CN103796652A - 羟甲唑啉的凝胶组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了涉及包括咪唑啉α激动剂(诸如但不限于羟甲唑啉或其药学上可接受的盐)的凝胶的实施方案，和使用此类凝胶治疗诸如但不限于酒渣鼻的疾病的方法，所述酒糟鼻包括例如红斑毛细管扩张性酒渣鼻、丘疹脓疱性酒渣鼻、增生性肉芽肿性酒渣鼻、眼型酒渣鼻或其组合；和酒渣鼻相关的症状(包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑或发红)，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和与其相关的其它表现或其组合。

Description

羟甲唑啉的凝胶组合物及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年7月14日提交的美国临时申请序列号61/507,926的权益，其通过引用整体并入本文。

发明背景

酒渣鼻是慢性疾病，其最常见的特征为面部红斑(发红)。至少存在四种已鉴定的酒渣鼻亚型，并且患者可患有多于一种亚型。最广为人知的四种亚型是红斑毛细管扩张性酒渣鼻(ETR)；丘疹脓疱性酒渣鼻；增生性肉芽肿性酒渣鼻；和眼型酒渣鼻。存在其它较为少见的形式，并且每种亚型的征象和症状并非为该种亚型特有，且可与任何其它亚型的任何表现重叠或共存。ETR的特征可在于短暂性和/或永久性红斑，伴有容易潮红和面红及毛细管扩张的倾向，其较为温和的形式可能类似于或存在为红斑(发红)，并且其更显著的状态可显现为皮肤表面上分散可见的血管。丘疹脓疱性酒渣鼻的特征可在于伴有丘疹(红色肿块)和脓疱(充满脓的肿块)的短暂性和/或永久性红斑。不希望被理论束缚，尽管丘疹脓疱性酒渣鼻的丘疹和其它炎性病变(如，脓疱)可被误认为痤疮，但仍相信酒渣鼻的丘疹和脓包不同于痤疮的丘疹和脓疱，并且其从不同病理生理过程产生。肿块型酒渣鼻的特征可在于皮肤增厚、不规则的表面结节、面部区域(如，鼻部和脸颊)的扩大、红斑和毛细管扩张。眼型酒渣鼻的特征可在于红色、干燥和发炎的眼部和眼睑。在每种亚型种，各种程度的红斑和毛细管扩张可以为一种特征。

酒渣鼻患者可能需要局部用或口服(全身性)药物来缓解其痛苦；然而，患者皮肤可能如此敏感，以致于许多产品显得有刺激性，并且实际上可加重酒渣鼻的症状并可引起超过患者可忍受的更多发红和不适。因此，酒渣鼻可能非常难于有效治疗，并因此可能不止令人身体上痛苦，还令人心理上痛苦。此外，需要解决酒渣鼻的无数种表现的美容上和药学上可接受的治疗剂，所述表现包括但不限于酒渣鼻相关的红斑或发红及酒渣鼻相关的毛细管扩张。此外，需要美容上和药学上可接受的治疗剂，其解决炎性病变和包括丘疹、脓疱和皮肤肿块(皮肤增厚)的酒渣鼻相关的表现。

Shanler等人的美国专利号7,812,049描述了羟甲唑啉在治疗由酒渣鼻导致的红斑中的用途。

本领域需要包括羟甲唑啉的局部用药物组合物，所述药物组合物与活性药物制剂在物理上是稳定的(即无相分离)并且在化学上是稳定的，并且可以有效治疗病理性病状的方式将羟甲唑啉向皮肤的递送优化。

本领域还需要凝胶制剂，其在物理上是稳定的(即无相分离)并且在化学上是稳定的，该药剂可很好地耐受和适于用于个体，其具有较好敏感性、反应性、易于激发或损害皮肤。

发明概述

总之，本发明的实施方案包括：

实施方案1：一种制剂，其包括咪唑啉α激动剂和药学上可接受的赋形剂，其中该制剂是凝胶。

实施方案2：根据实施方案1所述的制剂，其中所述咪唑啉α激动剂选自以下：anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可乐定、西苯唑啉、西拉唑啉、可乐定、二氢咪唑-2-基亚基、依法克生、ELB-139、麦角硫因、非诺班、非诺唑啉、咪唑克生、灭草烟、吡虫啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲达尼定、洛非西定、赖西丁、马吲哚、甲硫米特、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑啉、内匹司他、(R)-3-硝基联苯(nitrobiphenyline)、nutlin、羟甲唑啉、罗米非定、酚妥拉明、四氢唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲马唑啉、泰马唑啉和赛洛唑啉；或其药学上可接受的盐。

实施方案3：根据以上实施方案1-2的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。

实施方案4：根据以上实施方案1-3的任一项所述的制剂，其中制剂为美容上可接受的。

实施方案5：根据以上实施方案1-4的任一项所述的制剂，其中制剂包括药学上有效量的咪唑啉α激动剂。

实施方案6：根据以上实施方案1-5的任一项所述的制剂，其进一步包括胶凝剂。

实施方案7：根据以上实施方案1-6的任一项所述的制剂，其进一步包括选自由以下组成的组的额外的添加剂：防腐剂、溶剂、乳化剂、乳液稳定剂、pH调节剂、螯合剂、粘度调节剂、抗氧化剂、表面活性剂、润肤剂、乳浊剂、皮肤调节剂、缓冲液及其组合。

实施方案8：根据以上实施方案1-7的任一项所述的制剂，其中制剂进一步包括局部用活性药剂或美容剂。

实施方案9：根据以上实施方案1-8的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约2.0至约9.0。

实施方案10：根据以上实施方案1-9的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约3.5至约8.0。

实施方案11：根据实施方案1-10的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约3.0至约6.0。

实施方案12：根据实施方案1-11的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约3.5至约6.0。

实施方案13：根据实施方案1-12的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约3.5至约5.5。

实施方案14：根据实施方案1-13的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约3.5至约5.0。

实施方案15：根据实施方案1-14的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约4.0至约5.5。

实施方案16：根据实施方案1-10的任一项所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约4.5至约7.0。

实施方案17：根据以上实施方案1-16的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.0075%至约5%的量存在。

实施方案18：根据以上实施方案1-17的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.0075%至约3%的量存在。

实施方案19：根据以上实施方案1-18的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.01%至约2.5%的量存在。

实施方案20：根据以上实施方案1-19的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.01%至约2%的量存在。

实施方案21：根据以上实施方案1-20的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.05%至约2%的量存在。

实施方案22：根据以上实施方案1-21的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计是以约0.05%至约1.5%的量存在。

实施方案23：根据以上实施方案1-22的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.05%至约1%的量存在。

实施方案24：根据以上实施方案1-23的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.01%至约0.5%的量存在。

实施方案25：根据以上实施方案1-24的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂按制剂重量计以约0.01%至约0.25%的量存在。

实施方案26：根据以上实施方案1-25的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂以约0.01重量%至约0.15重量%的存在的量。

实施方案27：根据以上实施方案1-26的任一项所述的制剂，其进一步包括血管收缩剂。

实施方案28：根据实施方案27所述的制剂，其中血管收缩剂是除了羟甲唑啉或其药学上可接受的盐之外的α-肾上腺素能激动剂。

实施方案29：根据实施方案28所述的制剂，其中血管收缩剂是咪唑啉型α-肾上腺素能激动剂、非咪唑啉型α-肾上腺素能激动剂、α-1肾上腺素能激动剂、α-2肾上腺素能激动剂、选择性α-肾上腺素能激动剂、非选择性α-肾上腺素能激动剂、选择性α-1肾上腺素能激动剂、选择性α-2肾上腺素能激动剂、非选择性α-1肾上腺素能激动剂、非选择性α-2肾上腺素能激动剂或其组合。

实施方案30：根据以上实施方案1-27和29的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂包括羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。

实施方案31：根据实施方案30所述的制剂，其中羟甲唑啉的药学上可接受的盐是盐酸盐，即该化合物是盐酸羟甲唑啉。

实施方案32：根据以上实施方案1-27和29的任一项所述的制剂，其中咪唑啉α激动剂包括以下的组合：溴莫尼定或溴莫尼定的药学上可接受的盐，和羟甲唑啉或羟甲唑啉的药学上可接受的盐。

实施方案33：一种药物组合物物，其包括：

咪唑啉α激动剂，其量按重量计为药物组合物的约0.0075%至约5%；

胶凝剂；并且

其中组合物是凝胶。

实施方案34：根据实施方案33所述的药物组合物，其中咪唑啉α激动剂选自：anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可乐定、西苯唑啉、西拉唑啉、可乐定、二氢咪唑-2-基亚基、依法克生、ELB-139、麦角硫因、非诺班、非诺唑啉、咪唑克生、灭草烟、吡虫啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲达尼定、洛非西定、赖西丁、马吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、内匹司他、(R)-3-硝基联苯、nutlin、羟甲唑啉、罗米非定、酚妥拉明、四氢唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲马唑啉、泰马唑啉和赛洛唑啉；或其药学上可接受的盐。

实施方案35：根据权利要求34所述的药物组合物，其中咪唑啉α激动剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。

实施方案36：根据实施方案35所述的药物组合物，其进一步包括一种或多种选自以下的组分：

防腐剂，按药物组合物重量计其量为约0.01%至约5%；

螯合剂，按药物组合物重量计其量为约0.001%至约2%；

粘度调节剂，按药物组合物重量计其量为约0.1%至约30%；

抗氧化剂，按药物组合物重量计其量为约0.01%至约3%；

表面活性剂，按药物组合物重量计其量为约0.1%至约50%；

乳浊剂，按药物组合物重量计其量为约0.01%至约20%；

润肤剂，按药物组合物重量计其量为约0.1%至约50%；

皮肤调节剂，按药物组合物重量计其量为约0.1%至约50%；

乳化剂，按药物组合物重量计其量为0.1%至约30%；和

pH调节剂，其量足够向所述药物组合物提供约2.5至约7.5的pH；及其组合。

实施方案37：一种治疗皮肤病状的方法，其包括局部施用包括咪唑啉α激动剂的凝胶制剂，其中所述皮肤病状选自由以下组成的组：酒渣鼻、红斑毛细管扩张性酒渣鼻、丘疹脓疱性酒渣鼻、增生性肉芽肿性酒渣鼻、眼型酒渣鼻、红斑性酒渣鼻、酒渣鼻相关的症状(诸如丘疹、脓疱、肿块、毛细管扩张、红斑和紫癜)；毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎,神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病、干燥性皮炎、出汗不良症、出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎、角皮病、鱼鳞病、鱼鳞病样皮肤病、痤疮、口周皮炎、须部假性毛囊炎、粟粒疹、晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹、晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜、其它炎性皮肤病、银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑、与酒渣鼻非不相关的面部红斑、皮肤发红、面部潮红、环形肉芽肿、特征为出血和瘀伤的疾病和病状、瘀点、瘀斑、紫癜、由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物、由于任何由创伤引起的皮肤损伤而导致的出血和瘀伤、由于感染导致的流血或瘀伤、炎性皮肤病、由于任何原因导致的炎症，及其组合。

实施方案38：根据实施方案37所述的方法，其中咪唑啉α激动剂选自：anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可乐定、西苯唑啉、西拉唑啉、可乐定、二氢咪唑-2-基亚基、依法克生、ELB-139、麦角硫因、非诺班、非诺唑啉、咪唑克生、灭草烟、吡虫啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲达尼定、洛非西定、赖西丁、马吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、内匹司他、(R)-3-硝基联苯、nutlin、羟甲唑啉、酚妥拉明、罗米非定、四氢唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲马唑啉、泰马唑啉和赛洛唑啉；或其药学上可接受的盐。

实施方案39：根据实施方案37或38所述的方法，其中咪唑啉α激动剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。

实施方案40：一种试剂盒，其包括：(a)包装或产品分配装置，所述产品分配装置能够分配单位剂量的根据实施方案33所述的药物组合物；和(b)所述试剂盒的使用说明书。

实施方案41：根据实施方案40所述的试剂盒，其中所述包装或产品分配装置包括管或泵。

实施方案42：根据实施方案41所述的试剂盒，其中所述管或泵进一步包括儿童防护型盖。

一些实施方案可涉及咪唑啉α肾上腺素能激动剂的凝胶制剂。一些实施方案可包括制剂，其包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂，其中该制剂是凝胶。一些实施方案可涉及美容上可接受的制剂，其包括咪唑啉和药学上可接受的赋形剂，其中该制剂是凝胶。一些实施方案可涉及凝胶制剂，其包括治疗有效量的咪唑啉α肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂。一些实施方案涉及凝胶制剂，其包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂和胶凝剂。在一些实施方案中，咪唑啉α肾上腺素能激动剂可以为anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可乐定、西苯唑啉、西拉唑啉、可乐定、二氢咪唑-2-基亚基、依法克生、ELB-139、麦角硫因、非诺班、非诺唑啉、咪唑克生、灭草烟、吡虫啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲达尼定、洛非西定、赖西丁、马吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、内匹司他、(R)-3-硝基联苯、nutlin、羟甲唑啉、酚妥拉明、罗米非定、四氢唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲马唑啉、泰马唑啉、赛洛唑啉或其任何组合。

一些实施方案涉及羟甲唑啉的凝胶制剂。一些实施方案可包括制剂，其包括羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂，其中该制剂是凝胶。一些实施方案可涉及美容上可接受的制剂，其包括羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂，其中该制剂是凝胶。一些实施方案可涉及凝胶制剂，其包括治疗有效量的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。一些实施方案涉及凝胶制剂，其包括羟甲唑啉和胶凝剂。一些实施方案可涉及凝胶，其包括羟甲唑啉、胶凝剂和溶剂。在一些实施方案中，胶凝剂可选自以下：卡波普、聚乙二醇、聚丙烯酸、蜡、凡士林、羟乙基纤维素、聚卡波非及其组合。在一些实施方案中，胶凝剂可选自由以下组成的组：胶凝剂(gellants)、蜡、填充剂、重油和增塑剂。在一些实施方案中，羟甲唑啉以治疗有效量存在。

在一些实施方案中，凝胶制剂可进一步包括溶剂。在一些实施方案中，溶剂可选自：二甲基异山梨醇(如

)、苯甲醇、去离子水、二甲聚硅氧烷、乙醇、甘油、异丙醇、棕榈酸异丙酯、PEG-400、苯氧乙醇、碳酸丙烯酯磷酸盐缓冲液pH4.2、磷酸盐缓冲液pH6、磷酸盐缓冲液pH7、丙二醇、环甲基硅酮、二乙二醇单乙醚(如Transcutol^TMP)及其组合。在进一步的实施方案中，该溶剂选自：环甲基硅酮、二乙二醇单乙醚(如Transcutol^TMP)、PEG-400、乙醇、苯氧乙醇、甘油、二甲基异山梨醇(如

)及其组合。在一些实施方案中，凝胶可进一步包括颜料、芳香剂、珠光剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、乳液稳定剂、pH调节剂、螯合剂、粘度调节剂、润肤剂、乳浊剂、皮肤调理剂、缓冲体系或其组合。在一些实施方案中，凝胶制剂可进一步包括第二局部用活性药剂或美容剂。

一些实施方案可涉及包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶制剂，所述咪唑啉α肾上腺素能激动剂包括但不限于量为约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉。在一些实施方案中，凝胶制剂可包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂，所述咪唑啉α肾上腺素能激动剂包括但不限于量为约0.01重量%至约重量2%的羟甲唑啉。在一些实施方案中，凝胶制剂可包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂，所述咪唑啉α肾上腺素能激动剂包括但不限于量为约0.01重量%至约1重量%的羟甲唑啉。在一些实施方案中，凝胶制剂可包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂，所述咪唑啉α肾上腺素能激动剂包括但不限于以下量的羟甲唑啉：约0.15重量%至约1重量%、约0.25重量%至约1重量%、约0.35重量%至约1重量%、约0.15重量%至约0.5重量%、约0.25重量%至约重量0.5%、约0.35重量%至约0.5重量%、约0.15重量%至约0.75重量%、约0.25重量%至约0.75重量%、约0.35重量%至约0.75重量%或约0.5重量%至约0.75重量%。在一些实施方案中，凝胶制剂可包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂，所述肾上腺素能激动剂包括但不限于量为约0.01重量%至约0.5重量%的羟甲唑啉。在一些实施方案中，凝胶制剂包括一种或多种溶剂，所述溶剂的总量为药物组合物的约1重量%至约98.5重量%。

在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、血管收缩剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、非咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)的、非选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、非选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括咪唑啉α肾上腺素能激动剂(包括但不限于羟甲唑啉)、非选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。

一些实施方案包括用于治疗皮肤病状的方法，所述皮肤病状包括但不限于：酒渣鼻，包括例如红斑毛细管扩张性酒渣鼻、丘疹脓疱性酒渣鼻、增生性肉芽肿性酒渣鼻、红斑性酒渣鼻、眼型酒渣鼻或其组合；和酒渣鼻相关的症状，包括：例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、酒渣鼻非相关的面部红斑、皮肤发红；面部潮红、毛细管扩张、紫癜等，和与之相关的其它表现；其它的皮肤炎性病状，包括但不限于：毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如，接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状、特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，或其组合，所述方法包括施用本文所描述的实施方案的凝胶制剂。

附图描述

为了完全理解本发明的性质和优势，应当参考与附图结合的以下详细描述，其中：

图1是含有0.1%羟甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k的达48h的释放数据的概图。每单位面积随时间释放的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg/cm²)(平均值±SD，n=6)。

图2是在t=48h之后的含有0.01%羟甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏制剂的释放数据的概图。每单位面积随时间释放的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg/cm²)(平均值±SD，对于乳膏制剂n=4，而对于其它制剂n=6)。

图3是含有0.15%羟甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CPE、F127CPK和羟甲唑啉乳膏制剂的长达48h的释放数据的概图。每单位面积随时间释放的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg/cm²)(平均值±SD，n=6)。

图4是提取的F127CP-k安慰剂制剂的代表性图谱，所述安慰剂制剂被用额定浓度(630μg/mL)的羟甲唑啉HCl和杂质标准品A–E(0.1%的羟甲唑啉峰面积)加标，其被羟甲唑啉杂质的提取的安慰剂制剂覆盖(顶部图)。底部的图是扩大的比例。

图5是提取的F36G-CP安慰剂制剂的代表性图谱，所述安慰剂制剂被用额定浓度(630μg/mL)的羟甲唑啉HCl和杂质标准品A–E(0.1%的羟甲唑啉峰面积)加标，其被提取的羟甲唑啉杂质安慰剂制剂覆盖(顶部图)。底部的图是扩大的比例。

图6是在t=3个月(40℃)时被安慰剂制剂覆盖的F36G-CP的代表性样品图谱(6A)；和观察到的每个峰的光谱(6B)。

图7是使用原始的HPLC条件产生的F127CP-k0.15%杂质提取物(40℃)的代表性样品图谱，其在RT35.77、36.09和40.70min处有额外峰。

图8是使用修改的LC-MS条件产生的F127CP-k0.15%杂质提取物(40℃)的代表性样品图谱，其在RT17.99、17.84和22.36min处有额外峰。

图9是使用修改的LC-MS条件产生的F127CP-k0.15%安慰剂(上部)和活性(下部)杂质提取物(40℃)的代表性样品图谱，其在RT17.99、17.84和22.36min处有额外峰。

图10是t=48h之后的含有0.15%羟甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏的皮肤渗透数据(表皮膜)的概述。每单位面积(μg/cm²)随时间渗透的羟甲唑啉HCl的平均累积量(平均值±SEM，n=6)。

图11是t=48h之后的含有0.10%羟甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k的皮肤渗透数据(表皮膜)的概述。每单位面积(μg/cm²)随时间渗透的羟甲唑啉HCl的平均累积量(平均值±SEM，n=4(F36G-HEC)和6)。

图12是t=48h之后的含有0.15%羟甲唑啉HCl的F36G-CP、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏制剂的皮肤渗透数据(表皮膜)的概述。每单位面积(μg/cm²)随时间渗透的羟甲唑啉HCl的平均累积量，平均值±SEM，(n=5)，F127CP-k，羟甲唑啉乳膏和(n=6)，F36G-CP。

图13是t=48h之后的含有0.15%羟甲唑啉HCl的F36G-CP、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏制剂的皮肤渗透数据(表皮膜)的概述。每单位面积(μg/cm²)随时间渗透的羟甲唑啉HCl的平均累积量，平均值±SEM，(n=6)，F127CP-k，羟甲唑啉乳膏和(n=5)，F36G-CP。

图14是在t=48h之后从皮肤渗透实验的生皮节的皮肤和接收器流体中回收含有0.15%的羟甲唑啉HCl的F36G-CP、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏制剂的概述(也包括了在t=45h时的累积量，以用于比较)。从生皮节的皮肤和接收器流体中回收的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg)，平均值±SEM，(n=6)，F127CP-k，羟甲唑啉乳膏和(n=5)，F36G-CP。

图15是在t=48h之后从表皮层和接收器流体中回收含有0.15%的羟甲唑啉HCl的F36GHEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏制剂的概述。从表皮层和接收器流体回收的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg)(平均值±SEM，n=6)。

图16是在t=48h之后从皮肤渗透实验的表皮层和接收器流体中回收含有0.10%羟甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k的概述。从表皮层和接收器流体回收的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg)(平均值±SEM，n=4(F36G-HEC)和6)。

图17是在t=48h之后从皮肤渗透实验的表皮层和接收器流体中回收含有0.01%羟甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏制剂的概述。从表皮层和接收器流体回收的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg)(平均值±SEM，n=5(F36G-HEC)和6)。

图18是在t=48h之后从表皮层和接收器流体中回收含有0.15%羟甲唑啉HCl的F36GCP、F127CP-k和羟甲唑啉乳膏制剂的概述。从表皮层和接收器流体回收的羟甲唑啉HCl的平均累积量(μg)，平均值±SEM，(n=5)，F127CP-k，羟甲唑啉乳膏和(n=6)，F36G-CP。

详述

在描述本发明的组合物和方法之前，将要理解的是本发明不限于描述的特定方法、组合物或方法学，因为它们可变化。在描述本发明的组合物和方法之前，应理解本发明并非限制描述的特定方法、组合物或方法学，因为它们可能变化。还应理解，描述中所用的术语仅是为了描述特定形式或实施方案的目的，并非意在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由随附的权利要求来限制。除非另外限定，本文中所用的全部技术和科学术语具有如本领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在本发明的实施方案的实践或测试中可使用与本文描述的那些方法和材料相似或相等的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。本文提及的所有公开通过引用以其整体并入。不得将本文任何条款视为允许本发明未经授权依靠现有发明先于此公开内容。

还必需注意的是，除非上下文另外清楚地指示，否则如本文和随附权利要求书中所用，单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括多个指代物。因此，例如，对“防腐剂”的引用是对本领域技术人员已知的一种或多种防腐剂及其等同物的引用。

如本文所用，术语“约”意指加或减正在与其一起使用的数的10%数值。因此，“约50%”意指45%-55%的范围。

当结合治疗剂使用“施用”时，其意指直接施用治疗剂至靶组织内或其上，或向受试者施用治疗剂，由此治疗剂对其靶向的组织产生正面影响。因此，如本文所用，当结合治疗剂使用术语“施用”时，其可包括但不限于例如通过静脉内注射向受试者全身提供治疗剂，由此治疗剂达到靶组织。施用组合物或治疗剂可通过例如注射、口服施用、局部施用或与其它已知的技术联合的那些方法来完成。优选地，施用是自我施用，其中治疗剂或组合物通过受试者自己来施用。可选地，施用可为由健康护理提供者向受试者的施用。

当结合治疗剂使用“提供”时，其意指直接施用治疗剂至靶组织内或其上，或向受试者施用治疗剂，由此治疗剂对其靶向的组织产生正面影响。

如本文所用的术语“动物”包括但不限于人和诸如野生动物、家养动物和农场动物的非人脊椎动物。

如本文所用的术语“患者”或“受试者”是患有有害疾病或病状的动物(特别是人)，所述疾病或病状可通过本文描述的治疗剂和/或组合物来治疗。

术语“改进”用于传达本发明可改变正在提供、施加或施用的组织的特性和/或物理属性。术语“改进”还可结合疾病状态(diseased state)来使用，使得当疾病状态“改进”时，与疾病状态相关的症状或物理特性减弱、减少或消除。

术语“抑制”一般是指预防症状发作、减轻症状或消除疾病、病状或病症。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的时间或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件发生的情况和事件未发生的情况。

在本申请的整个说明书中，使用诸如“初始”、“次要”、“第一”、“第二”等的各种术语。这些术语是为了区分不同组分而方便使用的单词，并且此类术语并非意在限制可能如何使用不同组分。

当“药学上可接受的”、“生理学上可耐受的”及其语法变型形式是指组合物、载体、稀释剂和试剂或其它制剂成分时，所述术语可互换使用，并代表所述材料能够被施用而不产生达到所述材料的接受者不能耐受的程度的不利生理效应(诸如皮疹、灼烧、刺激或其它有害效应)。

如本文所用，当术语“美容上可接受的”及其语法变型形式是指组合物、载体、稀释剂和试剂或其它制剂成分时，所述术语代表使用的材料和最终组合物没有刺激性或另外地总体上对患者(特别是对皮肤)无害，并且优选地当考虑到一般外观pH、颜色、味道和质地(触感)时，所述材料和最终组合物是怡人和耐受良好的，其并非例如不可接受的粘稠(胶粘)、油性或干燥；并且所述材料和最终组合物易于扩散和以可接受的吸收率吸收至皮肤内。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指那些保留了生物有效性和游离碱特性的盐，并且其包括诸如，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等的无机酸。有机酸可选自有机酸的脂肪族类、脂环族类、芳族类、芳脂族类、杂环类、羧酸类和磺基类，诸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。除非另外特别描述，否则对咪唑啉α肾上腺素能激动剂、羟甲唑啉等的引用是指其游离碱形式以及任何药学上可接受的盐形式。

如本文所用，术语“治疗剂”意指用于治疗、对抗、缓和或改进受试者的不利病状或疾病。本发明的实施方案部分涉及各种皮肤疾病、病状或病症或其症状的治疗，其包括但不限于酒渣鼻和酒渣鼻相关的症状，并且酒渣鼻相关的症状包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)、或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，或其组合。

如本文所用的术语“治疗有效的”或“有效的”可互换使用，并且其是指本发明的实施方案的治疗性组合物(如，包括羟甲唑啉的组合物)的量。例如，组合物的治疗有效量是获得所需结果所必须或足够获得所需结果的组合物的量，并且特别为活性成分(诸如羟甲唑啉)的量。

视情况而定，本发明方法所涵盖的活动包括医学治疗性治疗和/或预防性治疗。当然，根据本发明施用以获得治疗和/或预防性效果的化合物的特定剂量，将由围绕病例的特定情况来确定，所述情况包括(例如)施用的化合物，施用途径和正在治疗的病状。然而，施用的有效量可由从业者或制造者或患者根据相关的情况确定，所述情况包括待治疗的病状、待施用的化合的选择和选择的施用路径，并且因此以上剂量范围并非意在以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量通常为使得当以在生理学上可耐受的赋形剂组合物中的形式施用该化合物时，足够在组织中或其上获得有效的全身浓度或局部浓度以获得所需的治疗或临床结果的量。

如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”是指治疗性治疗和/或预防性(prophylactic或preventative)措施，其中目的是预防、减缓或减少不利的生理病状、病症或疾病，或获得有益或有利的临床结果。对于本发明的目的，有益或有利的结果包括但不限于症状的减轻；病状、病症或疾病范围的减小；病状、病症或疾病的状态稳定(即，不恶化)；病状、病症或疾病的发作延迟或进展减慢；病状、病症或疾病状态的改善；及不论可检测还是不可检测的缓和(不论部分还是全部)，或病状、病症或疾病的促进或改进。治疗包括引发临床上显著的响应，而无过度的副作用。

如本文所用，术语“由……组成(consists of)”或“由……组成(consisting of)”意指制剂仅包括在特定的要求保护的实施方案或方法权利要求中具体列举的组分、步骤或成分。

如本文所用，术语“基本上由……组成(consists essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”意指治疗指定的病状(如与待治疗的特定疾病相关的红斑或发红)的制剂或方法中的仅有的活性药学成分，是在特定的实施方案或权利要求中时具体列举的治疗剂。

通常而言，术语“组织”是指相似的特化细胞的任何聚集体，其联合起来实现特定功能。

酒渣鼻是慢性疾病，其最常见的特征为面部红斑(发红)。至少存在四种已鉴定的酒渣鼻亚型，并且患者可患有多于一种亚型。最广为人知的四种亚型是红斑毛细管扩张性酒渣鼻(ETR)；丘疹脓疱性酒渣鼻；增生性肉芽肿性酒渣鼻；和眼型酒渣鼻。存在其它较为少见的形式，并且每种亚型的征象和症状并非为该种亚型特有，且可与任何其它亚型的任何表现重叠或共存。ETR的特征可在于短暂性和/或永久性红斑，伴有倾向于容易潮红和面红和毛细管扩张，其温和的形式可能表现为红斑(发红)并且以其更显著的状态可显现为皮肤表面上的分散可见的血管。丘疹脓疱性酒渣鼻的特征可在于伴有丘疹(红色肿块)和脓疱(充满脓的肿块)的短暂性和/或永久性红斑。不希望被理论束缚，尽管丘疹脓疱性酒渣鼻的丘疹和其它炎性病变(如，脓疱)可被误认为痤疮，但仍相信酒渣鼻的丘疹和脓包不同于痤疮的丘疹和脓疱，并且其从不同病理生理过程产生。肿块型酒渣鼻的特征可在于皮肤增厚、不规则的表面结节、面部区域(如，鼻部和脸颊)的扩大、红斑和毛细管扩张。眼型酒渣鼻的特征可在于红色、干燥和发炎的眼部和眼睑。在每种亚型种，各种程度的红斑和毛细管扩张可以为一种特征。

酒渣鼻患者可能需要局部用或口服(全身性)药物来缓解其痛苦；然而，患者皮肤可能如此敏感，以致于许多产品显得有刺激性，并且实际上可加重酒渣鼻的症状并可引起超过患者可忍受的更多发红和不适。因此，酒渣鼻可能非常难于有效治疗，并因此可能不止令人身体上痛苦，还令人心理上痛苦。此外，需要解决酒渣鼻的无数种表现的美容上和药学上可接受的治疗剂，所述表现包括但不限于酒渣鼻相关的红斑或发红及酒渣鼻相关的毛细管扩张。此外，需要美容上和药学上可接受的治疗剂，其解决炎性病变和包括丘疹、脓疱和皮肤肿块(皮肤增厚)的酒渣鼻相关的表现。

如本文所用，术语“红斑”是指由于皮肤及其周围结构的充血、脉管系统的阻塞或脉管系统的膨胀导致的任何皮肤发红。红斑可发生于皮肤的许多病状中，其包括但不限于：酒渣鼻和酒渣鼻相关的症状，并且酒渣鼻相关的症状包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，或其组合。

毛囊角化症(KP)是一种非常常见的遗传性滤泡病状，其表现为在皮肤上出现粗糙肿块。面部播散性粟粒形狼疮(LMDF)是一种罕见的慢性皮肤病，其特征在于面部中央的红色至黄色或黄色至褐色的丘疹，特别是在眼睑之上和周围处，所述丘疹可伴有红斑。

如本文所用，术语“紫癜”是指不考虑尺寸或成因由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物。如本文所用“紫癜”是指医学病状或通常指“瘀点”(极小的点)、“瘀斑”(较大的斑状(扁平的)小块)和“紫癜”(较大的斑点)。

通常，紫癜是血液从血管空间出血，并进入皮肤或皮肤周围组织或粘膜内。该出血导致血液在皮肤的皮中或皮下组织中集聚，所述集聚物开始时是可见的深紫色/红色的变色，随着其分解和再吸收，它的颜色也发生变化。

具体而言，紫癜的特征可为扁平的(斑状的或不可察觉的)或突起的(可察觉的或丘疹状的)。斑状紫癜亚型的定义包括：瘀点-定义为小的紫癜(直径小于4-5微米(mm)，紫癜-定义为直径大于4-5mm且小于1cm(厘米)，和瘀斑-定义为直径大于1cm。尺寸的划分并不绝对，但其是有用的拇指规则，并且在任何一种特定的病状中临床上紫癜尺寸常以范围存在。在某些实施方案中，紫癜可以为血小板减少性紫癜。在某些实施方案中，紫癜可以为非血小板减少性紫癜。

瘀伤，也称为挫伤或瘀斑，是生物组织的损伤，其中毛细血管受损，使得血液渗入周围组织内。瘀伤通常由钝器撞击打引起，并且随着年龄增长，由于皮肤变薄和皮肤失去弹力，瘀伤的可能性和其严重性增加。

本领域需要包括羟甲唑啉的局部用药物组合物，其与活性药物制剂在物理上是稳定的(即无相分离)并且在化学上是稳定的，并且可以有效治疗病理性状况的方式将羟甲唑向皮肤的递送啉优化。因此，本文的实施方案涉及配制用于局部施用羟甲唑啉的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物可以为凝胶，并且此类凝胶可具有任何数和量的额外的组分。本发明的实施方案涉及凝胶制剂，其包括约0.0075%至约5%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。本发明的实施方案实际凝胶制剂，其基本上由约0.0075%至约5%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。本发明的实施方案涉及凝胶制剂，其由约0.0075%至约5%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。此类制剂可用于治疗酒渣鼻，包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病、由于任何原因导致的炎症等。此类制剂可用于治疗或预防以下症状，诸如但不限于酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、其它炎性病变、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，及其它的皮肤炎性病状(包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎))，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，特征为增加的皮肤红斑的其它皮肤病状。此类制剂还可用于治疗或预防紫癜，其是血液从血管空间出血并进入至皮肤或皮肤的周围组织或粘膜内。在进一步的实施方案中，制剂为美容上可接受的。

本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的红斑、发红或毛细管扩张的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括治疗有效量的羟甲唑啉。实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的丘疹、脓疱和其它炎性病变的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括治疗有效量的羟甲唑啉。实施方案涉及治疗皮肤红斑的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括治疗有效量的羟甲唑啉。实施方案涉及治疗皮肤红斑的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括治疗有效量的羟甲唑啉。实施方案涉及治疗紫癜的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括治疗有效量的羟甲唑啉。实施方案涉及治疗毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮等的方法，其包括施用施用凝胶，所述凝胶包括治疗有效量的羟甲唑啉。实施方案涉及治疗以下疾病的方法：酒渣鼻相关的发红或红斑、皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症及其组合。在进一步的实施方案中，制剂为美容上可接受的。

本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。实施方案涉及治疗包括酒渣鼻相关的丘疹和脓疱的炎性病变的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的治疗皮肤增厚(肿块)的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。本发明的一些实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。本发明的一些实施方案涉及治疗毛细管扩张相关的红斑或发红的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。本发明的一些实施方案涉及治疗毛细管扩张的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。本发明的一些实施方案涉及治疗红斑毛细管扩张性酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。本发明的一些实施方案涉及治疗红斑毛细管扩张性酒渣鼻的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的的羟甲唑啉。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻相关的丘疹的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。本发明的一些实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的症状，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂，其中所述症状选自由以下组成的组：丘疹、脓疱、红斑(发红)、皮肤增厚和毛细管扩张。本发明的一些实施方案涉及治疗紫癜的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。实施方案涉及治疗毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮或等的方法，其包括施用凝胶，所述凝胶包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂。实施方案涉及治疗以下疾病的方法：酒渣鼻和酒渣鼻相关的症状，并且酒渣鼻相关的症状包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，或其组合，所述方法包括施用包括量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在进一步的实施方案中，制剂为美容上可接受的。

本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的丘疹的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的症状的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶，其中所述症状选自由以下组成的组：丘疹、脓疱、红斑(发红)、皮肤增厚和毛细管扩张。本发明的一些实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗毛细管扩张相关的红斑或发红的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗毛细管扩张的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗红斑毛细管扩张性酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗红斑毛细管扩张性酒渣鼻的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻相关的丘疹或脓疱的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗紫癜的方法，其包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。实施方案涉及治疗以下疾病的方法：酒渣鼻和酒渣鼻相关的症状，并且酒渣鼻相关的症状包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，或其组合，所述方法包括施用由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在进一步的实施方案中，制剂为美容上可接受的。

本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的丘疹的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的症状的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶，其中所述症状选自由以下组成的组：丘疹、脓疱、红斑(发红)、皮肤增厚和毛细管扩张。本发明的一些实施方案涉及治疗酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗毛细管扩张相关的红斑或发红的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗毛细管扩张的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗红斑毛细管扩张性酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗红斑毛细管扩张性酒渣鼻的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻相关的红斑或发红的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻相关的丘疹或脓疱的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗丘疹脓疱性酒渣鼻的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。本发明的一些实施方案涉及治疗紫癜的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。实施方案涉及治疗毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮或等的方法，其包括施用基本上由量为凝胶的约0.0075重量%至约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。实施方案涉及治疗以下疾病的方法：酒渣鼻和酒渣鼻相关的症状，并且酒渣鼻相关的症状包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，或其组合，所述方法包括施用基本上由按凝胶重量计量为约0.0075%至约5%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在进一步的实施方案中，制剂为美容上可接受的。

羟甲唑啉是3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2,4-二甲基-6-叔-丁基-苯酚的常用名，其具有以下结构：

尽管羟甲唑啉用于本文的实施方案中，但羟甲唑啉可被任何的咪唑啉α肾上腺素能激动剂替代。在一些实施方案中，羟甲唑啉可与任何咪唑啉α肾上腺素能激动剂联合施用或结合使用。在一些实施方案中，咪唑啉α肾上腺素能激动剂可选自anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可乐定、西苯唑啉、西拉唑啉、可乐定、二氢咪唑-2-基亚基、依法克生、ELB-139、麦角硫因、非诺班、非诺唑啉、咪唑克生、灭草烟、吡虫啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲达尼定、洛非西定、赖西丁、马吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、内匹司他、(R)-3-硝基联苯、nutlin、羟甲唑啉、酚妥拉明、罗米非定、四氢唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲马唑啉、泰马唑啉、赛洛唑啉，或其任何组合。

如本文所用，羟甲唑啉包括羟甲唑啉的游离碱和羟甲唑啉的酸加成盐。例如，在一些实施方案中，在药物组合物的制备中所用的羟甲唑啉可包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，或诸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的有机酸。在某些实施方案中，药物盐可为盐酸。

如本文所用，“凝胶”是指常规的凝胶和乳化的凝胶。常规的凝胶可包括任何透明或半透明的半固体，以由在适合的亲水性或疏水性基质及适合的胶凝剂中的溶液或分散液或一种或多种活性成分组成。乳化的凝胶可包括半固体乳液，即一种具有至少两个不混溶的相的分散体系，其中一相分散于另一相中，更特别地是液体分散于能够渗透皮肤的角质层的固体中。如使用例如Brookfield LV-DV-1+粘度计和Helipath在1.5rpm的速度下使用T棒锭子E来测量，各种实施方案的凝胶的粘度在约25℃可为约100,000厘泊(cP)至约200,000cP。

在本发明的实施方案中，提供包括羟甲唑啉作为活性药学成分(API)和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在一些实施方案中，凝胶可包括约0.0075重量%至约5重量%、约0.0075重量%至约2.5重量%、约0.0075重量%至约2重量%、约0.0075重量%至约1重量%、约0.0075重量%至约0.5重量%、约0.0075重量%至约0.25重量%、约0.0075重量%至约0.15重量%、约0.0075重量%至约0.1重量%、约0.0075重量%至约0.025重量%、约0.0075重量%至约0.075重量%、约0.0075重量%至约0.06重量%、约0.0075重量%至约0.05重量%、约0.01重量%至约5重量%、约0.01重量%至约2.5重量%、约0.01重量%至约2重量%、约0.01重量%至约1重量%、约0.01重量%至约0.75重量%、约0.01重量%至约0.5重量%、约0.01重量%至约0.25重量%、约0.01重量%至约0.15重量%、约0.01重量%至约0.1重量%、约0.01重量%至约0.025重量%、约0.05重量%至约5重量%、约0.05重量%至约2.5重量%、约0.05重量%至约2重量%、约0.05重量%至约1重量%、约0.05重量%至约0.75重量%、约0.05重量%至约0.5重量%、约0.05重量%至约0.25重量%、约0.05重量%至约0.15重量%、约0.05重量%至约0.1重量%、约0.05重量%至约0.075重量%约0.1重量%至约5重量%、约0.1重量%至约2.5重量%、约0.1重量%至约2重量%、约0.1重量%至约1重量%、约0.1重量%至约0.75重量%、约0.1重量%至约0.5重量%、约0.1重量%至约0.25重量%、约0.1重量%至约0.15重量%、约0.15重量%至约5重量%、约0.15重量%至约2.5重量%、约0.15重量%至约2重量%、约0.15重量%至约1重量%、约0.15重量%至约0.75重量%、约0.15重量%至约0.5重量%、约0.15重量%至约0.25重量%、约0.25重量%至约5重量%、约0.25重量%至约2.5重量%、约0.25重量%至约2重量%、约0.25重量%至约1重量%、约0.25重量%至约0.75重量%、约0.25重量%至约0.5重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，凝胶可包括约0.0075重量%、约0.01重量%、约0.025重量%、约0.05重量%、约0.06重量%、约0.075重量%、约0.1重量%、约0.15重量%、约0.2重量%、约0.25重量%、约0.3重量%、约0.35重量%、约0.4重量%、约0.45重量%、约0.5重量%、约0.75重量%、约1重量%、约2重量%、约2.5重量%或约5重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，凝胶可包括少于约5重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，凝胶可包括少于约4重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，凝胶可包括少于约3重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，凝胶可包括少于约2.5重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，凝胶可包括少于约2重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，凝胶可包括少于约1重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、血管收缩剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、非咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、非选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、非选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。在某些实施方案中，提供包括羟甲唑啉、非选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂的凝胶。

在本发明的实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在一些实施方案中，凝胶基本上可由约0.0075重量%至约5重量%、约0.0075重量%至约2.5重量%、约0.0075重量%至约2重量%、约0.0075重量%至约1重量%、约0.0075重量%至约0.5重量%、约0.0075重量%至约0.25重量%、约0.0075重量%至约0.15重量%、约0.0075重量%至约0.1重量%、约0.0075重量%至约0.025重量%、约0.0075重量%至约0.075重量%、约0.0075重量%至约0.06重量%、约0.0075重量%至约0.05重量%、约0.01重量%至约5重量%、约0.01重量%至约2.5重量%、约0.01重量%至约2重量%、约0.01重量%至约1重量%、约0.01重量%至约0.5重量%、约0.01重量%至约0.25重量%、约0.01重量%至约0.15重量%、约0.01重量%至约0.1重量%、约0.01重量%至约0.025重量%、约0.05重量%至约5重量%、约0.05重量%至约2.5重量%、约0.05重量%至约2重量%、约0.05重量%至约1重量%、约0.05重量%至约0.5重量%、约0.05重量%至约0.25重量%、约0.05重量%至约0.15重量%、约0.05重量%至约0.1重量%、约0.05重量%至约0.075重量%from about0.1重量%至约5重量%、约0.1重量%至约2.5重量%、约0.1重量%至约2重量%、约0.1重量%至约1重量%、约0.1重量%至约0.5重量%、约0.1重量%至约0.25重量%、约0.1重量%至约0.15重量%、约0.15重量%至约5重量%、约0.15重量%至约2.5重量%、约0.15重量%至约2重量%、约0.15重量%至约1重量%、约0.15重量%至约0.5重量%、约0.15重量%至约0.25重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶基本上可由约0.0075重量%、约0.01重量%、约0.025重量%、约0.05重量%、约0.06重量%、约0.075重量%、约0.1重量%、约0.15重量%、约0.2重量%、约0.25重量%、约0.3重量%、约0.35重量%、约0.4重量%、约0.45重量%、约0.5重量%、约0.75重量%、约1重量%、约2重量%、约2.5重量%或约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶基本上可由少于约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶基本上可由少于约4重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶基本上可由少于约3重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶基本上可由少于约2.5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶基本上可由少于约2重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶基本上可由少于约1重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在某些实施方案中，提供包括基本上由羟甲唑啉、血管收缩剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、非咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、非选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、非选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供基本上由羟甲唑啉、非选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。

在本发明的实施方案中，提供由羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在一些实施方案中，凝胶可由约0.0075重量%至约5重量%、约0.0075重量%至约2.5重量%、约0.0075重量%至约2重量%、约0.0075重量%至约1重量%、约0.0075重量%至约0.5重量%、约0.0075重量%至约0.25重量%、约0.0075重量%至约0.15重量%、约0.0075重量%至约0.1重量%、约0.0075重量%至约0.025重量%、约0.0075重量%至约0.075重量%、约0.0075重量%至约0.06重量%、约0.0075重量%至约0.05重量%、约0.01重量%至约5重量%、约0.01重量%至约2.5重量%、约0.01重量%至约2重量%、约0.01重量%至约1重量%、约0.01重量%至约0.5重量%、约0.01重量%至约0.25重量%、约0.01重量%至约0.15重量%、约0.01重量%至约0.1重量%、约0.01重量%至约0.025重量%、约0.05重量%至约5重量%、约0.05重量%至约2.5重量%、约0.05重量%至约2重量%、约0.05重量%至约1重量%、约0.05重量%至约0.5重量%、约0.05重量%至约0.25重量%、约0.05重量%至约0.15重量%、约0.05重量%至约0.1重量%、约0.05重量%至约0.075重量%约0.1重量%至约5重量%、约0.1重量%至约2.5重量%、约0.1重量%至约2重量%、约0.1重量%至约1重量%、约0.1重量%至约0.5重量%、约0.1重量%至约0.25重量%、约0.1重量%至约0.15重量%、约0.15重量%至约5重量%、约0.15重量%至约2.5重量%、约0.15重量%至约2重量%、约0.15重量%至约1重量%、约0.15重量%至约0.5重量%、约0.15重量%至约0.25重量%的羟甲唑啉及药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶可由约0.0075重量%、约0.01重量%、约0.025重量%、约0.05重量%、约0.06重量%、约0.075重量%、约0.1重量%、约0.15重量%、约0.2重量%、约0.25重量%、约0.3重量%、约0.35重量%、约0.4重量%、约0.45重量%、约0.5重量%、约0.75重量%、约1重量%、约2重量%、约2.5重量%或约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶可由少于约5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶可由少于约4重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶可由少于约3重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶可由少于约2.5重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶可由少于约2重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，凝胶可由少于约1重量%的羟甲唑啉和药学上可接受的赋形剂组成。在某些实施方案中，提供包括由羟甲唑啉、血管收缩剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、拟肾上腺素剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、非咪唑啉α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、非选择性α-肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、非选择性α-1肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。在某些实施方案中，提供由羟甲唑啉、非选择性α-2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的赋形剂组成的凝胶。

在一些实施方案中，凝胶制剂包括羟甲唑啉作为唯一的活性成分。如本文所用，术语“唯一的活性成分”意指活性成分或活性化合物(鉴定为此类)是治疗疾病或病状的制剂中仅有的有效治疗剂。在一些实施方案中，羟甲唑啉是治疗以下疾病的凝胶制剂中的唯一的活性成分：酒渣鼻和酒渣鼻相关的症状，并且酒渣鼻相关的症状包括例如酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑，其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等，和其它与其相关的表现；其它的皮肤炎性病状包括但不限于，毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(诸如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良症和出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征为敏感性皮肤或表皮屏障失衡的病状；特征为粗糙、干燥、有裂缝或裂隙的病症、特征为过度角化的皮肤的病症(诸如角皮病和鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病)；毛囊和皮脂腺的病症，诸如痤疮、口周皮炎和须部假性毛囊炎；汗腺病症(诸如粟粒疹)，包括但不限于晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹；晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮肤的炎性皮肤病、反应和病状，包括但不限于银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑和环形肉芽肿；特征为出血和挫伤的疾病和病状，诸如瘀点、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外渗而导致的皮肤中血液的任何累积物(不考虑尺寸或成因)，流血或瘀伤是由于任何皮肤损伤导致的，所述皮肤损伤可包括任何创伤(包括手术或程序创伤)；感染、炎性皮肤病或由于任何原因导致的炎症，或其组合。作为实例，在用于治疗酒渣鼻的制剂含有羟甲唑啉作为唯一的活性成分的实施方案中，制剂不含有另一种活性成分，诸如，例如甲硝唑。在某些实施方案中，紫癜可为变应性紫癜。在某些实施方案中，紫癜可能由于血液凝固异常导致，其包括例如由于血液凝固蛋白异常或缺陷或维生素缺乏症(如维生素C缺乏症)导致的那些疾病。

在一些实施方案中，凝胶组合物可包括抗微生物的防腐剂。在实施方案中，该抗微生物的防腐剂可为酒精、苯扎氯铵、苯甲酸、西曲溴铵、氯甲酚、三氯叔丁醇、甘油、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙二醇、苯甲酸钠、山梨酸、硫柳汞、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲醇或其组合。

在一些实施方案中，凝胶组合物可包括溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂可选自二甲基异山梨醇(如)、苯甲醇、去离子水、二甲聚硅氧烷、乙醇、甘油、异丙醇、棕榈酸异丙酯、PEG-400、苯氧乙醇、碳酸丙烯酯磷酸盐缓冲液pH4.2、磷酸盐缓冲液pH6、磷酸盐缓冲液pH7、丙二醇、环甲基硅酮、二乙二醇单乙醚(如Transcutol^TMP)或其组合。在进一步的实施方案中，所述溶剂是环甲基硅酮、Transcutol P、PEG-400、乙醇、苯氧乙醇、甘油、二甲基异山梨醇(如

)或其组合。

在一些实施方案中，凝胶组合物可包括胶凝剂。在实施方案中，胶凝剂可为卡波姆或卡波姆共聚物。在实施方案中，胶凝剂可为卡波普；羟丙基甲基纤维素、聚卡波非、羟乙基纤维素或其组合。

在一些实施方案中，凝胶组合物可包括缓冲体系。在一些实施方案中，凝胶组合物包括缓冲剂。在一些实施方案中，该缓冲剂可选自由以下组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸钠、氢氧化铵、三羟甲基氨基甲烷乙酸酯(trizma acetate)、硼酸钠、乙酸、乙酸钠、磷酸、磷酸钠、脱氢柠檬酸钠等。在某些实施方案中，缓冲剂可为柠檬酸、脱氢柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液或其组合。在一些实施方案中，磷酸盐缓冲液的pH为约4.5至约7.0。在一些实施方案中，磷酸盐缓冲液的pH为约4.5至约6.5、约4.2至约7.0、约4.2至约6.5、约4.5至约6.5、约4.5至约6.0、约4.5至约5.5、约5.0至约6.5、约5.0至约6.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.5或以上这些值的任何两个之间的范围。

在本发明的实施方案中，凝胶可包括如本文所描述的制剂F127CPk、F127CPe、F36G-CP或F36G-HEC的任何一种制剂。在本发明的一个实施方案中，凝胶基本上由如本文所描述的制剂F127CPk、F127CPe、F36G-CP或F36G-HEC的任何一种制剂组成。在一个本发明的实施方案中，凝胶由如本文所描述的制剂F127CPk、F127CPe、F36G-CP或F36G-HEC的任何一种制剂组成。

在一些实施方案中，凝胶可包括乳化剂。可提供乳化剂以调节凝胶的特性，诸如密度、粘度、熔点和/或液滴尺寸；并且在一些实施方案中，乳化剂可增加凝胶的稳定性。适于本文描述的实施方案和用于制备此类乳液的方法的各种乳液为本领域熟知的并描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,USA中，其在此通过引用整体并入。在一些实施方案中，凝胶可包括量为0.1%至约30%、约0.1%至约25%、约0.1%至约20%的乳化剂，或约0.5%至约12%的乳化剂。在一些实施方案中，凝胶可包括量少于20%的乳化剂。在其它实施方案中，凝胶可包括约0.5%至约10%的乳化剂。在另外其它的实施方案中，凝胶可包括约0.5%至小于约20%的乳化剂。如果使用多于一种的乳化剂，则凝胶可包括约0.1%至约20%的各种乳化剂。

在实施方案中，凝胶制剂可为乳化的。在一些实施方案中，凝胶可为非乳化的。各种实施方案的凝胶可包括乳化剂或乳化剂的组合。在一些实施方案中，凝胶可包括选自以下的一种或多种乳化剂：脂肪醇，诸如但不限于硬脂醇；非离子乳化剂，诸如但不限于硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物；PEG-80失水山梨糖醇月桂酸酯、硬脂醇聚醚、PEG-100硬脂酸酯、月桂醇聚醚-23、聚山梨醇酯20NF、聚山梨醇酯20、异鲸蜡醇聚醚、鲸蜡醇聚醚、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-20、油醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-60杏仁甘油酯、异硬脂醇聚醚-20、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯60NF、椰油酰胺MEA、PEG-8月桂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、油醇聚醚-10/聚氧基10油基醚、油醇聚醚-10、聚甘油基-3甲基葡糖二硬脂酸酯、PEG-8油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、PEG-7橄榄油酸酯、聚山梨醇酯85、甘油硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酰胺MEA、PEG-25氢化蓖麻油、月桂酸甘油酯、鲸蜡醇聚醚-2、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯SE、失水山梨糖醇硬脂酸酯、蔗糖椰油酸酯、PEG-4二月桂酸酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、卵磷脂、PEG-8二油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-40失水山梨糖醇全油酸酯、月桂醇聚醚-4、PEG-7甘油椰油酸脂、PEG-20杏仁甘油酯或其任何组合。在实施方案中，凝胶可包括一种或多种乳化剂，诸如，例如泊洛沙姆407、倍半油酸酯(诸如失水山梨糖醇倍半油酸酯或聚甘油基-2-倍半油酸酯)、天然油的衍生物的乙氧基化酯(诸如氢化蓖麻油的聚乙氧基化酯)、(聚)硅氧烷乳化剂(诸如(聚)硅氧烷硅氧烷多元醇)、阴离子乳化剂、脂肪酸皂(诸如硬脂酸钾)和脂肪酸硫酸酯(如鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠)、乙氧基化脂肪醇、失水山梨糖醇酯、乙氧基化失水山梨糖醇酯、乙氧基化脂肪酸酯(诸如乙氧基化硬脂酸酯、乙氧基化单甘油酯、乙氧基化二甘油酯和乙氧基化三甘油酯)、非离子自乳化蜡、乙氧基化脂肪酸、甲基葡萄糖酯(诸如聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯或其组合。在具体的实施方案中，乳化剂可为polyaxmer407，其以商品名trademark

F127上市。在一些实施方案中，一种或多种乳化剂可为任何亲水-亲脂平衡(HLB)值为5或更大的乳化剂。在一些实施方案中，一种或多种乳化剂的HLB值可为至少约10、至少约13、至少约15、至少约18或在这些值的任何两者之间的范围。在一些实施方案中，一种或多种乳化剂的HLB值可为约18至约23。

各种实施方案的凝胶可包括任何数目的额外的组分，诸如，例如(聚)硅氧烷、防腐剂、乳液稳定剂、pH调节剂、螯合剂、粘度调节剂、抗氧化剂、表面活性剂、润肤剂、乳浊剂、皮肤调节剂、缓冲液及其组合。在一些实施方案中，此类额外的组分可提供双重目的。例如，某些表面活性剂还可作为乳化剂，某些润肤剂还可作为乳浊剂，并且某些缓冲剂还可作为螯合剂。

在本发明的另一实施方案中，制剂可进一步部分地包括所需的局部用活性药物药剂或美容剂，以具有与另一种皮肤病症、病状或症候相关的协同效应或治疗效果。这些剂的实例包括抗酒渣鼻剂，诸如甲硝唑、沉淀硫、磺胺醋酰钠或壬二酸；抗细菌剂(抗生素)，诸如克林霉素磷酸酯、红霉素，或四环素族抗生素；抗分枝杆菌剂，诸如氨苯砜；其它其它抗痤疮剂，诸如维生素A酸或过氧化苯甲酰；抗寄生虫剂，诸如甲硝唑、扑灭司林、克罗米通或除虫菊素类；抗真菌剂，诸如咪唑族化合物(诸如咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑或其盐)，聚烯化合物(诸如两性霉素B，烯丙胺族化合物(诸如特比萘芬)；甾体抗炎剂(诸如氢化可的松曲安西龙、醋酸氟轻松、倍他米松戊酸酯或丙酸氯倍他索)或非甾体抗炎剂(诸如布洛芬及其盐、萘普生及其盐、或醋氨酚)；麻醉剂，诸如利多卡因、丙胺卡因、丁卡因、氢氯化物及其衍生物；抗痒疹剂，诸如噻苯哌胺、异丁嗪或普拉卡因；抗病毒剂，诸如阿昔洛韦；角质溶解剂，诸如α-羟酸和β-羟酸(诸如羟基乙酸或水杨酸)或脲；抗自由基剂(抗氧化剂)，诸如维生素E(α生育酚)及其衍生物、维生素C(抗坏血酸)、维生素A(视黄醇)及其衍生物和超氧化物歧化酶；抗皮脂溢剂，诸如吡硫锌和二硫化硒；抗阻胺剂，诸如赛庚啶或羟嗪；三环抗抑郁剂，诸如多塞平氢氯化物。局部用活性药剂或美容剂可包括而不限于：一种或多种羟酸、聚羟酸、聚羟基内酯、酮酸及相关化合物；苯基α芳基氧基链烷酸及衍生物；N-酰基-醛糖胺、N-酰基氨基酸及相关的N-酰基化合物；N-(膦酰基烷基)-氨基糖、N-(膦酰基烷基)-氨基酸及它们相关的N-(膦酰基烷基)化合物；局部用止痛剂和麻醉剂；抗痤疮剂；抗细菌剂；抗酵母剂；抗真菌剂；抗病毒剂；抗感染剂；去屑剂；抗皮炎剂、抗湿疹剂；抗组胺剂；止痒剂；止吐剂；抗运动病剂；抗炎剂；抗晕动病剂；止汗剂；抗银屑病剂；抗酒渣鼻剂；抗皮脂溢剂；毛发调理剂和毛发处理剂；抗老化剂和抗皱剂；抗焦虑剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；防晒剂和遮光剂；亮肤剂；脱色剂；收敛剂；清洁剂；鸡眼去除剂、老茧去除剂和疣去除剂；皮肤丰满剂；皮肤增容剂；紧肤剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；局部用心血管药剂；伤口愈合剂；牙周病剂或口腔护理剂；氨基酸；肽；二肽；三肽；谷胱甘肽及其衍生物；寡肽；多肽；碳水化合物；氨基糖；维生素；皮质类固醇；晒黑剂；激素或维生素A酸。

在一些实施方案中，局部用活性药剂或美容剂可包括而不限于：阿巴卡韦、醋丁洛尔、醋氨酚、醋氨沙洛、乙酰唑胺、醋羟胺酸、乙酰水杨酸、N-酰基谷胱甘肽乙酯及其它酯、N-酰基脯氨酸乙酯及其它酯、阿维A、阿氯米松、阿伐斯汀、芬太尼(actiq)、阿昔洛韦、阿达木单抗、阿达帕林、阿德福韦二匹伏酯、腺苷、沙丁胺醇、阿来法塞、阿夫唑嗪、别嘌呤醇、别黄嘌呤、阿莫曲普坦、阿普唑仑、阿普洛尔、醋酸铝、氯化铝、水合氯化铝、氢氧化铝、金刚烷胺、阿米洛利、氨吖啶、对氨基苯甲酸、氨基己酸、氨基酮戊酸、氨基水杨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫卡嗪、氨酚喹、阿莫罗芬、阿莫沙平、苯丙胺、氨苄西林、阿那格雷、阿那曲唑、地蒽酚、阿扑吗啡、阿瑞吡坦、熊果苷、阿立哌唑、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、阿扎那韦、阿替洛尔、阿托西汀、阿托品、硫唑嘌呤、壬二酸、氮卓斯汀、阿奇霉素、杆菌肽、二丙酸倍氯米松、贝美格、贝那普利、二苯乙醇酸、苄氟噻嗪、苯佐卡因、苯佐那酯、二苯甲酮、过氧化苯甲酰、苯扎托品、苄普地尔、二丙酸倍他米松、倍他米松戊酸酯、溴莫尼定、溴苯那敏、布比卡因、丁丙诺啡、安非他酮、布立马胺、布替萘芬、布康唑、卡麦角林、咖啡酸、咖啡因、卡泊三烯、樟脑、坎地沙坦西酯、辣椒碱、卡马西平、过氧化碳酰胺、头孢托仑酯、头孢吡肟、头孢泊肟酯、塞来考昔、西替利嗪、西维美林、脱乙酰壳多糖、氯氮卓、氯己定、氯喹、氯噻嗪、氯二甲酚、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、环吡酮、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞特、环丙沙星、西酞普兰、柠檬酸、克拉屈滨、克拉霉素、氯马斯汀、克林霉素、氯碘羟喹、丙酸氯倍他索、氯可托龙戊酸酯、氯米芬、可乐定、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、可卡因、可待因、色甘酸钠、克罗米通、赛克力嗪、环苯扎林、环丝氨酸、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、柔红霉素、去铁胺、脱氢表雄酮、地拉韦定、地昔帕明、地氯雷他定、去氨加压素、去羟米松、地塞米松、右美托咪啶、右哌甲酯、右雷佐生、右旋安非他命、地西泮、双氯芬酸、双环维林、去羟肌苷、双氢可待因、双氢吗啡、地尔硫卓、6,8-二巯基辛酸(二氢硫辛酸)、苯海拉明、地芬诺酯、双嘧达莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多奈哌齐、多巴酯、多巴酰胺(dopamide)、多巴胺、多佐胺、多塞平、多柔比星、多西环素、多西拉敏、多虑平、度洛西汀、达克罗宁、益康唑、依法珠单抗、依氟鸟氨酸、依来曲普坦、恩曲他滨、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、麻黄宁、表柔比星、依替巴肽、麦角胺、红霉素、依他普仑、艾司洛尔、艾美拉唑、艾司唑仑、雌二醇、依那西普、依他尼酸、炔雌醇、丙酮酸乙脂、依替卡因、依托咪酯、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、阿魏酸、非索非那定、氟卡胺、氟康唑、氟胞嘧啶、氟轻松、醋酸氟轻松、5-氟尿嘧啶、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、丙酸氟替卡松、氟伏沙明、福莫特罗、呋塞米、半乳糖二酸内酯(galactarolactone)、半乳糖酸、半乳糖酸内酯、加兰他敏、加替沙星、吉非替尼、吉西他滨、吉米沙星、葡糖二酸内酯、葡糖酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、羟基乙酸、灰黄霉素、愈创甘油醚、胍乙啶、N-脒基组胺、氟哌啶醇、卤普罗近、己雷琐辛、后马托品、胡莫柳酯、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢化可的松、氢化可的松21-乙酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、氢化可的松17-戊酸酯、过氧化氢、氢吗啡酮、氢醌、氢醌的单醚、羟嗪、莨菪碱、次黄嘌呤、布洛芬、鱼石脂、伊达比星、伊马替尼、丙咪嗪、咪喹莫特、茚地那韦、吲哚美辛、英夫利昔单抗、厄贝沙坦、伊立替康、异他林、异丙肾上腺素、伊曲康唑、伊维菌素、卡那霉素、氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、曲酸、拉贝洛尔、乳酸、乳糖酸、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、来曲唑、亮丙瑞林、左旋沙丁胺醇、左氧氟沙星、利多卡因、利奈唑胺、洛贝林、氯雷他定、洛哌丁胺、氯沙坦、洛沙平、麦角酰二乙胺(lysergic diethylamide)、磺胺米隆、苹果酸、麦芽糖酸、扁桃酸、马普替林、甲苯达唑、美卡拉明、美克洛嗪、甲氯环素、美金刚、薄荷醇、哌替啶、甲哌卡因、对甲氧酚、巯嘌呤、美司卡林、甲基福林、奥西那林、间羟胺、二甲双胍、美沙酮、甲基苯丙胺、甲氨蝶呤、甲氧明、甲基多巴酯、甲基多巴酰胺、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺、乳酸甲酯、烟酸甲酯、哌醋甲酯、水杨酸甲酯、甲硫咪胺、美托拉宗、美托洛尔、甲硝唑、美西律、咪康唑、咪达唑仑、米多君、麦格司他、米诺环素、米诺地尔、米氮平、米托蒽醌、莫昔普利拉、吗茚酮、莫诺苯宗、吗啡、莫西沙星、莫索尼定、莫匹罗星、纳多洛尔、萘替芬、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、萘普生、奈法唑酮、奈非那韦、新霉素、奈韦拉平、尼卡地平、尼古丁、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、呋喃妥因、尼扎替丁、去甲肾上腺素、制霉菌素、奥克巴胺、奥曲肽、甲氧肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧氟沙星、奥氮平、奥美沙坦酯、奥洛他定、奥美拉唑、昂丹司琼、奥昔康唑、氧代震颤素、羟苯甲酮、奥昔布宁、羟考酮、羟甲唑啉、帕地马酯O、帕洛诺司琼、泛酸、泛酰内酯、帕罗西汀、匹莫林、喷昔洛韦、青霉胺、青霉素类、喷他佐辛、戊巴比妥、喷司他丁、己酮可可碱、培高利特、培哚普利、扑灭司林、苯环利定、苯乙肼、非尼拉敏、芬美曲秦、苯巴比妥、苯酚、酚苄明、酚妥拉明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英(phenyloin)、N-(膦酰基甲基)-甘氨酸、N-(膦酰基甲基)-肌酸、N-(膦酰基甲基)-酪胺、毒扁豆碱、毛果芸香碱、吡美莫司、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡格列酮、匹哌马嗪、胡椒基丁醚、哌仑西平、普达非洛、鬼臼树脂、聚维酮碘、普拉克索、普拉卡因、哌唑嗪、泼尼松、普瑞特罗、丙胺卡因、普鲁卡因胺、普鲁卡因、丙卡巴肼、果仁糖、丙嗪、异丙嗪、异丙嗪丙酸酯、普罗帕酮、丙氧芬、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、普罗替林、假麻黄碱、除虫菊素、吡拉明、乙胺嘧啶、喹硫平、喹那普利、喹乙宗、奎尼丁、奎奴普丁、雷贝拉唑、利血平、间苯二酚、视黄醛、13-顺式视黄酸、视黄酸、视黄醇、乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、利巴韦林、核糖酸、核糖酸内酯、利福平、利福喷汀、利福昔明、利鲁唑、金刚乙胺、利塞膦酸、利培酮、利托君、利斯的明、利扎曲普坦、罗匹尼罗、罗哌卡因、水杨酰胺、水杨酸、沙美特罗、东莨菪碱、司立吉林(selegiline)、二硫化硒、血清素、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、页岩沥青、西布曲明、西地那非、索他洛尔、链霉素、士的宁、硫康唑、磺胺醋酰、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺醋酰(磺胺醋酰钠)、磺胺氯哒嗪、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲噻二唑、磺胺甲基异恶唑、磺胺、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、磺胺异噁唑、硫磺、他罗利姆、他达拉非、坦洛新、酒石酸、他扎罗汀、替加色罗(tegaserol)、泰利霉素、替米沙坦、替莫唑胺、去羟肌苷加、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特康唑、特非那定、丁卡因、四环素、四氢唑啉、沙立度胺、可可碱、茶碱、噻苯哒唑、硫辛酸、硫利达嗪、替沃噻吨、麝香草酚、噻加宾、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、替罗非班、替扎尼定、妥布霉素、妥卡尼(tocamide)、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托萘酯、托特罗定、曲马朵、反苯环丙胺、曲唑酮、曲安奈德、二乙酸曲安西龙、己曲安奈德、氨苯蝶啶、三唑仑、三氯生、三氟丙嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、氨基丁三醇、托品酸、酪胺、十一烯酸、脲、尿刊酸、熊去氧胆酸、伐地那非、文拉法辛、维拉帕米、维生素E乙酸酯、伏立康唑、华法林、木焦油、黄嘌呤、扎鲁司特、扎来普隆、吡硫锌、齐拉西酮、佐米曲普坦或唑吡坦。

实施方案不被本文所述的凝胶中使用的防腐剂的数目或类型限制。例如，实施方案使用的防腐剂可包括但不限于：戊二醇、乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、氯己定及其二乙酸盐、二盐酸盐、二葡糖酸盐衍生物、1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇、对氯间二甲酚、聚六亚甲基双胍盐酸盐、脱氢乙酸、重氮烷基脲、2,4-二氯苯甲醇、4,4-二甲基-1,3-恶唑烷、甲醛、戊二醛、二甲基乙内酰脲、咪唑烷基脲、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、邻苯基苯酚、苯甲醇、苯甲酸及其盐、4-羟基苯甲酸及其甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯(对羟苯甲酸类)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、三氯生、2-苯氧乙醇、苯乙酸汞、季铵盐-15、水杨酸甲酯、水杨酸及其盐、山梨酸及其盐、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、山梨酸钙、吡硫锌、5-溴代-S硝基-1,3-二噁烷、2-溴代-2-硝基丙烷-1,3-二醇、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和苯扎氯铵、苯氧乙醇、2-苯氧乙醇、氯二甲酚、重氮烷基脲，及其组合。在实施方案中，凝胶可包括任何防腐剂，所述防腐剂包括但不限于以上列出的那些防腐剂或其组合。在某些实施方案中，凝胶可包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和2-苯氧乙醇的组合。

可以本领域已知的任何浓度提供防腐剂。例如，在一些实施方案中，凝胶可包括约0.01重量%至约20重量%的任何一种防腐剂，并且在其它实施方案中，凝胶可包括约0.01重量%至约2重量%或约0.1重量%至约1重量%的任何一种防腐剂。因此，在包括多余一种防腐剂的凝胶中，可以约0.01重量%至约5重量%或约0.05重量%至约2重量%提供每种防腐剂。

各种实施方案的凝胶可包括螯合剂或螯合剂的组合。用于各种实施方案的螯合剂的实例包括但不限于：丙氨酸、聚磷酸钠、偏磷酸钠、磷酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(依地酸盐，EDTA)和衍生物及其盐、二羟乙基甘氨酸及其混合物。在具体的实施方案中，螯合剂可为EDTA或依地酸二钠、依地酸二水合物。

可以任何有效量提供螯合剂。例如，在一些实施方案中，凝胶可包括约0.001重量%至约2重量%的螯合剂，并且在其它实施方案中，凝胶可包括约0.05重量%至约1重量%的螯合剂。

在一些实施方案中，凝胶可包括一种或多种粘度调节剂。此类实施方案的粘度调节剂通常可包括高分子化合物，诸如，例如羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶(诸如明胶和黄蓍胶)和各种醇(诸如乙醇、异丙醇和聚乙烯醇)。在一些实施方案中，粘度调节剂可为高分子量饱和和不饱和的脂肪醇，诸如但不限于：卡必醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、异鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、羟基硬脂酸、油醇、蓖麻油醇、山萮醇、瓢儿菜醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂醇等，并且在某些实施方案中，粘度调节剂可为油醇。在可使用粘度调节剂的实施方案中，凝胶的熔点可显示为大于约25℃、大于约30℃、大于约35℃、大于约40℃、约25℃至约80℃、约25℃至约60℃、约30℃至约80℃、约30℃至约60℃、约35℃至约80℃、约35℃至约60℃、约35℃至约50℃、约35℃至约40℃、约40℃至约80℃或约40℃至约60℃。

可以提供任何必需量的粘度调节剂以产生符合上述粘度的凝胶，并且在某些实施方案中，凝胶可包括约0.1重量%至约30重量%的粘度调节剂。在一些实施方案中，凝胶可包括约0.5重量%至约20重量%的粘度调节剂。在一些实施方案中，凝胶可包括约0.5重量%至约10重量%的粘度调节剂。在一些实施方案中，凝胶可包括量为约1重量%至约10重量%的粘度调节剂。在一些实施方案中，粘度调节剂的量可为约1.5重量%、约1.75重量%、约2.0重量%、约2.25重量%或约2.5重量%。

某些实施方案的凝胶可包括一种或多种抗氧化剂。多种抗氧化剂是本领域已知的，并且任何此类的抗氧化剂可用于制备本文所述的羟甲唑啉凝胶。适合的抗氧化剂的实例包括但不限于：氨基酸(诸如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸及其衍生物)、咪唑(诸如尿刊酸及其衍生物)、肽(诸如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)及其衍生物(诸如鹅肌肽)、类胡萝卜素、胡萝卜素(诸如α-胡萝卜素(carotone)、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、绿原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物(诸如二氢硫辛酸)、金硫葡糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇(诸如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺)、糖酯及其盐、N-乙酰酯及其盐、甲酯及其盐、乙酯及其盐、丙酯及其盐、戊酯及其盐、丁酯及其盐、月桂酯及其盐、棕榈酰酯及其盐、油酯及其盐、α-亚油醇酯及其盐、胆固醇酯及其盐和甘油酯及其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸双十八酯、硫代二丙酸及其衍生物(诸如酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷及盐)、亚砜亚胺化合物(诸如丁硫氨酸亚砜亚胺、高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫氨酸砜、戊硫堇亚砜亚胺、己硫堇亚砜亚胺、庚硫堇亚砜亚胺)、不饱和脂肪酸及其衍生物(诸如α-亚麻酸、亚油酸、油酸)、叶酸及其衍生物)、泛醌和泛醇及其衍生物、维生素C及其衍生物(诸如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸乙酸酯)、生育酚及衍生物(诸如维生素E乙酸酯)、维生素A及衍生物(诸如维生素A棕榈酸酯)、维生素B及其衍生物、安息香的苯甲酸松柏酯、视黄酸及其衍生物、α-葡糖基芦丁、阿魏酸、糠叉、肌肽、丁基羟甲苯、三羟基丙基苯基酮、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、超氧化物歧化酶、锌及其衍生物(诸如ZnO、ZnSO₄)、硒及其衍生物(诸如蛋氨酸硒)、茋及其衍生物(诸如氧化茋、反式-氧化茋)等。在一些实施方案中，羟甲唑啉凝胶组合物可包括抗氧化剂。在实施方案中，抗氧化剂可为丁基化羟基甲苯(BHT)、α-生育酚(VE)、抗坏血酸(AA)、偏亚硫酸钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、丁基化羟基苯甲醚(BHA)或其组合。在具体的示例性实施方案中，一种或多种抗氧化剂可包括维生素B、去甲二氢愈创木酸、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯.丁基羟基茴香醚和没食子酸酯，并且在一些实施方案中，一种或多种抗氧化剂可包括BHT。

可以任何适合的量来提供一种或多种抗氧化剂。例如，在一些实施方案中，一种或多种抗氧化剂可为凝胶的0.001重量%至约3重量%，并且在其它实施方案中，一种或多种抗氧化剂可为凝胶的约0.01重量%至约2重量%或凝胶的0.01重量%至约1重量%。

在一些实施方案中，本文描述的羟甲唑啉凝胶可包括一种或多种表面活性剂。此类实施方案不限于使用的表面活性剂的类型。例如，在一些实施方案中，一种或多种表面活性剂可为阴离子表面活性剂，诸如烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基琥珀酸盐、烷基磺基丁二酸盐、N-烷氧基肌氨酸盐、酰基牛磺酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐类、烷基醚羧化物、α-烯属磺酸酯，和碱金属盐与碱土金属盐及其铵盐和三乙醇胺盐。此类烷基醚硫酸盐、烷基醚磷酸盐和烷基醚羧化物可具有1至10个环氧乙烷或环氧丙烷单位，并且在一些实施方案中，每个分子具有1至3个环氧乙烷单位。更特定的实例包括但不限于：十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、十二烷基醚硫酸钠、十二烷基醚硫酸铵、十二烷基肌氨酸钠、油基琥珀酸钠、十二烷基磺基丁二酸铵、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸三乙醇胺。在其它实施方案中，一种或多种表面活性剂可为两性表面活性剂，诸如，例如烷基甜菜碱、烷基氨基丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基甘氨酸盐、烷基羧基甘氨酸盐、烷基两性乙酸盐或α-丙酸盐、烷基两性基二乙酸盐或α–二丙酸盐，并且更特定为椰油二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱或椰油基两性丙酸钠。

在某些实施方案中，一种或多种表面活性剂可为非离子表面活性剂，诸如，例如在直链或支链烷基中具有6至20个碳原子的脂肪族醇或烷基酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的反应产物，其中氧化烯可为约6摩尔/乙醇(摩尔)至约60摩尔/乙醇(摩尔)。在具体的实施方案中，非离子表面活性剂可包括烷基胺、单烷基链烷醇酰胺和二烷基链烷醇酰胺(dialkylalkanolamides)、聚乙二醇的脂肪酸酯、乙氧基化脂肪酸酰胺、与环氧乙烷反应的饱和脂肪酸醇、烷基聚糖苷和失水山梨糖醇醚酯，并且在一些实施方案中，非离子表面活性剂可为鲸蜡硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂醇聚醚-3、鲸蜡硬脂醇聚醚-4、鲸蜡硬脂醇聚醚-5、鲸蜡硬脂醇聚醚-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-7、鲸蜡硬脂醇聚醚-8、鲸蜡硬脂醇聚醚-9、鲸蜡硬脂醇聚醚-10、鲸蜡硬脂醇聚醚-11、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-13、鲸蜡硬脂醇聚醚-14、鲸蜡硬脂醇聚醚-15、鲸蜡硬脂醇聚醚-16、鲸蜡硬脂醇聚醚-17、鲸蜡硬脂醇聚醚-18、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-22、鲸蜡硬脂醇聚醚-23、鲸蜡硬脂醇聚醚-24、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、鲸蜡硬脂醇聚醚-27、鲸蜡硬脂醇聚醚-28、鲸蜡硬脂醇聚醚-29、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇聚醚-33、鲸蜡硬脂醇聚醚-34、鲸蜡硬脂醇聚醚-40、鲸蜡硬脂醇聚醚-50、鲸蜡硬脂醇聚醚-55、鲸蜡硬脂醇聚醚-60、鲸蜡硬脂醇聚醚-80、鲸蜡硬脂醇聚醚-100等或其组合，或联合脂肪酸醇(诸如硬脂醇、油醇、亚麻醇、花生醇、十八醇十六醇混合物、鲸蜡醇)的一种或多种鲸蜡硬脂醇聚醚等。在某些实施方案中，一种或多种表面活性剂可为商购的含有表面活性剂的鲸蜡硬脂醇聚醚，诸如CREMOPHOR、CREMOPHOR

、CREMPHOR

或其组合。在一些实施方案中，表面活性剂可为polyaxmer407，其可以商品名

F127销售。

各种实施方案的一种或多种表面活性剂可组成凝胶的约0.1重量%至约50重量%，并且在一些实施方案中，为凝胶的约0.5重量%至约20重量%。在向羟甲唑啉凝胶中提供多于一种表面活性剂的实施方案中，每种表面活性剂可为凝胶的约0.5重量%至约12重量%，并且在一些实施方案中，含有两种或多种表面活性剂的羟甲唑啉凝胶的每种表面活性剂可为凝胶的约0.5重量%至约5重量%。

在一些实施方案中，凝胶可包括一种或多种润肤剂。通常，润肤剂起到激活凝胶的作用，并通过延展活性剂以保留于皮肤表面或角质层中。润肤剂是本领域熟知的，并列于例如，the International CosmeticIngredient Dictionary,第八版,2000，其在此通过引用整体并入。在某些实施方案中，一种或多种润肤剂可为脂肪酯、脂肪醇或其组合，包括但不限于：己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、十八醇十六醇混合物、油醇、羊毛脂、肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯、乳酸十六醇酯、鲸腊醇十六酸酯、氢化蓖麻油、甘油酯、羟基鲸蜡醇异硬脂酸酯、羟基鲸蜡醇磷酸酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异十八酯、癸二酸二异丙酯、聚氧丙烯(5)聚氧乙烯(20)鲸蜡醚(PPG-5-鲸蜡醇聚醚-20)、异壬酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-乙基己基酯、C₁₂至C₁₆脂肪醇、C₁₂至C₁₆脂肪醇乳酸酯、羊毛脂酸已丙酯、2-乙基-己基水杨酸脂，及其混合物。在某些实施方案中，一种或多种润肤剂可为1-十六醇、乙酰化的羊毛脂、环甲基硅酮、山嵛酰氧基聚二甲硅氧烷(behenocyl dimethicone)、C12-15烃基安息香酸盐、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、椰油甘油酯、二辛酸/二癸酸聚二甲硅氧烷共聚醇(dicaprylate/dicaprate dimethicone copolyol)、聚二甲基硅氧烷醇、己二酸二辛酯、甘油硬脂酸酯、异鲸蜡醇、异十六烷、异戊基环己酮、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、矿物油、甲氧基peg-22/十二烷基醇共聚物、乳酸肉豆蔻酯、辛基十二醇新戊酸酯、椰油酸辛酯、棕榈酸辛酯、硬脂酸辛酯、新戊酸辛基十二基酯、聚甘油-4异硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧甲烯脲、山梨酸钾、丙二醇、丙二醇异十六烷基-3乙酸酯(propylene glycol isoceth-3acetate)和丙二醇单肉豆蔻醚乙酸酯。可以任何适合的量提供润肤剂。例如，在一些实施方案中，一种或多种润肤剂可为凝胶的约0.1重量%至约50重量%，并且在其它实施方案中，润肤剂可为羟甲唑啉凝胶的约0.1重量%至约7重量%。

在某些实施方案中，凝胶可包括一种或多种乳浊剂。乳浊剂给组合物提供颜色或白色，其可另外地清除将具有的非所需的颜色。在一些实施方案中，诸如，例如润肤剂、表面活性剂和/或乳化剂的组分可提供足够的不透明度。在其它实施方案中，可向凝胶提供一种或多种额外的乳浊剂。乳浊剂为本领域已知的，并且包括但不限于：高级脂肪醇(诸如鲸蜡醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物、花生醇和山嵛醇)、固体酯(诸如鲸腊醇十六酸酯、月桂酸甘油酯、硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯)、高分子量脂肪酰胺和链烷醇酰胺，及诸如丙二醇酯和聚乙二醇酯的各种脂肪酸衍生物。在其它实施方案中，乳浊剂可包括无机物，诸如，例如硅酸镁铝、氧化锌和二氧化钛。

在使用乳浊剂的实施方案中，可以任何必需的量提供乳浊剂以提供所需的不透明度。在此类的实施方案中，乳浊剂通常可为凝胶的约0.01重量%至约20重量%，并且在一些实施方案中，乳浊剂可为凝胶的约0.01重量%至约5重量%或约0.02重量%至约2重量%。

在一些实施方案中，凝胶可包括一种或多种皮肤调节剂。在一些实施方案中，凝胶可包括一种或多种皮肤调节剂。皮肤调节剂是通常可改进皮肤中的保水性，阻止水分从皮肤蒸发，并引起皮肤的增塑/软化的组分。常见的皮肤调节剂包括，例如矿物油、凡士林、脂肪族醇、羊毛脂及其衍生物、脂肪酸、乙二醇脂肪酸、糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇和聚乙二醇、维生素和药草衍生物。额外的皮肤调节剂可见于Handbook of Pharmaceutical Excipients,第六版(2009年7月)，其在此通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，一种或多种皮肤调节剂可包括但不限于润湿剂，诸如果糖、葡萄糖、甘油、丙二醇、甘油聚醚-26、甘露醇和脲、吡咯烷酮羧酸、水解卵磷脂、椰油甜菜碱、盐酸半胱氨酸、谷氨酰胺、聚氧丙烯(15)聚氧乙烯(PPG-15)、葡萄糖酸钠、天冬氨酸钾、油基甜菜碱、盐酸硫胺素、月桂醇硫酸酯钠盐、透明质酸钠、水解蛋白、水解角蛋白、氨基酸、氧化胺、维生素A、E和D的水溶性衍生物、氨基功能性(聚)硅氧烷、乙氧基化甘油、α-羟酸及其盐、水溶性脂肪油衍生物(诸如PEG-24氢化羊毛脂、杏仁油、葡萄籽油和蓖麻油)；列出的多种其它水溶性皮肤调节剂，及其混合物。在某些实施方案中，皮肤调节剂可包括羊毛脂或羊毛脂衍生物、辛酸癸酸/甘油三酯、己二酸二异丙酯，及其组合。

可以本领域已知的任何量向各种实施方案中的凝胶提供皮肤调节剂，并且提供的皮肤调节剂的量可根据皮肤病状的类型或使用的皮肤调节剂的组合来改变。通常，实施方案的凝胶可包括约0.1重量%至约25重量%的任何一种皮肤调节剂，并且皮肤调节剂可组成凝胶的约0.1重量%至约50重量%。

各种实施方案的凝胶的pH可为中性至适度酸性，以使得适合舒适地施加至受试者的皮肤，特别是根据受试者患有的疾病的状态或病状。例如，在各种实施方案中，凝胶的pH在室温下可为约2.5至约7.5、约4.0至约7.5或约4.0至约7.0。在其它实施方案中，此类凝胶的pH可为约4.5至约7.0(在室温)、约4.5至约6.5(在室温)、约4.5至约6.5、约4.5至约6.0、约4.5至约5.5、约5.0至约6.5、约5.0至约6.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5或这些值的任何两个之间的范围。本领域已知和所用的任何组分或组分组合可用于获得合适的pH，诸如，例如pH调节剂，包括但不限于：乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠、羟基乙酸、琥珀酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、草酸、dl-苹果酸、碳酸钙、氢氧化钠和碳酸钠、碳酸氢钠及碳酸氨铵。在各种实施方案中，总的缓冲容量可为约5mM至约600mM；约5mM至约400mM；约5mM至约300mM；约5mM至约200mM；约5mM至约100mM；约5mM至约50mM；约50mM至约600mM；约50mM至约400mM；约200mM至约400mM；约25mM至约600mM；约25mM至约400mM；约200mM至约400mM；约400mM；约300mM；约200mM；约100mM；约75mM或约50mM。

本发明的实施方案还包括例如通过常规混合等制备如上所述的组合物的各种实施方案的方法。例如，在一些实施方案中，可使用常规混合将活性成分(诸如咪唑啉α激动剂，如羟甲唑啉)与如上所述的组分的任何组合在纯化水中联合，并且在活性组分(诸如羟甲唑啉)完全溶解之后，添加诸如上述的那些胶凝剂，直至胶凝剂完全水合。在胶凝剂水合之后，可使用已知的方法调节pH和粘度，以获得具有合适pH的凝胶。在其它实施方案中，可通过常规混合在纯化水中联合组分的各种组合，并且然后将羟甲唑啉添加至混合物。可调节pH、粘度、不透明度和/或密度以获得美容上可接受的凝胶。

实施方案涉及制备乳化的凝胶制剂的方法，该方法包括通过称出需要量的防腐剂、溶剂和缓冲剂或水来制备溶剂体系，并且搅拌溶剂体系直至同质以制备同质混合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括添加活性成分，同时混合至同质混合物。在一些实施方案中，该方法可进一步包括添加润肤剂至具有活性和同质混合物的溶液。在一些实施方案中，该方法可进一步包括添加胶凝剂至反应物。在一些实施方案中，胶凝剂可为卡波普或聚卡波非。在一些实施方案中，该方法可进一步包括添加足够的pH调节剂，以获得目标pH。在一些实施方案中，该方法包括添加碱(诸如而不限于10M氢氧化钠)至混合物，使混合物达到目标pH，以使得胶凝剂完全水合。。

例如，在一些实施方案中，可将需要量的苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和无水乙醇直接添加至生产容器内，并混合5-10min直至对羟苯甲酸酯已完全溶解。在一些实施方案中，可将需要量的柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液(其pH取决于目标制剂的pH)、甘油、P、EDTA和Lutrol F127添加至生产容器内。在一些实施方案中，混合容器的内容物直至产生澄清溶液。在一些实施方案中，将需要量的羟甲唑啉HCl在搅拌下添加至生产容器内，并且搅拌溶液直至活性成分已溶解。在一些实施方案中，将环甲基硅酮添加至生产容器内，并以最大搅拌速度匀化内容物2min以上(取决于批量)。在一些实施方案中，在均化之后，将需要量的胶凝剂(卡波普974)以持续的蒸气的形式缓慢添加至生产容器内，同时使用顶置式搅拌器和桨式搅拌器叶片搅拌。在一些实施方案中，使用顶置式搅拌器将生产容器的内容物混合30-60min，并添加足够的1M NaOH溶液以获得目标制剂pH。在一些实施方案中，计算需要使得批次达到目标重量的柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液的剩余量，并将其在混合下添加以产生同质制剂。

一些实施方案涉及使用药物组合物的方法。通常，可将本文描述的凝胶局部施加至皮肤，并且在一些实施方案中，可将凝胶施加至部分皮肤，所述皮肤显示或可易有患酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、其它炎性病变、肿块(皮肤增厚)或红斑，紫癜、毛细管扩张、毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮等。在其它实施方案中，可将凝胶施加至整个皮肤区域，所述区域包括那些目前不显示或易患有酒渣鼻相关的丘疹、脓疱、其它炎性病变、肿块(皮肤增厚)或红斑，紫癜、毛细管扩张、毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮等。

在各种实施方案中，可施加药物组合物以向受试者提供有效量的咪唑啉α激动剂(诸如羟甲唑啉)，并且在某些实施方案中，可以有效量提供药物组合物至皮肤区域，所述皮肤区域显示或易患有以下症状：酒渣鼻、毛细管扩张、皮肤增厚、脓疱、丘疹、其它皮肤红斑、紫癜、毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮等。在一些实施方案中，作为单次施加凝胶的结果，可将有效量施加至需要治疗的受试者皮肤。在其它实施方案中，可以例如一天、一周、一个月、几个月或几年或直至解决病状的疗程再施加凝胶。例如，在一个示例性的实施方案中，治疗方法可包括每天施加一次本文所述的凝胶至皮肤区域，只要症状持续，所述皮肤区域显示或易患有以下症状：酒渣鼻、皮肤增厚、毛细管扩张、脓疱、丘疹、其它皮肤红斑、紫癜、毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮等。在其它实施方案中，当受试者需要此类治疗时，可将凝胶作为维持疗法来施加，其中随时间视需要或按照预定的方式继续施加凝胶。在实施方案中，治疗方法可包括每天施加凝胶一次、两次、三次、四次或按需要或规定施加。在一些实施方案中，治疗方法可包括必要时(PRN或视需要)施加凝胶。在其它实施方案中，治疗方法可包括每天施加凝胶2次(例如每天4小时)只要症状持续。在其它的示例性实施方案中，治疗方法可包括每天施加凝胶2次或更多次，例如每6小时或每12小时，只要症状持续。在此类实施方案中，可进行凝胶的施加直至以下症状已大体上减少或消除：酒渣鼻、皮肤增厚、毛细管扩张、脓疱、丘疹、其它皮肤红斑、紫癜、毛囊角化症、面部播散性粟粒形狼疮等的，并且在一些实施方案中，在治疗的整个疗程中，可根据受试者对药物组合物的反应和临床医生的建议，修改施加的羟甲唑啉凝胶的量或施加频率。例如，在观察到症状减少或消除之后，可修改施加的凝胶的量或施加频率，以维持澄清的外观。

可以任何方法施加各种实施方案的凝胶。例如，在一些实施方案中，可由受试者或另一人(诸如临床医生)手动施加凝胶。在其它实施方案中，可将凝胶与敷料器(诸如棒、布条(swath of cloth))或敷料器垫一同包装，并且在另外其它的实施方案中，可手动包装测量剂量的凝胶。不希望被理论束缚，提供具有预包装的敷料器的凝胶或以测量的剂量提供凝胶可提供更好控制的剂量。通常，受试者和/或临床医生将确保均匀施加凝胶至待治疗的皮肤区域上。

实施例

尽管已参考本发明的某些优选的实施方案，相当详细地描述了本发明，但可能有其它形式。因此，随附权利要求书的精神和范围不应限于该说明书中含有的描述和优选的形式。将参考以下非限制性实施例，说明本发明的各个方面。

实施例1

制备溶剂体系以研究羟甲唑啉HCl的溶解度。

非乳化的溶剂体系的制备：通过称量需要量的苯氧乙醇、溶剂和缓冲剂或水至28mL的玻璃小瓶(表1)内来制备溶剂体系。添加PTFE磁力搅拌器，并搅拌溶剂体系直至同质。在恒定搅拌下添加胶凝剂。然后将溶剂体系和胶凝剂进行搅拌直至完全水合。任选地，在添加卡波普或聚卡波非作为胶凝剂之后，使用10M氢氧化钠中和制剂(pH6-6.5)，以使得胶凝剂完全水合。

乳化的溶剂体系的制备：通过称量苯氧乙醇、Transcutol P、乙醇、磷酸盐缓冲液pH6和Lutrol F127至Duran瓶(表1)内，来制备乳化的凝胶(如F127-CP系列)。添加PTFE磁力搅拌器，并搅拌溶液直至观察到其完全溶解。将环甲基硅酮称量至7mL玻璃小瓶内，并添加至Duran瓶，之后以最大速度(7800-8100rpm)均化溶液2min。然后在恒定搅拌下将胶凝剂缓慢添加，并进行搅拌直至完全水合。在添加卡波普或聚卡波非作为胶凝剂之后，使用10M氢氧化钠中和制剂(pH6-6.5)，以使得胶凝剂完全水合。

实施例2

开发能够掺入5个浓度的羟甲唑啉HCl的0%(安慰剂)、0.01%、0.05%、0.1%和0.15%的凝胶制剂。制备含有苯氧乙醇、甘油、TranscutolP、丙二醇、PEG-400、乙醇和磷酸盐缓冲液的初步凝胶制剂，其中使用HEC、卡波普和聚卡波非(数据未显示)作为胶凝剂。然而，所有成功的凝胶制剂感觉稍微油腻，并且当施加至皮肤时表现出留下光泽样外观。开发进一步的凝胶制剂，其没有丙二醇和PEG400，而具有较低水平的甘油、乙醇和Transcutol P，以减少初步凝胶制剂(表3和4)的油腻的触感。具有HEC-HX作为胶凝剂的制剂包括了F25G-HEC至F36G-HEC(12种制剂)。卡波普974制剂包括了F25G-CP至F36G-CP(9种制剂)。聚卡波非制剂包括F25G-pc至F36G-pc(12种制剂)。

具有HEC和卡波普的凝胶制剂是澄清至不透明的凝胶(数据未显示)。随后，使用乳化剂和环甲基硅酮的均化作用，将乳化的(不透明的)凝胶开发为挥发性的非溶剂凝胶，以增加羟甲唑啉HCl(表3和4)的热力学活性。具有HEC-HX作为胶凝剂的乳化的凝胶制剂包括了F127-HECa至F127-HECk(11种制剂)。乳化的卡波普974制剂包括了F127-CPa至F127CPk(11种制剂)。乳化的聚卡波非凝胶制剂包括了F127-PCa至F127-PCc(3种制剂，数据未显示)。所有相容的HEC/卡波普凝胶制剂和卡波普乳化的凝胶制剂是非油腻的，并当施加至皮肤时留下最少的残余物。

通过施加凝胶至皮肤，选择HEC/卡波普凝胶制剂(包括管数1-11(表1))进行进一步的测试，之后施加化妆品(粉末和液体)，并且与单独使用化妆品(表4和6)的对照相比较，使用1-3的评分进行分级。

‘化妆品的施加’数据显示通常含有乙醇的制剂评分最高(评分=1)。当为了增加挥发物的含量并因此有较快的干燥时间而还包括10%乙醇时，如果使用高水平的Transcutol(15%)，则制剂评分更高。不希望被理论束缚，据信包括较高水平的乙醇可增加制剂中挥发物的含量，当施加至皮肤时乙醇可蒸发，而导致较快的干燥时间，因此显示对之后施加的化妆品更小的影响。对于粉末和液体化妆品，观察到相似的数据。

实施例3

开发掺入防腐剂以减少微生物生长的凝胶制剂(表5)。磷酸盐缓冲液pH6.5用于减轻由于pH变动而导致的潜在不稳定性的风险。

开发了包括抗氧化剂以减少氧化的凝胶制剂(表6)。F36G-HEC体系B呈现出与抗氧化剂相容，并且视觉上观察为澄清粘稠的凝胶。F36G-CP体系B呈现出与抗氧化剂相容，然而在调节pH之后，观察到存在黄色的变色，这表明其与抗氧化剂的不相容性。还在使用较低水平的BHA和没食子酸丙酯(F36G-CP体系C)时，观察到这一现象。从该制剂去除没食子酸丙酯，并用柠檬酸、F36G-CP(抗氧化剂)来替代，这导致可见的相容的凝胶制剂。

实施例4

通过称量需要量的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和乙醇至100mL的Duran瓶内来制备羟甲唑啉HEC凝胶制剂，将PTFE磁力搅拌器添加并进行搅拌直至对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯已完全溶解。将需要量的pH6.5磷酸盐缓冲液、甘油、Transcutol P和EDTA称量至100mL的Duran瓶内，并进行搅拌直至EDTA完全溶解。然后将称量舟在天平上量皮重，并将需要量的羟甲唑啉HCl称量至称量舟内。然后将羟甲唑啉HCl添加至100mL的Duran瓶内，并且将称量舟重新称重以记录添加的羟甲唑啉HCl的确切量。搅拌溶液直至羟甲唑啉HCl已完全溶解。然后将胶凝剂(HEC HX)称量至称量舟内，并在恒定搅拌下缓慢添加至Duran瓶内，直至胶凝剂完全水合。

实施例5

按制备HEC凝胶制剂描述的方式来制备羟甲唑啉卡波普制剂。然而，在胶凝剂水合之后，测量制剂的pH，并使用10M氢氧化钠将其调节至pH6.5。然后搅拌制剂直至胶凝剂完全水合。然后添加剩余量的pH6.5磷酸盐缓冲液，并搅拌制剂直至同质。再次测量制剂的pH以确保其保持在pH6.5。

实施例6

通过称量对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和乙醇至100mL的Duran瓶内来制备羟甲唑啉乳化凝胶制剂，将PTFE磁力搅拌器添加并进行搅拌直至对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯已完全溶解。将需要量的pH6.5磷酸盐缓冲液、甘油、Transcutol P、EDTA和Lutrol F127称量至100mL的Duran瓶内，并进行搅拌直至EDTA完全溶解。然后将称量舟在天平上量皮重，并将需要量的羟甲唑啉HCl称量至称量舟内。然后将羟甲唑啉HCl添加至100mL的Duran瓶，并且搅拌溶液直至羟甲唑啉HCl已完全溶解。为了计算添加的羟甲唑啉HCl的确切量，将称量舟重新称重，并记录重量。将环甲基硅酮称量至适合尺寸的小瓶内，并添加至100mL的Duran瓶，之后在8100rpm下均化2分钟。然后将胶凝剂(卡波普)称重至称量舟内，并在恒定搅拌下缓慢添加至Duran瓶。测量制剂的pH，并使用10MNaOH将其调节至pH6.5，并使制剂进行搅拌直至完全水合。然后添加剩余量的pH6.5磷酸盐缓冲液，并搅拌直至同质。再次测量制剂的pH以确保其保持在pH6.5。

选择的短期稳定的制剂是羟甲唑啉HCl为0.01和0.15%的乳化的凝胶F127CPe(管号1)、F127CP-k(管号4)和凝胶F36G-CP(管号7)和F36G-CP(管号11)。此外，具有抗氧化剂的贮存制剂F36G-HEC和F36G-CP在0.15%羟甲唑啉HCl下保持稳定。

所有测试的制剂在t=6周后在25C呈现出稳定性，其中未观察到额外峰。观察到所有测试的制剂在视觉上和显微镜下无羟甲唑啉HCl沉淀，其中观察到F36G CP和F36G HEC为澄清的凝胶，并且观察到F127-CP e和F127-CP k为混浊乳化的凝胶，所述混浊乳化的凝胶显示从t=0起无相分离或相变化的迹象。还观察到F36G CP抗氧化剂活性剂和安慰剂是澄清的，并且其显示无羟甲唑啉HCl沉淀的迹象。

*n=2

ND=未测定

在保持稳定之前，在t=0时对制剂(F36G-HEC(0.15%)抗氧化剂和F36G-CP(0.15%)抗氧化剂)进行萃取以得到羟甲唑啉HCl内容物。获得的百分比回收率在99-105%之间(表9)，并且未观察到制剂有额外峰(百分比峰纯度–100%)。在t=4周后，数据显示获得的百分比回收率在98-102%之间，并且在t=5和6周时(表8)其类似于无抗氧化剂的制剂的数据，在t=4周之后在25℃或40℃未观察到F36G-CP(0.15%)抗氧化剂中的羟甲唑啉HCl有额外峰(百分比峰纯度=100%)。此外，在t=4周之后在25℃未观察到F36G-HEC(0.15%)抗氧化剂有额外峰，然而在40℃观察到小的额外峰(大约羟甲唑啉HCl峰的0.80%)。

稳定性研究表明四种制剂(F127CPk、F127CPe、F36G-CP和F36G-HEC)显示出令人满意的化学&物理稳定性(包括稳定的pH)和令人满意至极好的美学特性。

实施例7

对乳化的卡波普制剂F127CPk(管号4)和非乳化的卡波普制剂F36G CP(管号11)进行额外的稳定性、渗透性和释放研究。

进行体外药物释放实验，其中与羟甲唑啉HCl含量为0.01%和0.15%的羟甲唑啉乳膏制剂相比，从所有四种制剂(F36G-HEC、F127-CPe、F127CP-K和F36G-CP)的接收器流体回收显著较高水平(p<0.05)的羟甲唑啉HCl。通常观察到羟甲唑啉HCl释放的趋势显示为快速的初始释放药物到达最初两个时间点，之后逐步到达药物释放的平台期(2h至48h)。在t=6h的时间点之后，羟甲唑啉HCl从制剂的释放似乎进入平台期。药物释放的一般趋势为F36G-HEC/F127-CPe>F127CP-K/F36G-CP，然而，仅在F36G-HEC和F127CP-k的0.1%制剂的通量数据之间观察到显著的差异(p<0.05)。(图1-3)

此外，验证方法的杂质限制测试，其中将杂质提取方法的目标浓度计算为(对于0.15%的制剂，目标浓度为630μg/mL)。在0.1%(0.15%制剂)和1.5%(0.01%制剂)的羟甲唑啉药物峰处，用羟甲唑啉HCl和杂质加标的安慰剂制剂显示，杂质可以按ICH指南在需要的水平上被成功检测并传递分辩率(Rs>2)(表10与图4和5)。此外，在80%、100%和120%的目标浓度下，成功验证了从产物提取羟甲唑啉HCl用于测定的方法，其中观察到所有制剂的百分比回收率在99-102%之间(表11和12)。

实施例8

在表皮膜和生皮节皮肤上，使用体外皮肤渗透实验，测试具有括号内(0%(安慰剂)、0.01%和0.15%(表13))浓度的羟甲唑啉HCl的凝胶制剂，以试图建立制剂，该制剂导致羟甲唑啉HCl最佳沉积于基底膜周围，同时仍试图保持全身性吸收至最小。

表皮膜数据(图10-13和15-18)显示最高水平的羟甲唑啉是从F36GCP回收的，并且观察到的一般趋势是F36G-CP>F127CP-k>0.15%羟甲唑啉乳膏。在接收器流体中观察到的水平指示暴露至基底膜周围区域的羟甲唑啉的潜在量。尽管如期望，较低水平的羟甲唑啉HCl在t=48h之后从接收器流体回收，但跨生皮节皮肤的皮肤渗透的一般趋势(图14)显示类似于表皮膜。在每种制剂的跨生皮节皮肤的接收器流体中观察到的水平指示可全身性吸收的潜在量的羟甲唑啉HCl。

总之，与羟甲唑啉乳膏制剂相比，不同浓度的凝胶制剂(其中一般趋势是制剂F36G-CP)显示将较高量的和与F127CP-k类似量的羟甲唑啉HCl递送至靶组织，同时仍限制全身性暴露。

实施例9

开始稳定性测试，并且所有四种制剂(F36G-HEC、F127-CPe、F127CP-K和F36G-CP)在t=0和t=1个月时的外观在说明书的范围内。t=0时的制剂的匀质性在说明书范围内，其中观察到羟甲唑啉HCl百分比回收率为98-102%(表14)。t=1个月的数据显示百分比回收率是在95-103%之间，并且基于该数据，在t=6周时重新测试0.15%制剂(在95-98%之间的低羟甲唑啉HCl百分比回收率)。反复提取，确认观察到的较低回收率可能是由于分析性提取的问题，而并非化学不稳定性导致的，其中观察到的百分比回收率为99-103%。未观察到t=2和t=3个月时的百分比回收率数据有进一步的问题，其中观察到羟甲唑啉HCl的百分比回收率为98-103%(表14)。在25℃或30℃分别制剂(F127CP-k和F36G-CP)观察长达t=3和t=2个月，无额外峰超过报道的极限的0.1%(百分比区域)。然而，应注意的是，在该极限以下观察到额外峰。此外，观察到在40℃在贮藏t=1、2和3个月之后，制剂的杂质峰都>0.1%(表15)。数据表明制剂在该升高的温度下存在潜在的不稳定性，这与在短期稳定性实验期间观察到的数据一致(以上实施例4)。还明显的是对于pH的相同的一致性观察，其中观察到在稳定性试验持续期间F127CP-k(6.4至6.2)存在小波动，所述小波动被认为是由于分析性波动(表16)导致的。此外，粘度数据显示任何测试的制剂随时间无变化。

为了试图鉴定在40℃稳定的样品中观察到的额外峰，成功地修改了HPLC方法以确保所述方法是LC-MS相容的，并且使用LC-MS、精确质量和MSMS分析贮藏在40℃(t=3个月)的0.15%羟甲唑啉稳定性样品。该数据表明杂质A是额外峰3，这与使用HPLC分析在稳定性程序期间观察到的数据一致。

表15中的数据显示在25℃、30℃和40℃贮藏t=3个月之后的产物中的羟甲唑啉HCl杂质的百分比，其中分别观察到(在25℃和30℃长达t=3和2个月)F127CP-k或F36G-CP有超过报道极限的0.1%(百分比面积)的额外峰。然而，值得注意的是，观察到了低于该极限的额外峰。此外，观察到在40℃下贮藏t=1、2和3个月后之后，制剂的杂质峰都>0.1%，其中观察到分别在t=1个月时F127CP-k-0.15%和0.01%的峰百分比面积为0.173%和0.142%(杂质A)，在t=2个月时F127CP-k-0.15%和0.01%的峰百分比面积为0.259%和0.153%(杂质A)。此外，在0.15%制剂中在40℃贮藏t=2个月之后，观察到额外的未知峰(RRT为0.91)，所述峰的百分比面积高于阈值(0.109%)。在贮藏t=3个月之后，还在0.01%F127CP-k中观察到未知的额外峰(RRT0.91)高于报道的阀值(0.1%)，并且观察到在0.15%和0.01%的制剂中，额外峰的百分比都增加到0.41-0.43%(杂质A)至0.14-0.20%(RRT0.91)之间。在贮藏t=1个月之后，观察到0.15%和0.01%的F36G-CP有较大的额外峰，所述峰的百分比面积分别为0.210%和0.205%(杂质A)。在40℃贮藏t=3个月之后，0.15%和0.01%的杂质A的百分比面积分别增加至0.536%和0.494%(杂质A)。此外，观察到在40℃贮藏t=1个月之后F36G-CP0.15%有额外峰，所述峰的百分比面积为0.154%(RRT–0.91)，该值在贮藏t=3个月之后增加至0.268%。

数据表明制剂在升高的温度下潜在的不稳定性，这与在短期稳定性实验期间观察到的数据一致(实施例4)。40℃的F36G-CP0.15%的代表性样品色谱示于图6，其显示观察到的额外峰和光谱。RRT为1.03的峰(RT–41.5min)显示为杂质A。然而，具有与杂质C类似的RRT0.91(RT36.6min)的峰显示出与杂质C不同的光谱，其最大吸光度为235nm。具有低于报道极限(<0.1%)的RRT(RT-35.6min)的额外峰显示出与杂质C类似的光谱和RRT。因此，使用LC-MS进行进一步的研究，以试图鉴定观察到的额外峰(实施例9)。

表16中的数据显示在25℃、30℃和40℃贮藏t=3个月之后的测试的制剂的pH。观察到F127CP-k(6.4至6.2)的pH存在小波动，这与在短期稳定性实验期间(实施例4)观察到的趋势一致，并被认为是由该技术引起。

此外，粘度数据显示测试的任何制剂随时间无变化(表17)。表19的数据显示测试的制剂在25℃、30℃和40℃贮藏t=3个月之后的粘度。当t=0时，F127CP-k的粘度低于(大约200000cP)F36G-CP的粘度(大约240000cP)。对于这两种制剂，在t=1、2和3个月时观察到粘度类似，其中观察到F127CP-k的粘度在188000和212000之间，而F36G-CP的粘度在220000和270000之间。因此，在25℃、30℃或40℃下在t=1、2或3个月之后，测试的制剂的粘度不显示出显著的变化。

实施例10

起初，使用已经验证了的HPLC条件来分析t=3个月时的稳定性样品。比较来自两个实验室的样品，以观察是是否额外峰存在于两个样品中(参见图7和表18)。

由于原始的HPLC条件含有将沉淀在LC-MS体系中的不挥发的缓冲液(这会导致失败)，为了通过LC-MS进行分析，需要对流动相进行修改。图8显示了使用LCMS相容的条件生成的F127CP-k0.15%杂质提取物(40℃)的代表性样品色谱，并且额外峰保留时间的比较显示于表19。

由于在修改的LC-MS条件中缺乏离子配对试剂和不同的pH，在比较UV光谱之后，逆转额外峰1和2的洗脱顺序，然而这不影响对峰的分析。图9显示t=3个月的活性和安慰剂样品，这确认了额外峰1、2和3仅存在于活性样品中。

使用LC-MS分析t=3个月的稳定性样品，以试图鉴定额外峰1、2和3，并且使用正离子和负离子LC-MS的组合获得3个额外峰的潜在的分子量。正离子LC-MS通常产生M+H离子(分子量加质子)和负离子LC-MS产生M-H(分子量减质子)。表20显示额外峰的潜在的分子量，然而由于无可用的LC-MS数据库，使用该方法不能获得进一步的鉴定。

为了获得额外峰的进一步的信息，要进行精确的质量分析，其中离子质量测量到小数点后4位，并且该数据系统使用该质量以匹配可能的元素组成。由于这是一个数学过程，因此与理论质量相比，报道的质量存在有“误差”。误差越低，则匹配则越佳，并且从而提出的公式为正确的可能性越高。当使用精确质量时，在错误公差内报道可能的组分是标准的实践，尽管由于其元素组成，随后一些结果可打折扣。从提出的精确质量，连同表21中概述的分子中不饱和度的值(分子中有多少环结构或双键)获得额外峰的基本公式。观察到的数据表明额外峰1和2具有相同的经验公式。LC-MS正离子数据显示光谱中额外峰，所述额外峰1和2的分子量分别为260和259。观察到的片段表明，额外峰1和2的17amu(提出为NH₃)和18amu(提出为H₂O)部分分别丢失，并且并未很好地化学键合，因此也精确地测量了这些峰，该数据示于表22中。不清楚额外峰1(260amu)中观察到的片段的最可能的经验公式，然而由于其是来自M+H离子(分子量277)的片段，其最可能与式C₁₆H₂₂N O2相关。

羟甲唑啉HCl杂质A和C都显示洗脱类似长的保留时间，并且对额外峰1(杂质C)和额外峰3(杂质A)进行光谱。然而，杂质C的结构不对应于任何额外峰(如，额外峰1)，然而杂质A(以下结构)可对应于额外峰3。

羟甲唑啉HCl杂质A的化学结构：

实施例11

制备0.25%w/w羟甲唑啉HCl凝胶的实验室批次，并且其在ICH贮藏条件(25℃/60%RH，30℃/65%RH和40℃/75%RH，3个月)下保持稳定。稳定性研究的时间点是T=0、1、2和3个月。在每个时间点，评估凝胶的(i)宏观和微观的外观，(ii)羟甲唑啉HCl内容物，(iii)羟甲唑啉杂质，(iv)pH和(v)粘度(数据未显示)。

实施例12

使用F127-CP-k作为基础制剂并改变羟甲唑啉的量、卡波普的量和pH，来制备额外的制剂。其中制剂为(i)0.50%w/w凝胶(pH5.5，卡波普9741.5%)；(ii)0.50%w/w凝胶(pH5.0，卡波普9741.5%)，(iii)0.50%w/w凝胶(pH4.5，卡波普9742.25%)，和(iv)0.50%w/w凝胶(pH4.2，卡波普Ultrez103%)(表23)。

其中：qs=足够数量

由于制剂的pH降低，

聚合物(974P)的浓度相应地增加以确保新型凝胶的流变性能与以前的凝胶制剂的流变性能类似。可以较高的交联度使用替代的

聚合物，以维持流变特性和保持聚合物浓度处于可接受的法规限度内。

一旦原型凝胶的组分已确认，这些凝胶将被在25℃/60%RH、30℃/65%RH和40℃/75%RH的ICH的贮藏条件下保持稳定。研究的时间点将为T=0、1、2和3个月，并且将根据已建立的方法在每个时间点时测试凝胶的(i)微观与宏观外观，(ii)羟甲唑啉内容物，(iii)羟甲唑啉杂质，(iv)pH和(v)粘度。

将根据SUPAC指导进行一系列体外释放实验，以在统计学上比较原始和新型凝胶制剂的药物释放速率的任何差异。将使用n=6个Franz细胞/凝胶，对5种新型凝胶(pH为3.5、4.0、4.5和5.0)和原始凝胶进行该实验。

实施例12(上表23)中指出的制剂的三个月的稳定性数据已生成。4.5-5.5的pH范围显示最佳的化学稳定性结果。

实施例13

将使用F127-CP k或F36G-CP作为基础制剂并改变咪唑啉α激动剂(诸如羟甲唑啉)的量，来制备额外的制剂。此类制剂可包括咪唑啉α激动剂(诸如羟甲唑啉)，其量为0.01%、0.05%、0.06%、0.1%、0.15%、0.25%、0.5%、1%或2.5%。

实施例14

除了以上列出的那些凝胶制剂，还开发了以下凝胶制剂。在制剂1(下表24)的开发过程中，观察到卡波普和Sepineo粘度调节剂与较高的羟甲唑啉的浓度不相容。观察到的不相容性为当将1.5%羟甲唑啉加入至制剂F127CP-k时，其将不是凝胶(制剂的粘度类似于水的粘度)。研究起始于查看对其它增稠剂的评估(果胶、黄原胶、Sepineo P600、卡波普908、透明质酸和卡波姆的组合)，所有增稠剂不产生需要的粘度或美容参数。下表24中的制剂1是研究的唯一制剂，当掺入1.5%羟甲唑啉HCl时，所述制剂具有与F127CP-k制剂可比的粘度和物理外观。

制剂2和3代表单相体系(即，制剂中无需要乳化或悬浮的组分)。

表24.包括1.5%羟甲唑啉HCl和0.5%羟甲唑啉HCl的凝胶制剂。

本发明不限于实施例中公开的特定的实施方案的范围内，其意在说明本发明的一些方面，并且功能上等同的任何实施方案在本发明的范围内。事实上，除了本文显示和描述的那些修改，对本发明的各种修改将对相关领域的技术人员来说是显而易见的，并且在所附权利要求书的范围之内。

已引用了许多参考，其全部公开已整体并入本文。

Claims (18)

1.一种制剂，其包括咪唑啉α激动剂和药学上可接受的赋形剂，其中所述制剂是凝胶。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述咪唑啉α激动剂选自以下：anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可乐定、西苯唑啉、西拉唑啉、可乐定、二氢咪唑-2-基亚基、依法克生、ELB-139、麦角硫因、非诺班、非诺唑啉、咪唑克生、灭草烟、吡虫啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲达尼定、洛非西定、赖西丁、马吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、内匹司他、(R)-3-硝基联苯、nutlin、羟甲唑啉、罗米非定、酚妥拉明、四氢唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲马唑啉、泰马唑啉和赛洛唑啉；或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述咪唑啉α激动剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包括治疗有效量的咪唑啉α激动剂。

5.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包括胶凝剂。

6.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包括选自由以下组成的组的额外的添加剂：防腐剂、溶剂、乳化剂、乳液稳定剂、pH调节剂、螯合剂、粘度调节剂、抗氧化剂、表面活性剂、润肤剂、乳浊剂、皮肤调节剂、缓冲液及其组合。

7.根据权利要求1所述的制剂，其中制剂的pH在室温下为约3.0至约6.0。

8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述咪唑啉α激动剂的量为约0.0075重量%至约5重量%。

9.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包括血管收缩剂。

10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述血管收缩剂是除了羟甲唑啉或其药学上可接受的盐之外的α-肾上腺素能激动剂。

11.根据权利要求9所述的制剂，其中所述血管收缩剂是咪唑啉型α-肾上腺素能激动剂、非咪唑啉型α-肾上腺素能激动剂、α-1肾上腺素能激动剂、α-2肾上腺素能激动剂、选择性α-肾上腺素能激动剂、非选择性α-肾上腺素能激动剂、选择性α-1肾上腺素能激动剂、选择性α-2肾上腺素能激动剂、非选择性α-1肾上腺素能激动剂、非选择性α-2肾上腺素能激动剂或其组合。

12.根据权利要求1所述的制剂，其中所述咪唑啉α激动剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包括胶凝剂，并且其中所述咪唑啉α激动剂存在的量为所述制剂的约0.0075重量%至约5重量%；

14.根据权利要求13所述的制剂，其进一步包括选自以下的一种或多种组分：

防腐剂，其量为所述制剂的约0.01重量%至约5重量%；

螯合剂，其量为所述制剂的约0.001重量%至约2重量%；

粘度调节剂，其量为所述制剂的约0.1重量%至约30重量%；

抗氧化剂，其量为所述制剂的约0.01重量%至约3重量%；

表面活性剂，其量为所述制剂的约0.1重量%至约50重量%；

乳浊剂，其量为所述制剂的约0.01重量%至约20重量%；

润肤剂，其量为所述制剂的约0.1重量%至约50重量%；

皮肤调节剂，其量为所述制剂的约0.1重量%至约50重量%；

乳化剂，其量为所述制剂的约0.1重量%至约30重量%；和

pH调节剂，其量足够向所述药物组合物提供约2.5至约7.5的pH；及其组合。

15.一种治疗皮肤病状的方法，其包括向需要其的受试者局部施用根据权利要求1所述的制剂，其中所述皮肤病状选自由以下组成的组：酒渣鼻、红斑毛细管扩张性酒渣鼻、丘疹脓疱性酒渣鼻、增生性肉芽肿性酒渣鼻、眼型酒渣鼻、红斑性酒渣鼻、选自由丘疹、脓疱、肿块、毛细管扩张、红斑和紫癜组成的组的酒渣鼻相关的症状；毛囊角化症、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤积性皮炎、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓、干燥病、干燥性皮炎、出汗不良症、出汗障碍性皮炎、皮脂缺乏性皮炎、角皮病、鱼鳞病、鱼鳞病样皮肤病、痤疮、口周皮炎、须部假性毛囊炎、粟粒疹、晶状粟粒疹、红色粟粒疹、深部粟粒疹、脓疱性粟粒疹、晒斑、慢性光化性损伤、皮肤异色病、放射性皮炎、光化性紫癜、其它炎性皮肤病、银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑、与酒渣鼻非不相关的面部红斑、皮肤发红、面部潮红、环形肉芽肿、特征为出血和瘀伤的疾病和病状、瘀点、瘀斑、紫癜、由于血管外渗而导致的血液在皮肤中的任何累积物、由于任何由创伤引起的皮肤损伤而导致的出血和瘀伤、由于感染导致的流血或瘀伤、炎性皮肤病、由于任何原因导致的炎症，及其组合。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述皮肤病状为酒渣鼻相关的红斑。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述咪唑啉α激动剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。

18.一种试剂盒，其包括：(a)包装或产品分配装置，其能够分配单位剂量的根据权利要求1所述的制剂；和(b)所述试剂盒的使用说明书。

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