CN103751198A - 一种促进吸收的治疗皮肤疾病药物组合物软膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗皮肤疾病的药物组合物软膏的制备方法。该药物组合物含有以下重量配比的成分：戊酸倍他米松(0.05-0.08％)、氯甲酚(0.08-0.12％)、硫酸双生霉素(0.08-0.12％)。本发明主要用于治疗皮肤炎、湿疹、接触性皮炎、脂漏性皮肤炎、光照性皮炎、神经性皮炎、擦疹、剥脱性皮炎、皮肤瘙痒、牛皮癣、一度烧伤等。本发明独到之处在于，联合应用具有抗炎、抗真菌、抗细菌疗效的药物成分，能够多方面起到疗效，克服了上述单一组分不能更有效治疗皮肤真菌感染、皮肤过敏、皮炎、湿疹等或真菌感染与皮肤过敏、皮炎和湿疹等同时患病的缺点，减轻了单独大量使用激素治疗皮炎和湿疹等较多较重的副作用；而且在辅料中加入具有促进透皮吸收的成分，使药物疗效增加，促进吸收。本发明的软膏具有功效确切、局部针对性强、对皮肤无刺激等优点。本发明的软膏剂的制备方法适于工业化生产。

Description

一种促进吸收的治疗皮肤疾病药物组合物软膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗皮肤疾病药物组合物软膏的及其制备方法以及作治疗皮肤疾病药物的应用。

背景技术

临床常见的皮肤病主要有三种，分别是：有异物刺激引起的皮肤炎症、由真菌感染引起的皮肤病以及细菌感染引起的皮肤疾病等。但皮肤病并不是独立引起，而是炎症、真菌和细菌感染共同存在并引起。因为皮肤的炎症过程造成了致病微生物的滋生和生长条件，在发病的过程当中，由于相互感染，导致这些情况共存。因此，在临床上单用抗炎或抗真菌、抗细菌感染的药物，往往不能带来良好疗效。国外报道，抗真菌药物、抗细菌药物、抗炎药物的联合用药的临床疗效远远大于单用或两种药物的联合用药。

戊酸倍他米松属肾上腺皮质激素类药物，主要用于过敏性与自身免疫性疾病的治疗，主要有抗炎作用，但无抑杀真菌作用，虽然临床使用副作用较大，但如降低含量，副作用也相应减少。硫酸双生霉素为氨基糖甙类广谱抗生素，对多种革兰阴性菌及阳性菌等细菌都具有抑菌和杀菌作用。氯甲酚为高效低毒杀菌剂，能杀灭革兰阳性菌、阴性菌和真菌，杀菌效果非常好。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗皮肤疾病药物组合物软膏，是一种含有戊酸倍他米松、硫酸双生霉素和氯甲酚的药物组合物。克服单一组分不能更有效治疗皮肤真菌感染、皮肤过敏、皮炎、湿疹等或真菌感染与皮肤过敏、皮炎和湿疹等同时患病的缺点，减轻了单独大量使用激素治疗皮炎和湿疹等较多较重的副作用，以及治疗皮肤疾病药物组合物软膏制备方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种治疗皮肤病的药物组合物软膏，该药物组合物含有以下重量配比的成分：戊酸倍他米松0.05-0.08％、氯甲酚0.08-0.12％、硫酸双生霉素0.08-0.12％。最优选含有：0.061％戊酸倍他米松、0.1％硫酸双生霉素和0.1％氯甲酚。

该药物组合物可以包括药物学上可用的辅料，如液体石蜡、凡士林、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、丙二醇、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、无水乙醇、甘油、司盘80、吐温80、双蒸水等皮肤外用药的常用辅料。

该药物组合物含有促进透皮吸收的成分：精氨酸八聚体和氮酮，所述透皮吸收促进剂重量配比为0.05％-1.5％，最佳含量为0.8％。

该药物组合物还可以包括药剂学上可用的杀菌抑菌防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯、醋酸氯己定、苯甲酸等，以提高保存时间或增加抗细菌的效果。

本发明还提供了上述药物组合物软膏的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1).按处方量称取油脂性基质，加热至80℃左右成油相；另将水溶性组分溶于水后，一起加热至80℃成水相，将透皮吸收促进剂和杀菌抑菌剂直接加入到水相中。

(2).使水相温度略高于油相温度，将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌至冷凝，最后加入水至定量，油均不溶解的地方，搅匀。

(3).称取三组药物，戊酸倍他米松和氯甲酚溶于少量乙醇，硫酸双生霉素溶于少量双蒸水中，加入到所制备的基质中，用研磨研匀。

本发明的效果在于：将戊酸倍他米松、硫酸双生霉素和氯甲酚联合用药，对大多数实验真菌、细菌有不同程度的增效作用，对皮炎和湿疹等也有良好的作用或疗效。本发明组合物配制成各种临床使用的外用制剂，疗效显著，无明显副作用。

具体实施方式

实施例1

配方：

戊酸倍他米松    61mg

氯甲酚    100mg

硫酸双生霉素    100mg

液体石蜡    10g

单硬脂酸甘油酯    10g

白凡士林    10g

甘油    10ml

司盘80    1.5g

吐温80    3.5ml

对羟基苯甲酸乙酯    0.2g

加双蒸水至100g。

制备方法：

(1).按处方量称取液体石蜡、单硬脂酸甘油酯和白凡士林，加热至80℃左右成油相，备用；另将甘油、司盘80和吐温80溶于少量水，加热至80℃成水相，将对羟基苯甲酸乙酯直接加入到水相中溶解。

(2).使水相温度略高于油相温度，将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌至冷凝，最后加入水至定量，油均不溶解的地方，搅匀。

(3).称取上述戊酸倍他米松和氯甲酚，溶于少量乙醇，称取上述硫酸双生霉素，溶于少量双蒸水中，一起加入到所制备的基质中，用研磨研匀。

实施例2

配方：

戊酸倍他米松    61mg

氯甲酚    100mg

硫酸双生霉素    100mg

液体石蜡    10g

单硬脂酸甘油酯    10g

白凡士林    10g

甘油    10ml

司盘80    1.5g

吐温80    3.5ml

氮酮    0.1g

对羟基苯甲酸乙酯    0.2g

加双蒸水至100g。

制备方法：

(1).按处方量称取液体石蜡、单硬脂酸甘油酯和白凡士林，加热至80℃左右成油相，备用；另将甘油、司盘80和吐温80溶于少量水，加热至80℃成水相，将对羟基苯甲酸乙酯和氮酮直接加入到水相中溶解。

(2).使水相温度略高于油相温度，将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌至冷凝，最后加入水至定量，油均不溶解的地方，搅匀。

(3).称取上述戊酸倍他米松和氯甲酚，溶于少量乙醇，称取上述硫酸双生霉素，溶于少量双蒸水中，一起加入到所制备的基质中，用研磨研匀。

实施例3

配方：

戊酸倍他米松    61mg

氯甲酚    100mg

硫酸双生霉素    100mg

液体石蜡    10g

单硬脂酸甘油酯    10g

白凡士林    10g

甘油    10ml

司盘80    1.5g

吐温80    3.5ml

精氨酸八聚体    0.08g

对羟基苯甲酸乙酯    0.2g

加双蒸水至100g。

制备方法：

(1).按处方量称取液体石蜡、单硬脂酸甘油酯和白凡士林，加热至80℃左右成油相，备用；另将甘油、司盘80和吐温80溶于少量水，加热至80℃成水相，将对羟基苯甲酸乙酯和精氨酸八聚体直接加入到水相中溶解。

(2).使水相温度略高于油相温度，将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌至冷凝，最后加入水至定量，油均不溶解的地方，搅匀。

(3).称取上述戊酸倍他米松和氯甲酚，溶于少量乙醇，称取上述硫酸双生霉素，溶于少量双蒸水中，一起加入到所制备的基质中，用研磨研匀。

实施例4

配方：

戊酸倍他米松    50mg

氯甲酚    110mg

硫酸双生霉素    110mg

液体石蜡    10g

单硬脂酸甘油酯    10g

白凡士林    6g

十八醇    4g

甘油    10ml

十二烷基硫酸钠    5g

氮酮    0.1g

对羟基苯甲酸乙酯    0.2g

加双蒸水至100g。

制备方法：

(1).按处方量称取液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、十八醇和白凡士林，加热至80℃左右成油相，备用；另将甘油、十二烷基硫酸钠溶于少量水，加热至80℃成水相，将对羟基苯甲酸乙酯和氮酮直接加入到水相中溶解。

(2).使水相温度略高于油相温度，将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌至冷凝，最后加入水至定量，油均不溶解的地方，搅匀。

(3).称取上述戊酸倍他米松和氯甲酚，溶于少量乙醇，称取上述硫酸双生霉素，溶于少量双蒸水中，一起加入到所制备的基质中，用研磨研匀。

本发明稳定性及黏度测试：

1、药物组合物软膏的稳定性

实施例4个样品在室温下避光保存，放置1、2、3、6、12、24个月，定期检查。外观基本不变；粒度、装量、微生物限度指标按照中国药典(2010版)附录IR软膏剂项下检验，均符合标准；有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该药物组合物软膏制剂各种处方制得的产品均可达到2年左右的保质期。

2、药物组合物软膏黏度测试

上述实施例1-4软膏，经离心(3000r/min，离心30min)无分层，膏体细腻，黏度适中，涂布性好。取本发明所制备的4批软膏，分别按照中国药典2010年版二部方法测定动力黏度，采用NDJ-1型旋转式粘度计，用4号转子，转速为每分钟6转，结果表明，其黏度是合适的，结果见表1。

表1药物组合物软膏黏度测试结果

结论：本实施例的样品经按中国药典2010年版二部有关项下进行黏度测试，其黏稠度适当。

本发明药效研究及部分药理学分析：

将在韩国市售的对皮肤病及湿疹等具有良好疗效的软膏作为阳性对照品，分别考察了本发明实施例各软膏的药效学。韩国阳性对照品的药物组成成分与本发明的成分近似，但在国内尚无此组合物的软膏制剂。

1.二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

取50只小鼠，随机等分为五组。第一组为模型对照组，第二组为阳性药物对照组，第三组为实施例1，第四组为实施例2，第五组为实施例3。于每只小鼠右耳两侧分别均匀涂抹药物，每日两次，上下午各一次(间隔6小时)，连续2日，共涂5次，模型组涂抹生理盐水，于末次涂药后0.5小时，再于各组动物右耳均匀涂二甲苯(0.03ml/只)致炎，1h后以直径8mm打孔器取两耳相同部位耳片称重，以左右耳的重量之差做为肿胀程度，并计算：肿胀抑制率＝(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度×100％，结果见表2。

表2  不同外用软膏对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(n＝10)

注：与模型对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。

由表2结果可见，与模型对照组比较，阳性对照组、实施例1、实施例2及实施例3均可明显减轻二甲苯引起的小鼠耳肿胀，耳肿胀抑制率分别为60.3％、50.0％、76.3和60.0％，且以实施例2组作用最强。表明各种软膏对急性炎症均有明显的抑制作用。

2.对蛋清性小鼠足肿胀的影响

取50只小鼠，随机等分为5组，第一组为模型对照组，第二组为阳性对照组，第三组为实施例1，第四组为实施例2，第五组为实施例3。于每只小鼠右后足分别涂抹药物，每日两次，上下午各一次(间隔6小时)，共涂5次，于末次涂药后1小时再给每鼠右后足跖皮下注射10％的蛋清生理盐水溶液(0.1ml/只)致炎，并于致炎后1、2、4小时用软窄带尺测量踝关节周长，以致炎后值减去致炎前值作为肿胀度，并比较同一时相的组间差异性。结果见表3。

表3.不同外用软膏对蛋清性小鼠足肿胀的影响(

n＝10)

注：与模型对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。

由表3结果可见，阳性对照组、实施例1、实施例2及实施例3于药后1～4小时均可明显抑制蛋清所致小鼠足肿胀，于药后1小时起效，并可持续作用4小时以上。

3.对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响

取50只小鼠，用1％浓度的硫化钡胶水混悬液将小鼠腹部脱毛，面积大约(2cmx2cm)。24小时后随机等分为5组，第一组为模型对照组，第二组为阳性对照组，第三组为实施例1，第四组为实施例2，第五组为实施例3。于每只小鼠脱毛部位分别涂抹药物，共涂两次，(间隔12小时)。于末次涂药后1小时，各鼠均尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水溶液0.1ml/10g，即刻腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，20分钟后脱臼处死动物，剖腹，用6ml生理盐水洗涤腹腔，吸出洗涤液，合并后加入生理盐水至10ml，3000r/min离心15分钟，取上清液于722可见分光光度计590nm处测定光密度值，并与模型对照组比较组间的差异显著性。结果见表4

表4  外用软膏对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(

n＝10)

由表4结果可见，阳性对照组、实施例2及实施例3对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加均有一定的抑制作用。但实施例1则无影响。

结果

实验结果表明，阳性对照组、实施例1、实施例2及实施例3均可明显减轻二甲苯引起的小鼠耳肿胀，耳肿胀抑制率分别为60.3％、50.0％、76.3和60.0％，且以实施例2作用最强。表明各种软膏对急性炎症均有明显的抑制作用，抑制作用强度由大至小顺序为实施例2、阳性对照组、实施例3及实施例1；阳性对照组、实施例1、实施例2及实施例3于药后1～4小时均可明显抑制蛋清所致小鼠足肿胀，于药后1小时起效，并可持续作用4小时以上；阳性对照组、实施例2及实施例3对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加均有一定的抑制作用，但实施例1则无影响。

以上实验结果初步证明，4种软膏均具有较好的抗炎作用。

Claims (10)

1.一种治疗皮肤疾病的药物组合物，包括有以下成分软膏：戊酸倍他米松、氯甲酚、硫酸双生霉素。

2.根据权利要求1所述治疗皮肤疾病的药物组合软膏，其特征在于，所述成分的重量配比为：戊酸倍他米松(0.05-0.08％)、氯甲酚(0.08-0.12％)、硫酸双生霉素(0.08-0.12％)。

3.根据权利要求1或2所述治疗皮肤疾病的药物组合物软膏，其特征在于，包括以下辅料：液体石蜡、凡士林、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、丙二醇、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、无水乙醇、甘油、司盘80、吐温80、双蒸水。

4.根据权利要求1或2所述治疗皮肤疾病的药物组合物软膏，其特征在于，包括药剂上常用的杀菌抑菌防腐剂。

5.根据权利要求4所述治疗皮肤疾病的药物组合物软膏，其特征在于，所述杀菌抑菌防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、醋酸氯己定或苯甲酸，或其组合。

6.根据权利要求4所述治疗皮肤疾病的药物组合物软膏，其特征在于，该药物组合物包括透皮吸收促进剂，该透皮吸收促进剂为精氨酸八聚体或氮酮。

7.根据权利要求6所述治疗皮肤疾病的药物组合物软膏，其特征在于，所述透皮吸收促进剂重量配比为0.05％-1.5％。

8.一种制备如权利要求书1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物软膏的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)按处方量称取油脂性基质，加热至80℃左右成油相；另将水溶性组分 溶于水后，一起加热至80℃成水相，将透皮吸收促进剂和杀菌抑菌剂直接加入到水相中；

(2)使水相温度略高于油相温度，将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌至冷凝，最后加入水至定量，油均不溶解的地方，搅匀；

(3)称取三组药物，戊酸倍他米松和氯甲酚溶于少量乙醇，硫酸双生霉素溶于少量双蒸水中，加入到所制备的基质中，用研磨研匀。

9.如权利要求1-7任意一项药物组合物软膏在治疗皮肤病药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征是，所述的皮肤病为皮肤炎、湿疹、接触性皮炎、脂漏性皮肤炎、光照性皮炎、神经性皮炎、擦疹、剥脱性皮炎、皮肤瘙痒、牛皮癣、一度烧伤。