CN103732189B - 制造具有用于增强再内皮化的具沟槽腔表面的生物可吸收且耐久的支架的方法 - Google Patents

制造具有用于增强再内皮化的具沟槽腔表面的生物可吸收且耐久的支架的方法 Download PDF

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Abstract

公开了制造具有用于增强再内皮化的具沟槽之腔表面的生物可吸收支架的方法。方法包括在具涂层的生物可吸收且耐用之支架的腔表面上模制沟槽。方法还包括在生物可吸收管的腔表面上模制沟槽并由所述管形成骨架。

Description

制造具有用于增强再内皮化的具沟槽腔表面的生物可吸收且耐久的 支架的方法
技术领域
本发明涉及制造医疗装置(特别是支架(stent))的方法。
背景技术
本发明涉及植入式医疗装置(implantable medical device)的制造。这些装置包括但不限于适于植入身体管腔(bodily lumen)的径向可扩张的内置假体(endoprosthesis)。“内置假体”相当于放置在身体内部的人造装置。“管腔(lumen)”是指管状器官(例如血管)的腔。支架是这样的内置假体的一个实例。支架一般为圆筒形装置，其功能是保持一段血管或其他解剖学管腔(如泌尿道和胆管)敞开以及有时使其扩张。支架经常被用于治疗血管中的动脉粥样硬化性狭窄(atherosclerotic stenosis)。“狭窄”是指身体的通道或孔口(orifice)变窄或收缩。在这样的治疗中，支架在血管系统中的血管成形术(angioplasty)后加固身体的血管并防止再狭窄。“再狭窄”是指经明显成功地治疗(例如通过球裳血管成形术(balloonangioplasty)、支架术(stenting)或瓣膜成形术(valvuloplasty))后在血管或心脏瓣膜中再次发生的狭窄。
支架通常由骨架(scaffold或scaffolding)构成，所述骨架包含由卷曲成圆柱形的材料的线(wire)、管(tube)或片(sheet)形成的相互连接的结构元件或支柱(strut)的式样(pattern)或网络(network)。因为骨架物理地保持通道的壁敞开和扩张(如果期望的话)，所以骨架由此得名。通常，支架能够被压缩或卷曲在导管(catheter)上，从而可以将所述支架递送至治疗部位并且在治疗部位展开(deploy)。
递送包括利用导管将支架插入穿过小的管腔，并且将其运输到治疗部位。展开包括一旦支架位于期望位置就将其扩张成较大的直径。相比于球囊血管成形术，利用支架的机械介入降低了再狭窄率。
支架不仅用于机械介入，还作为用于提供生物治疗的载体。含药的支架(medicated stent)通过局部施用治疗物质提供生物治疗。含药的支架可以通过用包含活性或生物活性剂或药物的聚合物载体涂覆金属或聚合物骨架的表面来制造。聚合物骨架也可以作为活性剂或药物的载体。
这些药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)被用于使冠状血管的堵塞区再血管化(revascularlze)。目前的DES工作良好，对于大多数患者，一年产生个位数的主要不良心脏事件(major adverse cardiac event，MACE)和再狭窄。持续的问题是再狭窄、由介入本身造成的医源性疾病和血栓形成。尽管再狭窄的发病是逐渐的，但是支架血栓形成(stentthrombosis)可突然发生，并且结果完全地违反血管再生的意图。支架血栓形成可在任何时候发生。但是，认为发生在前30天(亚急性)的血栓形成主要是由于操作问题、血液高凝状态(hypercoaguability)、欠佳的支架放置和并置(apposition)、以及可能的药物作用。在较长的时间点，对于血管的目标是愈合和再内皮化(re-endothelialize)，以避免发生在30天之后的晚期支架血栓形成。测量的晚期支架血栓形成的发作率是5年0.36％至0.6％。Garg S，SerruysP.Coronary Stents.J Amer Coll Cardiol2010；56(10)：Suppl S.S1。
唯一真实的非血栓形成表面是健康内皮。因此，迅速彻底的再内皮化一直是金属支架、药物洗脱支架和生物可吸收支架的目标，以降低和消除晚期支架血栓形成。因为目前在DES中使用的所有药物抑制内皮细胞的增殖，所以对于促进内皮细胞生长的兴趣依然很高。在用支架治疗之后，主要通过来自邻近具有完整内皮的动脉区的内皮细胞的迁移来实现再内皮化。Haudenschild CC，Schartz SM.Lab Invest1979；41：407-418；RogersC，Tseng DY，等Circ Res1999；84：378-383。基于该机制，已经进行了大量工作以理解影响内皮细胞迁移的因素。对于DES，主要重点是如何实现内皮细胞向支架支柱上更快速或更完全的迁移。
通过引用并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每一单独出版物或专利申请均明确地且单独地指明通过引用并入，并且如同在本文中完整地(包括任何附图)列出了每一所述单独出版物或专利申请。
发明概述
本发明多个实施方案包括制造支架的方法，其包括：提供支架，所述支架包含生物可吸收聚合物骨架和在所述骨架的至少一部分上的生物可吸收聚合物涂层；将所述支架安放(dispose)在管状心轴(mandrel)上，从而使所述支架的腔表面朝向所述心轴的表面，其中所述心轴的表面具有多个纵向排列(aligned)的沟槽(groove)；以及径向压缩在所述心轴表面上的所述支架，从而使所述心轴表面的沟槽在所述支架的腔表面上形成沟槽，其中所述腔表面上的沟槽沿着所述支架的圆柱形轴排列。
本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，其包括：提供具有原始直径(original diameter)的生物可吸收聚合物管；将所述管安放在管状心轴上，从而使所述管的腔表面朝向所述心轴的表面，其中所述心轴的表面具有多个纵向排列的沟槽；径向压缩在所述心轴表面上的所述管，从而使所述心轴表面的沟槽在所述管的腔表面上形成沟槽；以及在形成沟槽后由所述管形成支架骨架，其中所述支架骨架的腔表面包含由径向压缩形成的沟槽，其沿着所述支架骨架的圆柱形轴排列。
本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，其包括：将熔融聚合物由挤出机(extruder)料筒(barrel)运送通过环状模(annular die)的环(annulus)以形成管，其中所述环状模具有第一表面和第二表面，所述第一表面形成所述管的外表面，所述第二表面形成所述管的内表面，其中所述环状模的第二表面具有纵向排列的沟槽；当所述聚合物通过所述环状模时，使所述环状模的第二表面上的沟槽在所形成管的内表面中形成沟槽；使所述管径向扩张至经扩张的直径，其中所述径向扩张改变了所述沟槽的尺寸；以及由具有经扩张直径的所述管制造支架骨架，其中所述支架骨架的腔表面具有纵向排列的经改变沟槽。
本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，其包括：提供具有金属骨架和在所述骨架上的聚合物涂层的支架；将所述支架安放在管状心轴上，从而使所述支架的腔表面朝向所述心轴的表面，其中所述心轴的表面具有多个纵向排列的沟槽；以及径向压缩在所述心轴表面上的所述支架，从而使所述心轴表面的沟槽在所述支架腔表面上的涂层上形成沟槽。
本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，其包括：提供具有金属骨架的支架；将所述支架安放在管状心轴上，从而使所述骨架的腔表面朝向所述心轴的表面，其中所述心轴的表面具有多个纵向排列的沟槽；以及径向压缩在所述心轴表面上的所述支架，从而使所述心轴表面的沟槽在所述骨架的金属的腔表面上形成沟槽。
附图简述
图1描述了支架。
图2描述了具沟槽表面(grooved surface)的一部分，以举例说明其特征。
图3A描述了具有矩形沟槽的具沟槽表面。
图3B描述了具有三角形沟槽的具沟槽表面。
图3C描述了具有半圆形沟槽的具沟槽表面。
图4描述了在腔表面中具有沟槽的骨架160的径向横截面。
图5描述了在表面具有径向排列或沿着圆柱形轴平行的沟槽的心轴的示意图。
图6A描述了安放在表面上具有纵向排列之沟槽的心轴上的支架的支柱的径向横截面。
图6B描述了安放在滑动楔卷曲机(sliding wedge crimper)的孔内的图6A的支架和心轴。
图6C举例说明了在卷曲操作之后通过支柱示出的图6B的支架，示出了在腔表面中形成的沟槽。
图7A描述了安放在表面上具有纵向排列之沟槽的心轴上的聚合物管的径向横截面。
图7B举例说明了安放在滑动楔卷曲机的孔内的图7A的管和心轴。
图7C举例说明了在卷曲操作之后图7B的管，示出了在腔表面中形成的沟槽。
图8A描述了具有沟槽的表面截面的横截面。
图8B描述了具有填充了沟槽并使表面平面化(planarize)之平面化涂层的图8A的表面截面。
图8C描述了具有保形涂层(conformal coating)的图8A的表面截面。
图9A示出了常规挤出模的径向横截面。
图9B示出了本发明挤出模的径向横截面。
图10描述了径向扩张之前和之后管壁的截面。
发明详述
针对促进内皮化的早期工作的一个实例是测量内皮细胞在具有不同蚀刻颗粒大小(etched grain size)的316L不锈钢表面上的附着力(adhesion)。Choubey A，Marton O，Sprague EA.J Mater Sci：MaterMed2009；20：2105-2116。该工作证明内皮细胞对16微米颗粒大小的附着性较好。16微米周期性至少在细胞培养中是有利的。在另一研究中，在体外检查了金属表面中沟槽对内皮细胞迁移率的作用。Palmaz JC，Benson A，Sprague EA.JVIR1999；10：439-444。在具有碳化硅浸渍织物的镍钛金属互化物(nitinol)中制造具有不同尺寸的沟槽。人主动脉内皮细胞在不同表面上的迁移距离表明内皮细胞在某些尺寸(15至22微米)的单向沟槽上迁移较快。细胞在具沟槽表面上与沟槽排列、延伸并且变得更多。较新的内皮细胞体外迁移数据表现出了类似结果。Sprague EA，Impact ofTexture and Strut Thickness：experimental and clinicalevidence，TCT2010，Washington。虽然这些体外结果很吸引人，但是一个合理的问题在于其是否可以在体内重复。Sprague也呈现了体内内皮化数据，这些数据在使用表面上类似于Palmaz-Schatz的支架的猪颈动脉模型中收集。沟槽尺寸为12至15微米。在第7天看到了内皮覆盖上大的、统计学上显著的差异，而在第3周及以后没有差异，因为此时血管已完全内皮化。
利用例如这样的结果，未解决的问题是为何没有制造商进行应用腔具沟槽之支架的临床研究。对于该概念为何未被应用到产品中，有多个原因。第一，依然存在如何批量生产具有沟槽之支架的问题。第二，具有其他更有吸引力的技术来追求支架的例如药物递送和更好的急性性能。第三，预期确定在人临床试验环境中的益处具有挑战性。对于DES，未预期沟槽可改善抗再狭窄的效力。推测沟槽可在人中改善第3至6个月发生的再内皮化。但是，目前没有在人中直接评估再内皮化的方法，除非他们在试验过程中死亡。可以监测其他可受再内皮化影响但是当前处于低发病率的临床终点，例如MACE、靶血管失败(target vessel failure，TVF)、心肌梗死(myocardial infarction，MI)、死亡和支架血栓形成。利用目前这一代DES显示这些终点的改善在统计学上具有挑战，并且在不资助产品开发或试验的决策中财政驱动的悲观通常胜出。而且，随着DES和BMS继续演变和成熟，需要进一步改进这些装置，即使仅是提高的量。因此，需要将具沟槽表面的概念应用于生物可吸收和聚合物涂覆之金属DES的构建和生产技术。
本文描述的方法通常适用于多种植入式医疗装置。特别地，所述方法可以适用于管状植入式医疗装置，例如自扩张式支架(self-expandablestent)、球囊扩张式支架(balloon-expandable stent)和支架移植物(stent-graft)。
支架可包含相互连接的结构元件或支柱的式样或网络。图1描述了支架100的视图。在一些实施方案中，支架可包含具有相互连接的结构元件105的式样或网络的主体、骨干(backbone)或骨架。支架100可由管(未示出)形成。装置的结构式样几乎可以是任何设计。本文中公开的实施方案不限于图1中举例说明的支架或支架式样。一些实施方案容易地适用于其他式样和其他装置。式样结构中的变化几乎不受限制。
支架(例如，支架100)可以由管或片(通过卷曲和结合将片形成管)制造。聚合物管或片可以通过挤出或注射成型来形成，而金属管可由挤出或熔融金属铸造制备。可以利用例如激光切割或化学蚀刻的技术在管或片中形成支架式样(例如图1所示的式样)。之后可以将支架卷曲在球裳或导管上以递送到身体管腔中。
本发明的植入式医疗装置可部分地或完全地由生物可降解、生物可吸收、生物吸收或生物稳定的聚合物制造。用于制造植入式医疗装置的聚合物可以是生物稳定的、生物可吸收的、生物吸收的、生物可降解的或生物可侵蚀的。生物稳定是指不可生物降解的聚合物。术语生物可降解、生物可吸收、生物吸收和生物可侵蚀可互换地使用，并且是指当暴露于体液(例如血液)时能够完全被降解和／或侵蚀成不同分子水平程度并且可以被身体逐渐再吸收、吸收和／或消除的聚合物。分解和吸收聚合物的过程可以由例如水解和代谢过程引起。
由生物可吸收聚合物制造的支架旨在于身体中停留一段持续的时间，直到其预期功能(例如，保持血管开放和／或药物递送)完成。在降解、侵蚀、吸收和／或再吸收的过程完成后，将不会保留可生物降解支架的一部分或支架的可生物降解部分。在一些实施方案中，可能残留下非常微不足道的痕迹或残余物。
生物可吸收骨架可以部分地或完全地由聚合物制造，所述聚合物包括聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(L-丙交酯-co-D,L-丙交酯)(PLDLA)、聚(D-丙交酯)(PDLA)、聚(D,L-丙交酯)(PDLLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)、和聚(L-丙交酯-co-乙交酯)(PLLGA)。由于高的结晶度和机械强度，PLLA是适合支架骨架的聚合物。通过使用PLDLA，可以为生物可吸收骨架取得较大柔性。对于PLGA，支架骨架可以由具有5-15m0l％GA之摩尔％的PLLGA制造。PLGA可具有85：15(或82：18至88：12)、95：5(或93：7至97：3)的(LA：GA)的摩尔％，或者被认为是85：15或95：5PLGA的市售PLGA产品。这样的聚合物还可用于生物可吸收骨架上的生物可吸收涂层。涂层聚合物可以与药物(例如抗增殖剂或抗炎剂)相组合。
还可以在别处(例如US2007／0283552)找到对生物可吸收支架之制造方法的详细讨论。生物可吸收支架的制造方法可包括以下步骤：
(1)使用挤出由生物可吸收聚合物树脂形成聚合物管，
(2)使所形成管径向扩张以提高径向强度，
(3)通过利用激光切割在经扩张的管中激光加工(machining)支架式样，由经扩张的管形成支架骨架(在一些示例性实施方案中，支柱厚度可以是100-200微米，或更窄地，120-180、130-170或140-160微米)。
(4)在所述骨架上形成治疗剂涂层(therapeutic coating)，
(5)将所述支架卷曲在递送球囊上以减小直径以便递送，以及
(6)利用电子束(E-beam)辐射灭菌。
对于步骤(1)，挤出机通常包含料筒，聚合物熔体通过所述料筒由入口向出口运送。聚合物树脂以例如颗粒(pellet)形式的固体通过料斗(hopper)从接近料筒近端处送入挤出机料筒。聚合物在挤出机料筒中被加热至高于聚合物的溶化温度(melting temperature，Tm)的温度并暴露于通常远高于环境的压力。
在径向扩张步骤(2)中，可以通过吹塑成型(blow molding)来扩张挤出的聚合物管。将管安放在模具中。通过提高模具内的压力和加热管使管扩张。管向模具的内表面扩张，从而使经扩张管的外径为管的内径。可以将管加热至高于管聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度。例如，PLLA的Tg为约60至65℃(Medical Plastics and Biomaterials Magazine，March1998)，因此扩张温度可以是60至80℃。径向扩张百分比(％RE)定义为100％×(经扩张管的内径／管的原始内径-1)。％RE可以是100至200、200至300、300至400、或超过400。在径向扩张步骤中，还可使管轴向变形。
在涂覆步骤(4)中，将涂层材料施加到骨架的表面以形成涂层。涂层材料是与药物(例如，依维莫司(everolimus))混合的溶解的聚合物(例如，PDLLA)的溶液。在施加涂层材料之后，除去溶剂，留下聚合物和药物的涂层。通过多次施加涂层材料，可以形成期望厚度的涂层。在涂层施加之间，除去或部分地除去溶剂，之后施加另一涂层材料。
本发明的某些实施方案包括制造以下生物可吸收支架的方法，所述支架具有具纵向排列或与支架的圆柱形轴平行的沟槽的腔表面。当植入支架时，所述沟槽促进腔表面上的再内皮化。支架可包含由聚合物制成的生物可吸收支架骨架结构以及在所述骨架上由不同聚合物和药物制成的涂层。在一些实施方案中，腔表面没有涂层，并且沟槽在腔表面上的骨架的聚合物中。这样的骨架还可包含在骨架的非腔表面(abluminal surface)上的涂层。
示例性的生物可吸收支架可包含具有含PDLLA之涂层的PLLA骨架。涂层还可包含抗增殖药物，例如依维莫司。涂层的厚度可以是1至3微米。
本发明的另一些实施方案包括制造这样的支架的方法，所述支架包含金属支架骨架和至少在所述支架骨架的腔表面上的聚合物涂层，在所述腔表面中具有纵向延伸或与支架的圆柱形轴平行的沟槽。另一些实施方案包括金属骨架，其在没有涂层的金属腔表面中具有沟槽，且任选地非腔表面上具有涂层。示例性支架可包含具有与依维莫司混合的聚(偏二氟乙烯-co-六氟丙烯)(PVDF-HFP)涂层的金属骨架。
沟槽可以定义为表面中的狭长的沟(furrow)、通道(channel)或凹陷(recess)。图2描述了具沟槽表面的部分120。部分120包含平台表面(plateau surface)122、124和126(它们是沟槽之间的凸起表面)以及沟槽128和沟槽130。沟槽128和沟槽130分别沿着箭头132和箭头134所示的轴或方向延伸。垂直于沟槽的轴的沟槽横截面可以是矩形、正弦曲线形、半圆形、三角形或者任何其他规则或不规则的形状。示例性的横截面在图3A-C中示出。图3A描述了具有矩形沟槽142的具沟槽表面140。图3B描述了具有三角形沟槽146的具沟槽表面144。图3C描述了具有半圆形沟槽150的具沟槽表面148。
如图3A所示，可通过沟槽的深度(Dg)和沟槽的宽度(Wg)(或周期性)以及平台的宽度(Wp)来表征沟槽。Dg可相当于沟槽的最深点。Wg可相当于沟槽的最宽点。Wp可以是2至40微米，或更狭窄地，10至20微米。Wg可以是5至30微米，或更狭窄地，10至20微米。Dg可以是0.5至20微米，或更狭窄地，1至10微米。
在具有或不具有涂层的生物可吸收骨架的一些实施方案中，骨架的一部分腔表面或全部腔表面具有沟槽。沟槽可以与骨架的纵轴排列。但是，在这些以及本发明的另一些实施方案中，沟槽可以沿着任何方向排列，例如，与圆柱形轴垂直，与圆柱形轴在0至90度之间，所述沟槽包括螺线形(spiral)或螺旋形(helical)沟槽。优选纵向排列的沟槽，这是因为其看来最有利于促进再内皮化。
图4描述了在腔表面内具有沟槽的骨架160的径向横截面。支柱横截面162具有非腔表面164、腔表面166和侧壁表面168。为了清楚起见，在腔表面166中示出了具有夸大的沟槽尺寸的沟槽170。另外，为了清楚起见，未示出涂层。
在某些实施方案中，可以在这样的支架的腔表面中形成沟槽，所述支架包含生物可吸收聚合物骨架以及至少在所述骨架的腔表面上的生物可吸收聚合物涂层。在另一个实施方案中，可以在这样的支架的腔表面中形成沟槽，所述支架包含生物可吸收聚合物骨架，在所述涂层的腔表面上不具有涂层且任选地在至少非腔表面上具有生物可吸收聚合物涂层。方法的一些实施方案包括在支架的腔表面中模制(mold)沟槽。这些实施方案包括将支架安放在管状心轴上，在所述心轴的表面具有多个纵向沟槽。对于冠状动脉应用，骨架的内径可以是3至4mm，或更狭窄地，3至3.5mm。对于外周应用，骨架的直径可以是4至6mm，或更狭窄地，5至6mm，或者大于6mm。
骨架的内径可以最初比心轴的直径大，例如大0至1％、大1-5％、大5-10％、或大超过10％。或者，骨架的直径可以与心轴的直径相同，因此最初在心轴上具有紧配合(tight fit)。支架的腔表面朝向心轴的表面。然后可以径向压缩在心轴表面上的支架，从而使心轴表面的沟槽在骨架的腔表面的涂层上或在骨架上形成或模制沟槽。可以通过使骨架的腔表面软化来促进沟槽的形成和保留。
在一些实施方案中，可以通过将支架和心轴安放在适于向支架施加径向压力的卷曲装置中来径向压缩支架。径向压力可以减小其直径。在该实施方案以及另一些实施方案中，除非另外指明，向支架上施加以形成沟槽的压力可以是10至500psi(磅／平方英尺)。示例性卷曲装置是滑动楔卷曲机(sliding wedge crimper)或虹式卷曲机(iris crimper)，其中相邻的饼块形(pie-piece-shaped)截面或楔向内运动并扭曲，很像照相机的光圈中的叶片。可以使用的其他类型的卷曲装置描述于US2005／0119720。
图5描述了心轴180的示意图，在所述心轴的表面中具有纵向排列或与其圆柱形轴184平行的沟槽182。心轴180具有直径Dm和长度Lm。为了清楚起见，沟槽的尺寸被夸大了。
心轴可以是空心的或实心的。心轴可以由金属或陶瓷材料制成。示例性金属材料包括：300系列不锈钢、316L不锈钢、工具钢、铬钼钢、基于钴铬的合金(例如，L-605)、基于钴的卫星合金(satellite alloy)、钴镍合金(例如，MP35N)和基于镍的合金。可以使用多种技术来形成心轴表面中的沟槽，所述技术包括放电加工(electrical discharge machining)、激光加工和离子束研磨(ion beam milling)。
图6A-6C举例说明了在生物可吸收支架的腔表面中形成沟槽的过程。图6A描述了安放在表面上具有纵向排列的沟槽194的心轴192上的支架的支柱190的径向横截面。图6B描述了安放在滑动楔卷曲机196的孔中的支架和心轴，滑动楔卷曲机196包含多个滑动楔198，这些滑动楔形成了所述孔。滑动楔198向内滑动和旋转，减小了孔的尺寸。随着孔尺寸的减小，在孔处的楔表面向支柱190施加径向压力。支柱190被压进心轴192的具沟槽表面，其在支架的腔表面中形成或模制沟槽。
然后缩回卷曲机的孔并从卷曲机中取出支架和心轴。然后可以使支架的直径提高回到或接近于其初始直径。图6C举例说明了在卷曲操作之后支柱190示出的支架，示出在腔表面199中形成沟槽。
当在具涂层的腔表面中形成沟槽时，由于骨架和涂层二者都是聚合物，所以可以在涂层聚合物和骨架聚合物中形成沟槽。因此，沟槽可具有比涂层的厚度更大的深度。如所讨论的，骨架的腔表面也可以没有涂层聚合物，在这种情况下，仅在骨架聚合物中形成沟槽。
如所述，可通过使腔表面或表面区的聚合物软化来促进沟槽的形成。在一些实施方案中，可以加热支架的腔表面以软化腔表面的聚合物。在这样的一些实施方案中，可以通过心轴加热聚合物表面。可以通过多种方式加热心轴或心轴的表面。可以通过安放在心轴内部的电热元件加热心轴。另外，心轴内的红外或微波元件可加热心轴。在另一些实施方案中，可以通过使用空心心轴并吹送温暖气体通过心轴来加热心轴。
在一些实施方案中，在径向压缩过程中心轴表面或聚合物表面的温度可以是高于环境温度至腔表面聚合物的Tg。例如，30℃至Tg。在另一些实施方案中，在径向压缩过程中温度高于腔表面聚合物的Tg。例如，温度为Tg至Tg+10℃、Tg+10℃至Tg+20℃、或大于Tg+20℃。例如，PDLLA的Tg为55至60℃。Medical Plastics and Biomaterials Magazine，March1998。
用于加热具有在PLLA骨架上的PDLLA涂层的支架的温度可以是55至70℃，或更狭窄地，55至60℃。在另一些实施方案中，心轴或聚合物表面的温度可以是30至40℃、40至50℃、50至60℃、60至70℃、70至80℃、或大于80℃。温度应低于使涂层中的药物变得不稳定或被分解的温度或温度范围。药物的最小稳定温度通常可以是60至100℃。例如，依维莫司在高至60℃时是稳定的，在高至80℃时是短期稳定的，在高于80℃时不稳定。
在一些实施方案中，可以通过使腔表面聚合物膨胀(swell)或能够溶解腔表面聚合物的溶剂来软化支架腔表面的聚合物。在这样的一些实施方案中，可例如通过喷涂(spraying)、浸渍(dipping)、刷涂(brushing)或另一些方法将溶剂施加到腔表面。在将溶剂施加到腔表面之后，然后可以在心轴上径向压缩支架以在软化的聚合物表面中形成沟槽。然后可以通过干燥步骤(例如通过在腔表面上吹送温暖气体或者在真空烘箱或对流烘箱(convection oven)中烘烤)来从支架中除去溶剂。
本文中使用的用于给定聚合物的“溶剂”可以定义为能够使聚合物膨胀或者溶解或分散聚合物以形成在分子或离子尺寸水平上均匀分散的混合物的物质。当与聚合物样品接触的溶剂扩散进入聚合物时，发生聚合物的膨胀。L.H.Sperling，Physical Polymer Science，第三版，Wiley(2001)。因此，膨胀的聚合物样品包含分散在聚合物本体中的溶剂分子。当聚合物分子从膨胀的聚合物扩散出来进入溶液时，发生聚合物的溶解。
在利用溶剂软化的另一些实施方案中，可以在径向压缩具沟槽心轴表面上的支架之前将溶剂施加至心轴的表面。随着在心轴上径向压缩支架，心轴上的溶剂使支架腔表面的聚合物软化。
可根据本发明使用的溶剂的代表性实例包括但不限于：丙酮、2-丁酮、氯仿、六氟异丙醇、三氟乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、四氯乙烯、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)、环己烷、甲苯、二甲苯、环己酮、乙酸乙酯和乙酸甲酯。可溶解腔表面的PDLLA聚合物的代表性溶剂包括丙酮、THF和氯仿。可使腔表面的PDLLA聚合物膨胀的代表性溶剂包括乙醇、乙腈和正丁醇。
如上文所述，通过向骨架施加聚合物溶液然后除去溶剂以形成聚合物涂层，来形成骨架上的涂层。在一些实施方案中，修改涂覆步骤以提供在涂层中包含足以软化涂层的残余溶剂的聚合物涂层。在这样的一些实施方案中，在涂覆过程中进行干燥步骤，从而使残余溶剂保留在涂层中。涂层中残余溶剂的含量可以是涂层总质量的1至10wt％、1至5wt％、5至10wt％、或大于10wt％。当在腔表面中形成沟槽之后，可以在干燥步骤中除去残余溶剂。
在另一些实施方案中，可通过向聚合物管的内表面或腔表面中模制沟槽来制造包含具有生物可吸收聚合物涂层的腔表面具有沟槽的生物可吸收聚合物骨架的支架。然后可以由管形成骨架式样。然后可以以腔表面涂层包含沟槽的方式涂覆骨架。在这样的一些实施方案中，可以将聚合物管安放在心轴表面中具有多个纵向沟槽的管状心轴上。聚合物管的直径可以是由管形成的骨架的直径或所制造的支架的目标直径。在一些实施方案中，聚合物管是径向经扩张的管，如上述生物可吸收支架的示例性制造方法所述。
管的内径可以与心轴的外径相同。或者，管的直径可以比心轴的直径稍大。例如，管直径可以比心轴的内径大不到0.05mm、大0.5至0.1.mm、大0.1至0.3mm、或大超过0.3mm。然后可以在心轴的表面上径向压缩所述管或向心轴的表面径向压缩所述管，从而使心轴表面的沟槽在管的腔表面中形成或模制沟槽。
如上，可以通过使骨架的腔表面软化来促进沟槽形成。可以在径向压缩的过程中加热心轴，这加热了管的腔表面的聚合物。上文描述了利用心轴的加热用来加热支架的腔表面。心轴或聚合物表面的温度可以是30至40℃、40至50℃、50至60℃、60至70℃、70至80℃、或大于80℃。由于在管腔表面可以没有药物，所以当在管中模制沟槽时温度可以比在涂层中模制的温度更高。
另外，可以通过使腔表面的聚合物膨胀或能够溶解腔表面聚合物的溶剂使管的腔表面的聚合物软化。可以例如通过喷涂、浸渍、刷涂或另一些方式将溶剂施加至管的腔表面。在将溶剂施加至管的腔表面之后，然后可以在心轴上径向压缩支架以在软化的聚合物表面中形成沟槽。然后可以通过干燥步骤例如通过在腔表面上吹送温暖气体或在真空烘箱或对流烘箱中烘烤从管上除去溶剂。
另外，如上文讨论的，可以在具沟槽的心轴表面上径向压缩支架之前将溶剂施加至心轴的表面。随着在心轴上径向压缩支架，心轴上的溶剂使管的腔表面的聚合物软化。
可以使用使管聚合物膨胀或溶解管聚合物的溶剂。可溶解PLLA管的腔表面的PLLA聚合物的代表性溶剂包括氯仿、六氟异丙醇和二氯甲烷。可使PLLA管的腔表面的PLLA聚合物膨胀的代表性溶剂包括丙酮、THF和甲苯。
图7A-7C举例说明了在管的腔表面中形成沟槽的过程。图7A描述了安放在表面上具有纵向排列的沟槽204的心轴202上的聚合物管200的径向横截面。图7B举例说明了安放在滑动楔卷曲机206的孔内的管200和心轴202。滑动楔208向内滑动，减小了孔的尺寸，并且孔处滑动楔表面向管200施加径向压力。向心轴202的具沟槽表面压缩管200，其在管200的腔表面中形成或模制沟槽。
然后缩回卷曲机的孔并从卷曲机中取出管和心轴。图7C举例说明了在卷曲操作之后的管200，示出了在腔表面209中形成的沟槽。
然后可以由具有具沟槽的腔表面的管形成具有支架式样的骨架。然后可以使用在US2007／0283552和美国专利申请No.12／797,950中描述的示例性激光切割方法形成骨架。所形成的骨架在支柱的腔表面上具有沟槽。
然后可以在骨架上(包括具有沟槽的腔表面上)形成治疗剂涂层。可以以导致腔表面具有具沟槽之涂层的方式在腔表面上形成涂层。以防止填充沟槽而导致使表面平面化的涂层或平面化涂层的方式进行涂覆工艺。因此，进行涂覆工艺以在沟槽内的表面上提供保形涂层或接近于保形涂层，而不是填充沟槽。本文中使用的保形涂层是在表面的特定部位上具有均匀厚度的涂层。
或者，可以在骨架的非腔表面上形成涂层，而在具有沟槽的腔表面上没有涂层。
图8A-C举例说明了平面化涂层和保形涂层之间的差异。图8A描述了具有沟槽212的表面截面210的横截面。表面截面210包含平台表面218以及由侧壁表面214和底表面216限定的沟槽212。图8B描述了具有填充沟槽212并使表面平面化的平面化涂层的表面截面210。图8C描述了具有保形涂层220的表面截面210。涂层220具有在整个平台表面218、侧壁表面214和底表面216上均匀的涂层厚度。沟槽202的宽度和深度被保形涂层220减小，但是，保形涂层提供了了具沟槽表面的最大保留。平面化涂层和保形涂层是具沟槽表面涂层的极端情况。沟槽中涂层厚度不同程度的不均匀度可导致不同程度地保留沟槽的深度和宽度。
可以修改涂覆工艺参数以提供沟槽中涂层厚度的高均匀度，导致涂层为保形的或接近保形的。有助于保形涂层的涂覆参数包括使用用于快速蒸发的涂覆溶液和相对高黏度的涂覆溶液的溶剂。快速蒸发的代表性溶剂包括丙酮和二氯甲烷。提高涂层中聚合物的固体百分比将提高涂层黏度，倾向于更加保形的涂层。在升高的温度条件下或在迅速干燥下施加涂层，例如将温暖空气引导到涂层上，将导致涂层更迅速固化，产生更保形的涂层。
在另一些实施方案中，可以由具有在制造管的挤出过程中形成之沟槽的管形成在腔表面内具有纵向排列的沟槽的支架。在管的挤出过程中，熔融聚合物被从挤出机料筒运送通过环状模的环，以形成管。所述环状模具有第一表面和第二表面，所述第一表面形成管的外表面，所述第二表面形成管的内表面。本发明的一些实施方案包括具有具纵向排列之沟槽的第二表面的环状模。随着聚合物被运送通过模，环状模的第一表面上的沟槽在管的内表面或腔表面中形成沟槽。
图9A示出了常规挤出模220的径向横截面。挤出模220包含外面的中空管状截面222(其具有内表面223)，以及里面的中空管状截面224(其具有外表面225)。聚合物挤出物被运送通过内表面223与外表面225之间的环状腔226以形成管。管的外表面由管状截面222的内表面223形成，管的内表面由内管状截面224的外表面225形成。使氮气通过管状腔228以有助于控制管的尺寸。
图9B示出了用于在本发明中使用的挤出模240的径向横截面。挤出模240包含外面的中空管状截面242(其具有内表面243)，以及里面的中空管状截面244(其具有外表面245)。如图9B所示，外表面245具有纵向排列的沟槽247。聚合物挤出物被运送通过内表面243与外表面245之间的环状腔246以形成管。随着聚合物挤出物的运送，外表面245上的沟槽247在管的腔表面中形成沟槽。
当在挤出步骤中形成具有腔沟槽的管之后，然后可以如上文所述将管径向扩张。然后可以通过激光加工由管形成骨架。径向扩张过程增大了圆周并减小了管的厚度。由于管的变形，径向扩张步骤改变了在挤出过程中形成的沟槽的宽度和深度。具体地，预期径向扩张增大了沟槽的宽度并减小了深度。图10描述了径向扩张之前和之后的管壁的截面，为了简化目的，省略了弯曲。图10描述了管壁的截面260，其具有初始长度L1、初始厚度W1和初始深度Dg1。在扩张之后，截面具有更大的长度L2、更小的厚度W2。最终沟槽深度Dg2也比初始沟槽深度Dg1小。
因此，为了在骨架中获得目标宽度和深度的沟槽，在挤出过程中形成的沟槽应比骨架中的目标宽度和深度分别更窄和更深。可以通过实验确定在挤出处理中所需要的沟槽尺寸以在径向经扩张的管中获得目标沟槽尺寸。可以使具有不同沟槽尺寸的管径向扩张并观察沟槽尺寸的改变。
另外一些实施方案包括制造这样的支架，所述支架包含金属骨架和骨架上的聚合物涂层，并在腔表面支架上的涂层中具有沟槽。在一些实施方案中，方法包括将具涂层的金属支架安放在心轴上，使支架的腔表面朝向心轴的表面。心轴的表面具有多个纵向排列的沟槽。在心轴的表面上径向压缩支架，从而使心轴表面的沟槽在支架腔表面上的涂层上形成或模制沟槽。
在这样的一些实施方案中，可以如上文所述使用卷曲机径向压缩支架。可以将支架和心轴放置在滑动楔卷曲机内，所述滑动楔卷曲机向支架施加压力并在心轴的表面上压缩支架的腔表面并在支架腔表面的涂层中形成沟槽。可以使涂层软化以便辅助形成沟槽。
可以如上文所述通过使用加热的心轴在压缩过程中加热涂层，来使涂层软化。心轴或聚合物表面的温度可以低于50℃、低于60℃、低于80℃、30至40℃、40至50℃、50至60℃、60至70℃、70至80℃、或高于80℃。温度应低于可能对涂层内的药物造成损害的温度。药物的最低分解温度通常可以是80至100℃。
金属骨架上的涂层可以包含超过一个层。所述层可以由不同聚合物制成。另外，一个层可以包含药物，而另一个层可不含药物，除非药物偶尔由含药层扩散到相邻层。示例性涂层可包含直接与金属骨架接触的底层(primer layer)。底层可以由对金属具有良好黏附性的聚合物制成，并且可以不包含药物。药物层可以安放在底层上。药物层可以由聚合物和药物的混合物制成。可以根据期望的药物释放性质选择聚合物。
涂层的总厚度可以是2至20微米，或更狭窄地，2至10微米、3至10微米、3至8微米、或3至5微米。底层的厚度可以是1至15微米，或更狭窄地，1至10微米、或1至5微米。治疗剂层的厚度可以是2至15微米，或更狭窄地，2至10微米、或2至5微米。
一种示例性的底层是聚(甲基丙烯酸正丁酯)(PBMA)。包含聚合物和药物的治疗剂层可以在底层上。药物层的示例性聚合物可以是聚(偏二氟乙烯-co-六氟丙烯)(PVDF-HFP)，示例性药物是依维莫司。PVDF-HFP在约130-160℃熔化，依维莫司药物在高至60℃时稳定，并且在60至80℃的温度时短期稳定。在施加压力下加热PVDF-HFP涂层将造成PVDF-HFP涂层流动。
另外，如上所述，可以通过涂层中的溶剂来软化涂层。可以在径向压缩之前将溶剂施加到涂层上或施加到心轴的表面。也可以以导致在涂覆步骤之后的涂层中残余溶剂的方式进行涂覆操作来提供软化的涂层，例如为涂层的1至10wt％。用于PVDF-HFP的示例性溶剂包括丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。使PVDF-HFP膨胀但是不溶解的示例性溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙酸乙酯。
在这些在金属骨架上的涂层中形成沟槽的实施方案中，在涂层上模制沟槽的径向压缩将不使下面的金属骨架变形或形成沟槽。因此，沟槽的深度限于涂层的厚度或约为涂层的厚度。但是，在多层涂层中，压缩可使两个或更多个层变形。因此，沟槽的深度例如可以是高至治疗剂层的厚度或高至治疗剂层和底层的厚度。
制造具有金属骨架以及在支架腔表面的涂层中的具沟槽聚合物涂层的支架的另一些实施方案包括在涂覆之前在金属骨架上形成沟槽。在这样的一些实施方案中，将未涂覆的金属骨架放置在具有纵向排列的沟槽的心轴上。将支架在心轴的表面上径向压缩以在金属骨架的金属腔表面中形成沟槽。可以使用如本文描述的卷曲机来施加径向压力。
施加的径向压力以及心轴或支架表面的温度比用于在聚合物中形成沟槽的径向压力和温度要显著地更高。径向压力可以是100至2000psi，或更狭窄地，200至1000、300至1000、500至1000、或400至800psi。温度可以是800至1000℃、200至500℃、400至600℃、400至1000℃、500至1000℃、600至1000℃、或800至1000℃。
心轴由强度和硬度比金属骨架高的材料制成。金属骨架的示例性金属为钴铬。用于在这样的骨架中形成沟槽的心轴的合适材料可包括碳化钨、碳化钛、氮化钛、氮化铝和氮化硼。可以通过激光加工或离子束研磨在这些非常坚硬的心轴材料中形成沟槽。
在骨架的腔表面内模制沟槽之后，然后可以涂覆骨架。如上所述，可以调整涂覆参数以保留沟槽。
上文表明，通过将片卷曲并结合以形成管，可以由聚合物的片制造支架。可以加工片或卷起的片以形成支架式样。在另一些实施方案中，通过在聚合物片的表面上模制沟槽，在片中形成支架式样，以及卷曲和结合具有式样的片以形成支架，可以形成在腔表面上具有沟槽的聚合物支架。或者，可以在形成式样之后将沟槽模制到片中。
在片中沿着与卷起的片的预期圆柱形轴平行的方向形成沟槽。将所述片卷在该轴上，以具有沟槽的表面为腔表面或内表面。
可以利用具有具沟槽表面的板形成已形成或未形成式样的聚合物片上的沟槽。将具沟槽表面压在聚合物片上。可以通过加热所述板使板软化，板或聚合物表面的温度可以具有上述温度范围。或者，可以使用溶剂使聚合物表面软化。
由卷起的片制成的示例性支架设计描述于例如US2010／0244304和US2006／0136041中。支架设计包括对向的圆周邻接的模块，所述模块具有纵向邻接的滑动锁紧径向元件(slide-and-lock radial element)，其允许径向元件从收拢直径(collapsed diameter)向经扩张或展开直径单向滑动，但是抑止经扩张直径的径向缩回(recoil)。滑动锁紧元件可挠曲或弯曲；但是，与通过元件的挠曲(flex)或弯曲(bend)来压缩和扩张的上述支架不同，在支架从收拢直径向经扩张直径扩张的过程中，可能不需要元件的大幅塑性变形。
除了上文公开的聚合物外，可以由酪氨酸衍生的聚碳酸酯制造支架(例如，由卷起的片制造的那些)。这些可降解聚合物来自于脱氨基酪胺酰-酪氨酸烷基酯的聚合。示例性聚合物分别包括聚(DTE碳酸酯)、聚(DTB碳酸酯)、聚(DTH碳酸酯)、聚(DTO碳酸酯)、聚(DTBzI碳酸酯)。脱氨基酪胺酰酪氨酸被称为“DT”。聚碳酸酯的侧基(R)也可以是例如乙基、丁基、己基、辛基和苄基酯。
为了本发明的目的，使用了以下术语和定义：
“玻璃化转变温度”Tg是在大气压下使聚合物的非晶区(amorphousdomain)由易碎的玻璃态变成固体可变形或柔软状态的温度。换言之，Tg相当于聚合物链中的节段运动(segmental motion)开始发生的温度。当非晶或半结晶聚合物暴露于升高的温度时，聚合物的膨胀系数和热容量均随着温度升高而提高，表明分子运动增强。随着温度升高，热容量提高。提高的热容量对应于通过分子运动的热耗散(heat dissipation)提高。给定聚合物的Tg可取决于升温速率，并且可受聚合物的热史(thermalhistory)及其结晶程度的影响。此外，聚合物的化学结构通过影响分子运动强烈地玻璃化转变。
Tg可以作为发生玻璃化转变之温度范围的近似中点[ASTM D883-90]来确定。最频繁使用的Tg定义使用在差示扫描量热法(DSC)中加热时的能量释放。本文中使用的Tg是指以20℃／分钟的加热速率通过差示扫描量热法(DSC)测量的玻璃化转变温度。
尽管示出并描述了本发明的一些具体实施方案，但是对本领域技术人员显然的是，可以进行改变和修改，而在其较宽方面中不脱离本发明。因此，只要落在本发明的实质精神和范围内，所附权利要求在其范围内包括所有这样的改变和修改。

Claims (9)

1.一种制造支架的方法，其包括：
提供支架，所述支架包含骨架和在所述骨架的至少一部分上的生物可吸收聚合物涂层，其中所述骨架是生物可吸收聚合物骨架或金属骨架；
将所述支架安放在管状心轴上，从而使所述支架的腔表面朝向所述心轴的表面，其中所述心轴的表面具有多个纵向排列的沟槽；
径向压缩在所述心轴表面上的所述支架，从而使当所述骨架是生物可吸收聚合物骨架时，所述心轴表面的沟槽在所述支架的腔表面上形成沟槽，其中所述腔表面上的沟槽沿着所述支架的圆柱形轴排列，或者当所述骨架是金属骨架时，所述心轴表面的沟槽在所述支架的腔表面上的所述聚合物涂层上形成沟槽；以及
所述方法还包括将所述心轴上的所述支架安放在滑动楔卷曲机中，其中所述卷曲机向所述支架施加压力以径向压缩在所述心轴表面上的所述支架。
2.根据权利要求1所述的方法，其中当所述骨架是生物可吸收聚合物骨架时，在所述腔表面上的聚合物涂层中形成所述沟槽。
3.根据权利要求1所述的方法，其中当所述骨架是生物可吸收聚合物骨架时，所述腔表面没有聚合物涂层，并且在所述骨架的聚合物中形成所述沟槽。
4.根据权利要求1所述的方法，其中当所述骨架是生物可吸收聚合物骨架时，所述心轴包含加热元件以在所述径向压缩过程中对所述支架的腔表面进行加热。
5.根据权利要求1所述的方法，其还包括，当所述骨架是生物可吸收聚合物骨架时，在所述径向压缩过程中对所述支架的腔表面进行加热以使所述腔表面的聚合物软化，以辅助形成所述沟槽。
6.根据权利要求1所述的方法，其中当所述骨架是生物可吸收聚合物骨架时，在所述径向压缩过程中通过溶剂使所述支架腔表面上的聚合物软化，以辅助形成所述沟槽。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述沟槽的宽度为5至30微米，并且所述沟槽的深度为0.5至20微米。
8.根据权利要求1所述的方法，其还包括，当所述骨架是金属骨架时，在所述径向压缩过程中对所述支架的腔表面进行加热以使聚合物涂层软化，以辅助形成所述沟槽。
9.根据权利要求1所述的方法，其中当所述骨架是金属骨架时，在所述径向压缩过程中通过溶剂使所述支架的腔表面上的聚合物涂层软化，以辅助形成所述沟槽。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3047061B8 (en) 2013-09-19 2021-04-14 Raytheon Technologies Corporation Filament winding apparatus and method for ceramic matrix composites
JP6599850B2 (ja) * 2013-09-19 2019-10-30 ウニヴェルズィテーツシュピタール バーゼル 人工血管グラフト
CN104587534A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 先健科技(深圳)有限公司 可吸收铁基合金支架
US10207449B2 (en) 2014-06-24 2019-02-19 Cook Medical Technologies Llc Sequential biaxial strain of semi-crystalline tubes
CN104434341B (zh) * 2014-12-26 2017-06-09 吉林大学 一种表面具有微纳结构的金属支架
CN104644293B (zh) * 2014-12-30 2017-11-14 上海百心安生物技术有限公司 一种血管支架的压握方法及压握结构
CN109124840A (zh) * 2017-06-19 2019-01-04 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种提高支架与球囊的结合力的方法及医疗装置
CN112472381B (zh) * 2019-09-12 2023-06-16 先健科技(深圳)有限公司 支架
CN112472380B (zh) * 2019-09-12 2023-05-02 先健科技(深圳)有限公司 覆膜支架
CN111067678A (zh) * 2020-03-02 2020-04-28 南京浩衍鼎业科技技术有限公司 一种具有光栅结构的可降解颅内球支架及其制备方法
CN111067681B (zh) * 2020-03-02 2022-09-06 南京浩衍鼎业科技技术有限公司 一种具有定向运输功能的可降解颅内球支架
CN114292103B (zh) * 2021-12-24 2023-11-10 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种具有齿轮沟槽状结构的生物活性支架及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101663054A (zh) * 2006-10-20 2010-03-03 生物传感器国际集团有限公司 药物释放型血管内支架及其使用方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3587281A (en) * 1961-10-02 1971-06-28 Jerome H Lemelson Extrusion die apparatus
US4059147A (en) 1972-07-14 1977-11-22 Universal Oil Products Company Integral finned tube for submerged boiling applications having special O.D. and/or I.D. enhancement
US5897911A (en) * 1997-08-11 1999-04-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer-coated stent structure
US6364903B2 (en) * 1999-03-19 2002-04-02 Meadox Medicals, Inc. Polymer coated stent
AU2001264750B2 (en) 2000-05-19 2006-08-31 Vactronix Scientific, Llc Methods and apparatus for manufacturing an intravascular stent
JP4754714B2 (ja) * 2000-06-01 2011-08-24 テルモ株式会社 管腔内留置物
US6756007B2 (en) * 2001-04-04 2004-06-29 Bard Peripheral Vascular, Inc. Method for preparing an implantable prosthesis for loading into a delivery apparatus
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
WO2005081655A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-09 The Children's Hospital Of Philadelphia Gene and cell delivery self expanding polymer stents
US7971333B2 (en) 2006-05-30 2011-07-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Manufacturing process for polymetric stents
US8292944B2 (en) 2004-12-17 2012-10-23 Reva Medical, Inc. Slide-and-lock stent
US7530253B2 (en) * 2005-09-09 2009-05-12 Edwards Lifesciences Corporation Prosthetic valve crimping device
US8333000B2 (en) * 2006-06-19 2012-12-18 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for improving stent retention on a balloon catheter
US7673379B1 (en) * 2007-05-11 2010-03-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of producing a stent-balloon assembly
CZ303081B6 (cs) 2007-12-13 2012-03-21 Ella-Cs, S. R. O. Zpusob výroby samoexpanzního biodegradabilního stentu
US8042251B2 (en) * 2008-05-21 2011-10-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems and methods for heating and cooling during stent crimping
US20100244304A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Yunbing Wang Stents fabricated from a sheet with increased strength, modulus and fracture toughness
US20110087318A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Daugherty John R Bifurcated highly conformable medical device branch access

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101663054A (zh) * 2006-10-20 2010-03-03 生物传感器国际集团有限公司 药物释放型血管内支架及其使用方法

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Assignee: Shanghai Abbott Medical Instrument Technology Co., Ltd.

Assignor: Abbott Cardiovascular Systems

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