻断于G1期，并且能够诱发膜上皮细胞的神经内分泌分化。Jolkinolide B通过抑制PI3K p85的表达以及Akt磷酸化，阻断PI3K／Akt信号转导通路，抑制MDA-MB-231细胞株增殖，并诱导其凋零。(Lin，Y.，Cui，H.，Xu，H.，Yue，L.，Xu，H.，Jiang，L.，Liu，J.Oncology Reports.，2012.27，1976-1980；Huiying，L.；Aiqin，W.Canadian journal of physiology and pharmacology2006，84，959-965；Liu，W.K.；Ho，J.C.K.；Qin，G.；Che，C.-T.Biochemical Pharmacology2002，63，951-957.) 
药理研究表明17-羟基-Jolkinolide B能够强烈抑制白介素-6(IL-6)诱导的STAT3组合性激活，还可以通过交联反应诱导JAK激酶发生二聚，与这些激酶的半胱氨酸残基形成共价键进而使其失活，最终抑制肿瘤细胞增殖。(Wang Y.，Ma X.，Yan S.，Shen S.，Zhu H.，Gu Y.，Wang H.，Qin G.，Yu Q.Cancer Res.2009,69(18)：7302-7310.) 
Jolkinolide D有抑制肿瘤细胞转移的生物活性，研究发现Jolkinolide D诱导HL-60细胞细胞凋亡的活性与抗肿瘤药物依托泊苷相当，1μg／ml的Jolkinolide D即能抑制92％的肿瘤细胞扩散。Jolkinolide D对鼠非白血性白血病P388细胞和人的肠癌DLD-1细胞的也显示细胞毒性作用，其作用IC50值分别是0.16μg／ml、3.0μg／ml。(Huiying L，Aiqin W.Canadianjournal of physiology and pharmacology，2006，84，959-965；Liu W.K，Ho J.C.K，Qin G.Che C.-T.Biochemical Pharmacology,2002，63，951-957；Kigoshi H，Ichino T，Yamada K，Ijuin Y，Makita S. F，Uemura D.Chemistry Letters，2001，6，518-519；Sakakura A，Takayanagi Y，Shimogawa H，Kigoshi H.Tetrahedron，2004，60，7067-7075.) 
近年来国内外关于岩大戟内酯类化合物的抗肿瘤作用靶点的研究中，有研究报道岩大戟内酯类化合物通过特异性抑制IKK激酶去磷酸化，阻断NF-κB信号通路，从而实现阻滞肿瘤细胞的恶性增殖与分化，促使癌细胞发生凋亡。也有研究报道岩大戟内酯类化合物能与JAK激酶形成聚合体，阻断JAK／STAT信号通路，促使肿瘤细胞发生凋亡。(Ferreira M.-J.U.G.Nora，Madureira Ana M，Molnar Joseph.Anticancer Research，2005，25(5)：3259-3262；Shou-Sheng Yan，Ying Li，Ying Wang.Mol Cancer Ther,2008，7(6)：1523-1532；Ying Wang，Xiuquan Ma,Shousheng Yan，Shensi Shen.Cancer Res2009，69(18)：7302-7310) 
岩大戟内酯类化合物在原生植物中含量较低(一般中药材中含量<0.01％)，国内外许多学者分别以紫罗兰酮和松香酸为原料经过系列反应进行合成尝试，往往由于繁长的路线导致总产率较低。近年来有通过结合生物发酵技术，利用酶催化转化作用获得与天然产物结构相同或相似的化合物。(Miyake，T.；Kigoshi，H.；Akita，H.，Tetrahedron：Asymmetry2007，18(24)，2915-2922；Suenaga，K.；Takayanagi，Y.；Yamaura，M.；Kigoshi，H.Chemistry Letters2004，33(7)，918-919.；Shigeo Katsumura，Akihiko Kimura，Sachihiko Isoe..Tetrahedron1989，45(5)：1337-1346) 
发明内容
本发明以廉价易得的对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(1)为起始原料，其通过甜菊苷进行制备，通过系列化学反应合成出天然岩大戟内酯(Jolkinolide)化合物Jolkinolide A和Jolkinolide B。 
本发明合成的天然岩大戟内酯(Jolkinolide)化合物Jolkinolide A和Jolkinolide B结构如下： 
Figure BSA0000100626390000031
化合物合成路线列举 
Jolkinolide A和Jolkinolide B的合成途径 
合成途径如说明书附图中图1所示。 
Jolkinolide A和Jolkinolide B的合成 
甜菊醇(Steviol)直接由甜菊苷(Stevioside)水解制得。(Katsumura，S.；Kimura，A.；Isoe，S.Tetrahedron1989，45,1337.) 
Figure BSA0000100626390000042
甜菊醇(Steviol)投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，冰浴条件下缓慢加入四氢铝锂。加热回流搅拌1～6h，将反应液冷却至室温，滴入饱和氯化铵溶液淬灭反应，抽滤，得约白色固体 化合物对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(1)。其中，有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁二腈、异丁腈、苯、甲苯、二甲苯中的一种，以上溶剂之中以呋喃类(四氢呋喃)溶剂效果最优，其次为酮类、其它溶剂效果一般。 
Figure BSA0000100626390000051
对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(1)投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，加入60％氢化钠，加热至回流反应1～15h，冷却至室温后，加入二硫化碳，保持15～100℃反应1-8h，冷却至室温后加入碘甲烷，室温反应30-120min。冰浴条件下，滴入水淬灭反应，蒸去部分溶剂，有机溶剂提取，干燥，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)。其中，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氢吡喃中的一种，以上溶剂之中以呋喃类(四氢呋喃)与芳香环类(苯)溶剂效果最优，其次为酮类溶剂，其它溶剂效果一般。 
Figure BSA0000100626390000052
对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，加入催化剂，氮气保护条件下使用注射器将三丁基锡化氢在3-8h内加入至反应液中，维持反应温度30～160℃。蒸去部分溶剂，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基贝壳杉烯(3)。其中，有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁二腈、异丁腈、苯、甲苯、二甲苯中的一种，以上溶剂之中以甲苯效果最优，其它溶剂效果一般。 
Figure BSA0000100626390000061
对映-13-羟基贝壳杉烯(3)投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，依次加入二氧化硒，叔丁基过氧化氢，室温反应1～24h。加水稀释，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析得白色固体化合物对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)。其中，有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、苯乙醚、环氧乙烷、二苯醚、丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮中的一种，以上溶剂之中以呋喃类(四氢呋喃)，芳香环类、酮类与卤代烷类溶剂效果一般，醚类溶剂效果较差。 
对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)投入至反应瓶中，加入有机溶剂溶解，使用液氮降温至-78℃，通入臭氧至反应液变蓝。加入三乙胺，室温搅拌2-8h,加入稀盐酸中和，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析得白色固体化合物对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)。其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、苄醇、二氯甲烷、氯仿中的一种，以上溶剂以甲醇与二氯甲烷效果最好。 
对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)投入反应瓶中，加入苯溶解，氮气保护条件下，依次加入醋酸铜，吡啶，四乙酸铅，保持温度30～160℃反应2～12h。抽滤，滤液使用乙酸乙酯萃取三次，将乙酯相依次使用稀盐酸与饱和氯化钠溶液洗，干燥，旋干，柱层析得黄色油状化合物对映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)。其中，有机溶剂为乙醚、丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、 3-戊酮、2-己酮、3-己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁二腈、异丁腈、苯、甲苯、二甲苯中的一种，以上溶剂以苯效果最好，其它溶剂效果一般。 
Figure BSA0000100626390000071
对映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，加入间氯过氧苯甲酸，室温反应2-30h。蒸去部分溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥，柱层析得对映-8β，14β-具柄果-13-酮(7)。其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二氯丙烷、1，3-二氯丙烷、1，2，3-三氯丙烷、乙醚、四氢呋喃、4-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯中的一种，其中卤代烷类溶剂效果最好，以二氯甲烷最优，芳香环类溶剂效果其次，其它溶剂效果一般。 
对映-8β，14β-具柄果-13-酮(7)投入反应瓶中，加入叔丁醇溶解，加入叔丁醇钾，向反应液中通入氧气，维持反应温度10～100℃1-12h。旋去部分溶剂，加入10％HCl中和，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析得白色固体化合物对映-8β，14β环氧-12-羟基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)。 
对映-8β，14β环氧-12-羟基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，依次加入2-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid，DMAP，DCC，室温条件下反应1-20h，加入冰水稀释，乙酸乙酯萃取，稀盐酸洗，饱和氯化钠洗，干燥，旋干，得粗品黄色油状液体 化合物9。其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、4-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁二腈、异丁腈、苯、甲苯、二甲苯中的一种，以上溶剂以二氯甲烷效果最优，其次为苯，甲苯，其它溶剂效果一般。 
Figure BSA0000100626390000081
将化合物9溶于有机溶剂，加入60％氢化钠，室温反应2-30h，冰水浴条件下，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液，蒸去部分溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥，柱层析得岩大戟内酯(Jolkinolide)A。其中，有机溶剂为乙醚、丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丁二腈、异丁腈、苯、甲苯、二甲苯中的一种，以上溶剂之中以四氢呋喃效果最优，其它溶剂效果一般。 
Figure BSA0000100626390000082
岩大戟内酯(Jolkinolide)A投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，冰浴条件下依次缓慢滴入4M NaOH，30％H2O2，室温反应2～18h。旋去部分溶剂，加入10％HCl中和，乙酸乙酯提取，干燥，旋干，柱层析得白色固体化合物岩大戟内酯(Jolkinolide)B。其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇，苄醇、丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，以上溶剂以醇类溶剂效果最优，其它溶剂效果一般。 
Figure BSA0000100626390000083
具体实施方式
实施实例1. 
化合物1(2g,6.57mmol)投入反应瓶中，加入THF(20ml)溶解，加入60％氢化钠(0.47g，19.71mol)，加热至回流反应3～5h，冷却至室温后，加入二硫化碳(0.44ml,7.23mmol)，保持50～60℃反应1h，冷却至室温后加入碘甲烷(0.45ml,7.23mmol)，室温反应30min。冰浴条件下，滴入水淬灭反应，蒸去部分溶剂，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V／V)=10∶1)得15.5g白色固体化合物2，收率为81％。mp：103-105℃.IR(KBr,cm-1)：3470，3302，2982,2925,2849,2359,1708,1695,1444,1230,1070,1057,960,874,749；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.98(s，1H),4.82(s，1H)，4.76-4.76(d，J=11，1H)，4.41-4.38(d，J=10.9，1H)，2.56(s，3H)，2.18-2.10(m,3H)，1.88-1.81(m,5H)，1.77-1.73(m,3H)，1.63-1.42(m,9H)，1.26-1.22(d，J=9.5，1H)，1.01(s，6H).13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：216.0，155.9，103.0，80.2，77.4，56.8，54.7，47.4，46.9，41.6，41.5，40.1，39.2，38.9，37.7，36.4，27.8，20.4，20.2，18.8，18.2，17.8；ESI-MS m／z：417[M+Na]+；HRMS：m／z[M+Na]+calcd for C22H34O282Na：417.1898；found：417.1907. 
实施实例2. 
化合物2(3.1g，7.86mmol)投入反应瓶中，加入甲苯(100ml)溶解，加入催化剂，氮气保护条件下使用注射器将三丁基锡化氢(3.7m L，13.35mmol)在3h内加入至反应液中，维持反应温度80～100℃。蒸去部分溶剂，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V／V)=15∶1)得3.9g白色固体化合物3，收率为88％。mp：117-119℃.IR(KBr,cm-1)：3111,2994，2946，2992,2846,2842，2360,2354，1400,1367,1112，1088,877；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.98(s，1H)，4.82(s，1H)，2.19-2.11(m，3H)，1.85-1.764(m，3H)，1.66-1.65(m,2H)，1.62-1.59(m,2H)1.58-1.49(m,6H)，1.45-1.42(m,2H)，1.39-1.30(m,2H)，1.28-1.13(m，7H)，1.03(s，3H，)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：156.3，102.7，80.4，56.2，54.7，47.6，47.1，42.0，41.7，41.3，40.3，39.4，39.1，33.6，33.3，23.4，21.2，20.2，18.6，17.5；ESI-MS m／z：311[M+Na]+；HRMS：m／z[M+Na]+calcd for C20H32ONa：311.2351；found：311.2358. 
实施实例3. 
化合物3(2.6g，9.01mmol))投入反应瓶中，加入THF(30ml)溶解，依次加入二氧化硒(0.6g,5.41mmol)，叔丁基过氧化氢(1mL)，室温反应10～24h。加水稀释，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V／V)=3∶1)得32.2g白色固体化合物4，收率为80％。mp：244-246℃；IR(KBr,cm-1)：3551,3474,3227,3115,2932,1370,1363，1004,562；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.30(s，1H)，5.26(s，1H)，3.82(s，1H)，2.10-2.06(d，J=11.1，1H)，1.88-1.76(m， 4H)，1.75-1.49(m，5H)，1.44-1.37(m,4H)，1.31-1.25(m,3H)，1.18-1.11(m,2H)，1.02(s，3H),0.95-0.92(m，1H),0.87(s，3H)，0.82(s，3H).13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：161.6，107.1，80.8，78.1，56.2，53.5，45.6，43.4，42.0，40.8，40.5，39.1，35.5，33.9，33.3，21.9，19.9，19.5，18.6，17.8；ESI-MSm／z：327[M+Na]+；HRMS：m／z[M+Na]+calcd for C20H32O2Na：327.2300；found：327.2308. 
实施实例4. 
化合物4(1.5g，4.96mmol)投入至反应瓶中，加入甲醇(30ml)溶解，使用液氮比降温至-78℃，通入臭氧至反应液变蓝。加入三乙胺(1.35ml)，室温搅拌2h，加入稀盐酸中和，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V／V)=2∶1)得1.1g白色固体化合物5，收率为69％。mp：145-147℃.IR(KBr,cm-1)：3553,3110,2967,1734,1616,1399,1071,986,623；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.63-2.59(d，J=11.3Hz,1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.90-1.58(m，5H)，1.47-1.39(m,3H)，1.36-1.25(m,6H)，1.16-0.92(m,5H)，0.87(s，3H)，0.82(s，3H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：200.3，165.5，125.2，54.0，51.6，41.9，39.5，39.0，36.5，35.4，33.8，33.4，22.4，22.0，20.1，18.7，15.4；ESI-MS m／z：291[M-H]-；HRMS：m／z[M+Na]+calcd for C18H28O3Na：315.1936；found：315.1941. 
实施实例5. 
化合物5(0.7g,2.39mmol)投入反应瓶中，加入苯(10ml)溶解，氮气保护条件下，依次加入醋酸铜(0.14g,0.72mmol)，吡啶(1.44ml,18.81mmol)，四乙酸铅(1.27g,2.87mmol)，保持温度90～110℃反应5～9h。抽滤，滤液使用乙酸乙酯萃取三次，将乙酯相依次使用稀盐酸与饱和氯化钠溶液洗，干燥，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V／V)=15∶1)得0.4g黄色油状化合物6，收率为68％。IR(KBr,cm-1)：3320,2923，1678，1596，1463，1384，1283,924,893,731；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.88(s，1H)，2.51(d，J=15.3，1H)，2.41(d，J=15.2，1Hz)，2.31-2.10(m，2H)，2.04-1.92(m,3H)，1.76-1.70(m,2H)，1.62-1.39(m,4H)，1.28-1.06(m,3H)，0.93(3H，s)，0.88(3H，s)，0.82(3H，s)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：200.3，165.5，125.2，54.0，51.6，41.9，39.5，39.0，36.5，35.4，33.7，33.4，22.4，22.0,20.1，18.7，15.4；ESI-MS m／z：269[M+Na]+；HRMS：m／z[M]+calcd for C17H26O：246.1984.Found：246.1987. 
实施实例6. 
化合物6(1.5g,6.09mmol)投入反应瓶中，加入20ml二氯甲烷溶解，加入85％间氯过氧苯甲酸(2.5g,12.18mmol)，室温反应28h。蒸去部分溶剂，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V／V)=20∶1)得1.1g白色固体化合物7收率为69％。mp：98～101℃.IR(KBr,cm-1)：3383,2948,2923，1699,1673，1595， 1384,1258,763,750；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.17(s，1H)，2.41-2.37(m，1H)，2.27-2.15(m，3H)，2.08-1.87(m，4H)，1.87-1.76(m，3H)，1.73-1.51(m，5H)，0.90(s，3H)，0.83(s，3H)，0.81(s，3H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：208.9，67.2，63.7，54.4，48.3，41.8，39.8，39.7，35.1，33.8，33.7，33.2，21.7，21.4，18.5，16.7，16.1；ESI-MS m／z：263[M+H]+；HRMS：m／z[M+Na]+calcd for C17H26O2Na：285.1831；found：285.1837. 
实施实例7. 
化合物7(300.00mg，114.33umol)投入反应瓶中，加入重蒸叔丁醇(10ml)溶解，加入叔丁醇钾(469.57mg，4.18mmol)，向反应液中通入氧气，维持反应温度30～40℃2h。旋去部分溶剂，加入10％HCl中和，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V／V)=15∶1)得0.26g白色固体化合合物8，收率为82％。mp：185-187℃.IR(KBr,cm-1)：3563，3006,2920，2849，1767,1698,1275,1260,1204,1122,756,749；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.76(s，1H)，3.37(s，1H)，2.63(d，J=5.0，1H)，2.11-2.07(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.73-1.68(m，1H)，1.57-1.45(m，6H)，1.32-1.15(m，3H)，0.94(s，3H)，0.87(s，3H)，0.73(s，3H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：189.4，145.1，110.2，63.2，53.6，52.7，41.5，41.3，39.7，33.5，32.8，29.7，21.8，20.8，20.3，18.3，14.5；ESI-MS m／z：277[M+H]+；HRMS：m／z[M]+calcd for C17H23O3：275.1647；found：275.1655. 
实施实例8. 
化合物8(0.1g,0.36mmol)投入反应瓶中，加二氯甲烷(10ml)溶解，依次加入2-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid(0.16g,0.79mmol)，DCC(0.22g,1.09mmol)，DMAP(0.04g，0.36mmol)，冰浴条件下加入化合物10(0.26g,0.72mmol)反应10min，室温条件下反应1h，加入冰水稀释，乙酸乙酯萃取，稀盐酸洗，饱和氯化钠洗，干燥，旋干，得0.16g黄色油状化合物9，粗品收率为94％。 
实施实例9. 
将化合物9(0.33g，0.55mmol)投入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，加入60％氢化钠(66mg，2.75mmol)，室温反应2h。冰水浴条件下，向反应液中滴加6ml饱和氯化铵溶液，蒸去部分溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥，柱层析得60mg化合物岩大戟内酯A，收率为89％。mp：218～219℃.[α]D 20+78.00(c0.05，CHCl3).IR(KBr,cm-1)：3353,2922，2851，1764,1289,1248，781，748；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.47(d，J=5.3Hz，1H)，3.70(s，1H)，2.64(d，J=5.2Hz,1H)，2.13(m，1H)，2.08(s,3H)，1.82-1.76(m，1H)，1.72-1.66(m，1H)，1.65-1.49(m，8H)，0.97(s,3H)，0.87(s,3H)，0.74(s,3H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：170.5，147.5，144.9，125.2，103.9，61.1，54.4，53.5，51.8，41.5，41.3，39.8，34.1，33.5，33.4，21.8，20.8，18.4，14.4，8.5；ESI：m/z 315[M+H]+；HRMS：m／z[M+Na]+calcd for C20H26O3Na：337.1780；found：337.1788. 
实施实例10. 
化合物岩大戟内酯A(20mg，0.036mmol)投入反应瓶中，加入甲醇(5ml)溶解，冰浴条件下依次缓慢滴入4M NaOH(26.8mmL)，30％H2O2(26.8mmL)，室温反应6～12h。旋去部分溶剂，加入10％HCl中和，乙酸乙酯提取，干燥，旋干，柱层析得17.6mg白色固体化合物岩大戟内酯B，收率为84％。mp：216～217℃；[α]D 20+240.00(c0.03，CHCl3).IR(KBr,cm-1)：3359，2967，2924，1777，1595，1275，1260，764，747，750；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.03(s，1H)，3.67(s，1H)，2.28(s，1H)，2.08(s，3H)，2.01-1.92(m，3H)，1.83-1.10(m，8H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)，0.82(s，3H)； 13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：169.5，148.6，130.2，85.2，66.0，60.9，55.3，53.5，48.0，41.3，39.1，35.6，34.6，33.5，33.1，21.9，20.9，18.4，15.4，8.7；ESI：m／z353[M+Na]+；HRMS：m／z[M+Na]+calcd for C20H26O4Na：353.1729；found：353.1737。 

Claims (2)

1.中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯化合物Jolkinolide A与B的制备方法，其特征在于以对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(1)为起始原料，经过系列反应制得目标化合物，其化学反应路线如下：
Figure FSA0000100626380000011
2.如权利要求1所述的Jolkinolide A与B化合物的主要制备方法为：
[1]对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(1)投入反应器中，有机溶剂溶解，加入氢化钠，反应1～12h，将反应液冷却至室温，加入二硫化碳，维持10～160℃反应1～12h，反应液冷却，加入卤代甲烷或硫酸二甲酯，反应1～24h。向反应液中加入水淬灭，蒸去部分溶剂，有机溶剂萃取，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、苯、甲苯中的一种或任意组合。
[21对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)投入反应器中，加入适量有机溶剂溶解原料，再加入催化剂，反应温度维持在-10～160℃，将三丁基锡化氢在1～8h内加入反应液中。蒸去部分溶剂，加入适量水稀释反应，有机溶剂萃取，将有机相合并，干燥，将有机相旋干，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基贝壳杉烯(3)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯中的一种或任意组合。
[3]对映-13-羟基贝壳杉烯(3)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，依次加入二氧化硒，叔丁基过氧化氢，反应1～24h。有机溶剂提取，干燥，旋干，柱层析得白色固体化合物对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合。
[4]对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)投入至反应器中，加入有机溶剂溶解，将反应器置于如杜瓦瓶等深冷反应护套中，降温至-30～-180℃，加入三乙胺，通入臭氧反应，室温搅拌1～30h，加入稀酸中和，有机溶剂提取，干燥，旋干，柱层析得白色固体化合物对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)。其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或任意组合。
[5]对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)投入反应器中，加入溶剂溶解，依次加入醋酸铜，吡啶，四乙酸铅，保持温度0～200℃反应1～24h。抽滤，滤液使用有机溶剂萃取，干燥，旋干，柱层析得黄色油状化合物对映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一种或任意组合。
[6]对映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，加入如间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、次氯酸钠之一或组合的氧化剂，室温反应2～30h。加入水稀释反应，蒸去部分溶剂，萃取，干燥，将有机相旋干，柱层析得对映-8β，14β-具柄果-13-酮(7)。其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、乙醚、苯中的一种或任意组合。
[7]对映-8β，14β-具柄果-13-酮(7)投入反应器中，加入叔丁醇溶解，加入叔丁醇钾，向反应液中通入氧气，维持反应温度0～100℃1～30h。旋去部分溶剂，加入酸中和反应液，萃取酸洗，干燥，柱层析得白色固体化合物对映-8β，14β环氧-12-羟基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一种或任意组合。
[8]对映-8β，14β环氧-12-羟基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，加入2-(二乙氧基磷酰)丙酸(2-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid)，缩合剂N，N′-1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，反应1～30h。萃取酸洗，将有机相直接旋干，得黄色油状粗品化合物9。其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或任意组合。
[9]黄色油状粗品化合物9溶于有机溶剂，加入氢化钠，室温反应1～30h。蒸去部分溶剂，加入有机溶剂萃取，干燥，柱层析得岩大戟内酯(Jolkinolide)A。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合。
[10]岩大戟内酯(Jolkinolide)A投入反应器中，用双氧水或过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸氧化，反应1～72h。旋去部分溶剂，加入酸中和，有机溶剂萃取，柱层析得白色固体化合物岩大戟内酯(Jolkinolide)B。其中，有机溶剂为水、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合。
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