CN101663054A - 药物释放型血管内支架及其使用方法 - Google Patents

Abstract

一种径向可扩张的血管内支架及其使用方法和制造方法，该血管内支架设计用于置于血管损伤处以抑制该处的再收缩。该支架包括由一条或多条支架丝形成的径向可扩张主体，其中，所述支架丝的至少一个表面具有被粗糙化的或磨蚀的表面。所述支架可以含有位于被磨蚀的表面的治疗剂。

Description

药物释放型血管内支架及其使用方法

背景技术

并发症(例如再狭窄)是在接受了医学手术(例如经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)形式的对动脉粥样硬化治疗的患者中复发的问题。通常通过称为支架术的方法来治疗再狭窄，其中，通过外科手术将医疗器械植入患病的动脉中以防止其在术后发生栓塞。

支架一般为柱形，并且通常由生物相容性的金属(例如钛或医用钢材(surgical steel))制得。大多数支架是可收缩的，并且通过腔内导管(transluminal catheter)传递到发生栓塞的动脉处。支架固定在导管上，并且可以自身扩张或者通过该支架内的囊体的膨胀而扩张，当所述医疗器械已经位于合适的位置后除去囊体和导管。通常类型的导管的实例在Palmaz的题为“Complaint Implantable Medical Devices and Methods of Making Same(相容的可植入医疗装置及其制备方法)”的美国专利申请No.US 6936066公布中公开。

再狭窄和血栓形成是由支架疗法所导致的并发症。在为了克服这些并发症的做出的努力中，支架通常被开发为具有额外的控制药物洗脱(drugelution)的特征。为了实现该特征，如Hunter的题为anti-angiogenicCompositions and Methods of Use(抗血管生成组合物及其使用方法)的美国专利No.5716981中所公开的，用与聚合物混合的API对金属支架进行涂敷。虽然可以使用许多其它的化学和生物试剂，其中，抗增殖剂、抗凝剂、抗发炎剂、以及免疫抑制剂是以该方式释放的典型的治疗剂的实例。通常将生物可降解材料的多孔层设置在涂层上，以对进入体内的药物的控制进行调节。涂敷有聚合物的药物洗脱支架的通常类型，在Ragheb的题为“CoatedImplantable Medical Device(涂敷的可植入医疗器械)”的美国专利No.6774278和6730064中公开。

已经有假设认为这种聚合物的存在导致了由分层产生的血栓形成。人们认为，随着时间的流逝，保护性聚合物可能从裸金属或基材上剥离出，产生的锋利的突起或边缘与红血球直接接触进而导致血栓形成，引起患者的严重疾病或死亡。已经设计了不含有永久性聚合物(permanent polymer)的支架，像BSI生物可降解PLLA(BSI biodegradable PLLA)。一些支架的设计朝向完全无聚合物的方向发展，例如表面改质的支架或生物相容性的油涂层。

为了增加药物负载能力，可以将支架制造为具有粗糙的表面。支架上的粗糙表面提供了能够增加了全部表面积的突起和凹陷，从而增加了可能与支架有关的API的量。可以通过许多方法对支架的表面进行粗糙化，例如烧结，如Yan的题为“Porous Medical Stent(多孔金属支架)”的美国专利No.5843172中所公开的。还可以通过磨蚀技术来对表面进行粗糙化，例如喷砂和还原酸蚀刻，在Leitao的题为“Device For Incorporation and Release of BiologicallyActive Agents(用来结合并释放生物激活剂的装置)”欧洲专利No.0806212中公开。还可以通过直接在装置上冲压凹槽来对支架表面进行粗糙化，如Thomas的题为“Method ofForming a Drug Eluting Stent(制备药物解吸支架的方法)”的美国专利No.7055237，或使用喷砂法(shot peening)或激光喷砂法(laser peening)的常规金属加工技术。具有机械锚固层的支架在共有的美国公布No.2006/0069427中进行了描述。然而，支架和导管交错的轮廓限制了涂层的厚度。粗糙的支架遇到的问题是必须将支架和导管的交错的轮廓的厚度限定得足够窄，以能够穿过栓塞的动脉。

考虑到与支架疗法相关的并发症，可能需要开发的支架具有粗糙支架所具有的增加的表面积，所述粗糙支架的制造方式使其能够具有最大化的结构完整性和载药能力。进一步地，可能需要开发一种无聚合物的支架，该支架能释放API以降低或消除后期的支架血栓的形成。最后，希望开发一种支架，该支架最大化了药物载荷能力，同时，最小化了支架-导管交错的轮廓的总厚度。

发明内容

本实施方式通过提供一种医疗器械(例如支架)和通过处理药物洗脱支架以减少横剖面(crossing profile)的厚度而不会损害结构整体性的方法，来解决上述的一个或多个问题。所公开的实施方式还使装载药的能力最大化和/或增加了耐疲劳性能。

一方面，提供了一种非聚合物的治疗剂洗脱支架。优选地，所述支架包括其中至少一部分具有被改质或磨蚀的微结构的至少一个表面。在一种优选实施方式中，所述治疗剂至少被设置在所述支架表面的被改质的部分上。

另一方面，公开了制备具有至少一个“粗糙化”表面的支架的方法。在一种实施方式中，该方法包括将裸金属支架卷入到烃类膜层中，该烃类膜层形成有用于掩蔽所述支架的内层和侧面中的至少一者的掩膜。然后对外表面进行磨蚀处理，并随后将掩膜层溶解或以其它方式除去。优选根据ASTM标准将所述支架进行声波处理、清洁和钝化。

在另一种实施方式中，用喷砂法处理支架表面。将未经处理的支架在心轴上夹紧，并且使用板或辊通过在支架表面上冲压被称为弹丸的金属颗粒来进行粗糙化。还可以通过在支架表面上进行喷砂(blasting shot)(例如射流洗吹)来获得粗糙度。在另一种实施方式中，还可以使用激光而不是弹丸，以类似的方法得到表面粗糙度。

在另一种实施方式中，用气动压力机或液压机处理支架，以制得粗糙化的表面。将未处理的支架固定到心轴上，并通过气动压力机或液压机在将图案压印在所述支架的表面上。在一种实施方式中，所述图案为已预设的。在另一种实施方式中，所述气动压力机或液压机由计算机控制。这种冲压方法的优势在于，它能分解支架主体的微晶结构，以增加支架主体的耐疲劳性能。

在另一种实施方式中，在将其切割成所需的支架长度前，对全部长度(例如2.5M)的支架进行处理。将全部的支架长度固定到心轴上，然后通过所公开的方法进行处理。

在另一种实施方式中，用活性药物用成分(active pharmaceuticalingredient，API)或API和聚合物的组合对支架进行涂敷。可以通过直接将所需的药物或药物/聚合物的组合喷涂在所述支架的表面上得到涂层。此外，可以通过将所述支架浸渍到所需API涂敷溶液中，来实现用所需的化学药品对所述支架的涂敷。在另一种实施方式中，通过自动移液器(automatedpipetting)在近腔内在所述支架上涂敷API或API/聚合物的组合。

本发明的上述和其它方面以及实施方式将通过以下详细的描述并结合附图而变得更显而易见。

附图说明

通过以下具体描述和附图能更全面地理解本发明，其中：

图1为具有金属丝主体的血管内支架的扫描图；

图2A为被磨蚀的支架表面的扫描电子显微照片；

图2B为图2A的表面的扫描电子显微照片，显示了磨蚀后在支架表面上产生的凸起的数量；

图2C为图2A的表面的扫描电子显微照片，显示了磨蚀后在支架表面上产生的凹陷的数量；

图3A阐述了气动压力机对支架表面进行的处理；

图3B为图3A的固定头冲床组件的近距离的主视图，显示了具有多个冲头的气动压力机；

图3C为图3B的固定头冲床组件的近距离的侧视图；

图3D为用于图3A的气动压力机的冲床组件的固定头附件的近距离的主视图；

图4为涂敷有药物的处理后的支架的扫描电子显微照片；

图5为由在数小时的累积时间内释放出的药物的重量百分数测得的药物

在本发明的支架和

II支架中的洗脱曲线；

图6为表示在分别三个月和两个月的猪移植模型中，药物

从本发明的支架和

II中释放出的百分数的图；

图7为表示用质谱测得的在猪移植模型中，当从本发明的支架和

II支架中释放出时，药物

随着时间(以小时计)在周边血中的最高浓度(以ng/mL计)的图；

图8为表示对于不含药物和含有药物的支架的栓塞的(occlusion)面积百分数的图；

图9A至图9F为植入裸金属支架(图9A-9B)、具有含有

的聚合物涂层的金属丝支架(图9C-9D)、和具有

涂层的金属丝微纤维结构的支架(图9E-9F)后28天的血管组织切片的扫描图；以及

图10A至图10K为微结构支架的组织形态测量(histomorphometry)的图。

具体实施方式

I.血管内支架

图1表示了在收缩状态的根据本发明构建的支架。该支架包括具有至少一个被至少部分粗糙化或磨蚀的表面的结构件或主体，以至少用来持有并释放出抗再狭窄化合物，这将在下文进行进一步的描述。

在所示实施方式中，所述支架的主体是由通过称为连接件4的丝彼此相连的一系列的被称为支杆3的管状构件而形成的。各支杆3具有可扩张的Z形、锯齿、螺旋状丝带圈或正弦波结构，并且与各个连接件4的连接增加了整体支架的弹性。收缩状态的支架的直径为约0.5-2.0mm，优选0.71-1.65mm，长度为5-100mm。扩张的支架的直径至少为该支架收缩状态的至少2倍并且最高为8-9倍，例如说，收缩状态直径为0.7-1.5mm的支架可以径向扩张到所选择的2.0-8.0mm或更大的扩张状态。具有该连接的一般支架主体结构，可扩张的管状构件是已知的。例如在PCT公布No.WO 99/07308中所描述的，本文通过引用而将其结合于此。

优选地，支架结构是由生物相容性材料制得的，例如不锈钢。通常用于支架结构的生物相容性材料的进一步实施例为：钽、钛、镍钛合金(nitinol)、金、铂、铬镍铁合金(inconel)、铱、银、钨或其它生物相容性材料，或它们的任意的合金；碳或碳纤维；醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅酮、聚对苯甲酸乙二醇酯(polyethylene teraphthalate)、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯(polyorthoester)、聚酸酐(polyanhydride)、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯或其它的生物可兼容的共聚物材料，或它们的共聚物的混合物；聚-L-乳酸、聚羟基乙酸(polyglycolic acid)或它们的共聚物、聚酸酐、聚己内酯(polycaprolactone)、聚羟基丁酸戊酯(polyhydroxybutyrate valerate)或其它的生物可降解聚合物，或它们的混合物或共聚物；蛋白质、细胞外基质组分(extracellular matrix component)、胶原蛋白、纤维蛋白或其生物学制剂(biologic agent)、或上述这些物质的合适的混合物。典型的支架在美国专利No.6730064中已有描述。各个支架的尺寸将根据其所要放置的体腔(body lumen)而不同。例如说，支架可以具有从约0.5mm至约25.0mm范围的直径和从约4mm至约100mm或更长的长度。测量支架的方法的例子已经在Shulze的美国专利No.6939376中进行了描述，该专利通过引用而结合于此。

如图2A所示，所述支架的至少一个表面的至少一部分具有粗糙化的或磨蚀的微结构或改质的表面。这种微结构可以包括至少一种从所述微结构洗脱出的治疗剂。如从图2B-2C可见地，所述粗糙化的或改质的表面提供了缝隙或垂直凸起表面特征和/或下陷或凹处区域。可以理解的是，治疗剂溶液或含有治疗剂的溶液可以通过例如毛细管力而被吸入这些凹处，并对凸起表面进行涂敷。以此方式可以增加支架中涂敷的表面积。这些层的厚度指的是层的平均厚度，例如，层的可注入部分的深度的平均值。优选地，如图2A所示，至少部分的支架的腔室表面(abluminal surface)包括微结构表面。

II.制备改质表面的方法

在一种实施方式中，该方法包括使用掩膜以防止至少一部分的支架被磨蚀。优选地，所述掩膜为烃类薄膜，例如，

然而，可以理解的是，任何适合的抗研磨的屏障都适于用于这些方法。因此，在优选的实施方式中，至少支架的内腔表面不被磨蚀。在一种实施方式中，将约5mm×60mm的掩膜片绕心轴(例如1.4mm的玻璃毛细管)的直径卷绕。将支架置于心轴上并且手工卷曲到烃类掩膜中。可是使用10倍的和40倍的立体显微设定(stereo microscope set)，以确保支架不需要被磨蚀的部分被掩膜所覆盖。在优选的实施方式中，所有表面上的至少80％的支架壁厚度被烃类薄膜层所覆盖。

在一种实施方式中，随后使用微喷系统(microblasting)，例如Comco提供的MICRO

和

或类似物，对支架表面5进行处理。在一种实施方式中，使用25μm的研磨剂(例如氧化铝)对支架表面5进行粗糙化。将压力调整为40psi±5psi，并将喷嘴置于距支架表面5约2.5cm至5.0cm处，以在支架上产生多个通道。在另一种实施方式中，通过任何合适的方法(例如通过超声波清洗)来除去所述掩膜。通常的超声波清洗机中盛有加热到45℃的去离子水。将试样瓶的HPLC级的氯仿在热板上加热至50-60℃。将具有处理过的支架的玻璃毛细管心轴在40℃和50℃的HPLC级的氯仿瓶中孵化5-10分钟。随后将含有氯仿和心轴的瓶子在45℃的脱离子水中进行2分钟的声波处理。

由于对支架表面5的粗糙化，在金属表面上暴露出的不同的构件，这能增加对腐蚀的易感性。结果，根据ASTM标准对处理的支架进行一般钝化，并将其在一系列的溶剂中(例如氯仿、丙酮和/或异丙醇(isopropyl Alcohol))中进行清洗。在一种实施方式中，当掩膜被除去并将处理的支架进行声波处理后，将其从氯仿瓶中取出。用丙酮漂洗试样瓶然后再填充以丙酮。将处理的支架置于该瓶中，并在超声波清洗机中2分钟的声波处理。用异丙醇漂洗所述瓶并随后再填充以异丙醇。将支架在超声清洗机中进行超过2分钟的声波处理。随后，在60℃±30℃下，在20体积％的硝酸水浴中进行钝化30分钟。随后将支架用大量的去离子水漂洗10次。随后将支架置于600ml的溶剂中(例如异丙醇)，并在超声清洗机中进行5分钟的声波处理，并进行风干。

在另一种实施方式中，支架的表面通过喷砂法以可控的方式被不均匀地磨蚀。使用被称为弹丸的金属颗粒(尺寸为约1-5μm，并由原子量至少为43g/mol的元素制得)对支架表面5进行粗糙化。例如说，弹丸可以为颗粒钽、颗粒钨、颗粒铂、颗粒铱、颗粒金、颗粒铋、颗粒钡、颗粒锆和它们的合金的形式。合适的合金的例子包括铂/镍合金和铂/铱合金。

可以通过将所需量的弹丸以所需图案置于支架表面5的预定部分上来对支架表面5进行处理。使用板或辊对颗粒施加压力以在支架表面5上产生凹痕。还可以通过以足以产生凹痕的速度在支架表面5上射流吹洗所述颗粒来达到粗糙度。对金属表面进行喷砂法的实例在美国专利No.6911100中已有描述。

在进一步的实施方式中，可以通过使用激光而不是使用弹丸来相似地达到这种均匀的、可控的表面粗糙度。对外部或内部的支架表面5的所需部分进行一系列的放电。与表面接触的放电具有足够的能量以使支架的表面上的材料蒸发，产生坑(有时被称为孔)，这种结合的效果是具有增加了的表面积的粗糙表面。该方法的实例描述于美国专利No.6913617中。

在另一种实施方式中，通过压缩对支架的表面进行不均匀的处理。所述支架固定到心轴上，将该心轴插入配备有预成型的凸出部分的模具，以在支架表面5上形成所需的量、形状、大小和图案的凹痕。可以以许多方法形成凹痕，例如将它们焊接到支架表面5上或通过喷砂形成。随后将模具围绕在支架包围，以形成所需深度的凹痕并覆盖了所需的表面积。根据模具的加工而对支架的整个表面、或该表面的部分进行处理。该方法的实例在美国专利No.7055237中进行了描述。

在另一种实施方式中，用气动压力机或液压机处理支架表面5。气动压力机是本领域公知的，如在美国专利No.4079617中所描述的。液压机也是本领域已知的，如美国专利No.7033155。如图3A-3D中所示地，将支架置于静止或旋转的心轴1上。配制将由计算机控制的气动压力机或液压机8以数种预定方式之一(例如，随机或以所需的模式)对支架表面进行处理。压力机的冲床组件9可以被设置成含有一个或多个的冲头10，11在此被定义为凹痕产生的机械装置。在优选的实施方式中，所述冲床组件含有多个冲头。可以理解的是，所述冲头可以为同一的或不同的长度以形成表面微结构。各个冲头10、11保持在缩进位置直到计算机编程以处理支架表面5。根据所选择的程序，冲头10、11将以足够产生凹痕的力对支架表面5进行冲压。通常，冲床组件9被设置为不超过所需支架的宽度，例如，如果支架支杆3为15μm，则多个冲头10、11的总宽度也不超过15μm。在给定的冲床组件9上的冲头10、11的数量可以根据支架的宽度而不同。类似地，所述冲床组件9可以被设置为预制的冲床上的固定头，这些固定头根据所需的形状可以互换。而且，所述固定头可以为静止的而且对支架进行翻转，或者相反地，固定可以为可移动的，这体现在固定到冲床的单个冲头10、11能随机的在支架表面5上产生压痕。

在另一种实施方式中，在将其用激光切割成多个所需支架长度前，对整个长度的所述支架(例如约2.5m)进行处理。支架被水平地或垂直地固定在一个或多个心轴1上，并使用本申请中说公开的方法之一进行磨蚀。在进行摩擦过程中，对支架进行随机地、均匀地或以所需模式地对支架进行处理。此外，对支架的长度方向和侧面进行纵向、垂直地或螺旋式地处理。而且通过将其移动并经过静止的粗糙化机械装置，或相反地，整个支架管长度静止而粗糙化机构可以以所公开的方式之一沿管的长度方向移动(例如水平低、垂直地、螺旋地)来对支架表面5进行处理。

在处理后的支架上进行动电位腐蚀试验，以证实钝化步骤的满意度及其效果。数据显示处理后的、钝化的支架的故障电势令人满意地位于ASTM规定的电压水平标准内。因此，在粗糙化步骤和钝化后，处理后的支架表现的腐蚀与未处理的支架没有表现出更显著的相似，并且粗糙化过程不会增加再狭窄和血栓形成的风险。

未处理的支架的壁的厚度通常为约0.05mm左右。如图2B-2C中所示地，以所公开的方式对支架表面5进行处理，产生峰(peak)6的平均高度为约1.30μm且谷(valley)7的平均深度为2.08μm的支架表面5。为了测量粗糙化过程对支架结构整体性的任何影响(如果有)，在处理后的支架上进行轴向疲劳测试和奥格分析(auger analysis)。轴向疲劳测试集中在支架最易于受损的的部位，为在支架支杆3之间的连接件4。在模拟生理条件下的超过3百万次的循环后，未处理的支架对照和粗糙化的支架均保持完整。由于被处理的支架的一部分在粗糙化过程中被除去，并且被处理的支架能承受与具有更多表区域的未处理的完整支架能够承受的相同的条件，应该理解该粗糙化过程确实由于破坏了支架主体的微晶结构而增加了支架的耐疲劳性。最后，在处理的支架上进行奥格分析，以对表面化学进行描述，这反映了在钝化的未处理的支架和钝化的处理后的支架中相同元素具有相似的量。这证实了以所公开的方式对未处理的对照支架进行的钝化的方法不会对支架表面化学产生有害影响。

优选地，将包括抗增殖的

在内的API至少涂布到支架的近腔(abluminal)部分。所述API可以以任何合适的方法涂布到支架表面，包括通过用API溶液喷涂处理后的支架表面。所述API溶液也可以将整个支架浸入到所需API后中，或通过将其手工地直接涂布到支架表面5上，来涂布API溶液。

具有无定形-半结晶结构，该结构不像其它结晶的利莫斯化合物一样易于裂化或破碎。因此，

的性质允许了其附着在非扩张状态的和扩张状态的支架的粗糙化的处理表面上。

优选地，所述API材料通过自动移液法被涂布到支架的近腔部分，如在共有的美国专利No.6939376中所描述的。通过将所需的API溶解在适当的溶剂中(例如乙酸乙酯)制得浓度范围为约25-100mg/ml的溶液。将该溶液置于储液器中，该储液器具有泵以预定速率运输溶液。通过微型计算机控制所述泵，例如，购自I&J Fisnar Inc公司的4-Axis Dispensing Robot Model。将用于将溶剂混合物运输到支架表面5的溶液运输管固定在储液器的底部。所述储液器和运输管装配为可移动的支撑物，该支撑物能够连续地或逐步地移动溶剂运输管，例如，沿支架的纵轴方向每步0.2mm。

用旋转的与支架的至少一端的内表面接触的卡头(chuck)，将未涂敷的支架夹住。通过连续地或逐步(0.5度每步)地旋转，来实现对支架的轴向旋转。作为替换地，运输管被保持在固定的位置，并且在旋转时支架还沿其纵向移动以实现涂敷过程。

将所述管在本生灯(Bunsen burner)下进一步地进行抽吸，以便于使用药/溶剂的混合物，这可以在超出所需支架的长度和侧面的范围内改变。使用多于一种的流体分配管类的操作以形成涂层，或者作为替换地，使用多于一种的可移动溶液储箱，该溶液储箱装备有不同顶部，或者含有不同粘度的溶液或以相同的方式形成涂层的多个溶液的不同的补充药品。

在另一种实施方式中，将聚对二甲苯、聚对二甲苯的衍生物、或其它的生物相容性的聚合物无孔层设置在处理后的支架表面上，并且在该层上设置或形成所需的API层。任选地，在API上直接施设置无孔聚合物的另外的层，这有助于控制随时间发生的释放。根据本发明，所述支架包括至少一个沉积在其上的API层，并且其它表面也可以不含有API或含有一种或多种不同的APIs。以此方式，一种或多种API可以通过支架的管腔表面释放到血流中，并且用于不同情况的不同的治疗剂被释放到支架表面外的血管受损位置。

在另一种实施方式中，所述支架能够在不需要聚合物的情况下被API分子所涂敷。如图4所示地，以上所公开的方法中的对所述支架的全部或部分进行粗糙化的方法，允许API直接固定到处理后的支架14的表面上。在一些实施方式中，API被抽吸到粗糙表面的凹陷和空腔内。通常施覆到处理的支架上的API分子为抗血小板剂或抗血栓形成剂，或地塞米松、地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸钠或其它的地塞米松衍生物或消炎类固醇。所述支架还能用来释放其它类型的API分子例如溶血栓剂、血管扩张剂、抗高血压剂、杀菌剂或抗生素、抗有丝分裂剂、抗增殖剂(antiproliferatives agents)、抗分泌剂、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生长因子和生长因子拮抗药、肿瘤抑制剂和/或化疗药物、抗聚合酶、抗病毒剂、光动力治疗剂(photodynamictherapy)、抗体靶向治疗剂、前体药物、性激素、自由基清除剂、抗氧化剂、生物制剂、放射疗法制剂(radiotherapeutic agents)、造影剂和放射性示踪剂。

可以将各种抗再狭窄化合物用于本发明的实施方式，包括抗增殖剂，例如紫杉酚(taxol)(紫杉醇(paclitaxel))、反义化合物、阿霉素，并且特别是具有以下所示结构的大环的三烯免疫抑制化合物(macrocyclic trieneimmunosuppressive compounds)，并且通常被称为“利莫斯(limus)”化合物。后一类别的化合物及其合成在例如美国专利No.4650803、5288711、5516781、5665772和6153252中、在PCT公布No.WO 97/35575，在美国专利No.6273913B1和美国专利申请Nos.60/176086、2000/021217A1和200I/002935A1中进行了记载。

所述支架可以包括在含有支架主体的组件中，所述支架主体环绕固定在导管上的瘪的囊体上，所述导管用来将支架安置在血管受损的位置。通过肱动脉或股动脉将支架引入患者的心血管系统。导管组件通过冠状动脉血管系统向前推进，直到将瘪的囊体和支架的结合置于血管受损处。随后使囊体膨胀到预定尺寸，以将支架扩张到足够大以持续地与管腔接触。随后将囊体放气至较小的形状以允许导管从患者的血管系统中取回，并将支架留在原地。典型的支架植入过程在美国专利No 6913617中已有描述。

III.使用方法

该部分描述了根据本发明的血管治疗方法以及根据本发明构建的支架的性能特征。

提出本发明的方法以使接受了局部血管损伤的患者，或者具有血管栓塞风险的患者中发生再狭窄的风险和/或程度最小化。通常地，血管损伤是在血管造影过程中为了打开部分栓塞的血管(例如冠状动脉或外周血管动脉)时产生的。在该血管造影过程中，将囊体导管置于栓塞处，并且将末端的囊体充气再放气一次或多次，以迫使栓塞的血管打开。这种通常涉及血管壁处的创伤的血管扩张(其中血小板可能被除去)通常产生大量的局部伤害，使得动脉持续地对由于细胞的增殖和再栓塞产生应答。不足为奇的是，再狭窄的发生或严重度通常与血管造影过程中的血管拉伸程度有关。特别是在过度伸长35％或更多的情况下，再狭窄的发生具有更高的几率，并且通常具有相当的严重性，即，血管栓塞。

在进行本发明时，通常将所述支架以其收缩态放置在导管的远端或者在导管的管腔内，或以收缩态放置在末端的囊体上。随后将末端导管端导入受伤位置或潜在发生栓塞的位置，然后从导管中释放出来，例如，使用拉线将支架释放到该位置，如果支架是自扩张的，或者是通过囊体膨胀使囊体上的支架扩张的，实际上当扩张到支架与血管壁接触时，则在该位置处将所述支架植入组织壁。

一旦在所述位置处扩张，所述支架开始向动脉位置内的细胞释放活性化合物，以抑制细胞增殖。图5表示了

在两种支架中的释放动力学，这两种支架中，一个在其改质的表面上涂敷有药物，而另一个为

II支架，其具有含有

的聚合物涂层。

图6表示了

在涂敷有聚合物的支架和改质支架中的药物释放百分数。如图所示，仅在2个月后，从改质的支架中释放了100％的

相反，3个月后，约30％的药物残留在涂敷有聚合物的支架上。

图7表示了用质谱仪对涂敷有聚合物的

II支架和改质的支架中的每一者测得的

的血液浓度峰值。如图所示，对于改质的支架，血液浓度峰值出现在约4小时的时候。而对于涂敷有聚合物的

II支架，

血液浓度峰值出现在约2个月的时候。

图9A-9F显示了血管区域的横截面，所述血管区域具有植入的裸金属支架(图9A-9B)、具有225μg的PLA和225μg的

的聚合物涂层的金属支架II支架(图9C-9D)和具有225μg的

的改质的支架(图9E-9F)，其中，涂敷的丝在截面部分示出。该图阐述了抗再收缩的化合物从各个丝区域向周围血管壁区域的释放。随着时间的推移，形成血管壁的平滑肌细胞开始生长入和穿过支架内的框架或螺旋状开口，最终形成连续的内细胞层将支架包入两侧。如果这种支架的移植是成功的，这随后在该位置处的血管栓塞程度将降低50％，也就是说，血管内保持的流动通道的横截面的直径至少是植入时扩张的支架的直径的50％。

猪再狭窄动物模型中的实验，如Schwartz等在(“Restenosis AfterBalloon Angioplasty-A Practical Proliferative Model in Porcine CoronaryArteries”，Circulation 82：(6)2190-2200，Dec 1990.)中所描述，证实了本发明的支架具有能够限制再狭窄程度的能力，并证实了本发明的支架比前目前提出和所测试的支架具有优势。该研究总结在实施例2中。

简而言之，该研究比较了植入支架(裸金属支架、涂敷有聚合物的支架和改质的支架)28天后的再收缩程度。

图9A-9F显示了涂敷有聚合物的支架和改质的支架均极大地降低了再收缩的水平。通常来说，接受了涂敷有聚合药物的支架和改质的支架的血管表现出得到良好的治愈，在移植后28天形成了较好的内皮层，这是完全治愈和血管内稳定的标志。

图片标示了改质的支架至少与具有解吸药物的聚合物涂层的支架相当。

以下的实施例将阐述制造和使用本发明的支架的各个方面。它们不是对本发明的范围的限制。

实施例1

在体外从支架的药物释放

使涂敷有含有的聚合物的

II支架和具有近腔构的含有的支架在pH为7.4/37℃的吐温介质中进行体外药物释放。进行周期性的取样，并通过HPLC测定

的总量。图5阐释了

II支架和微结构支架的药物释放。

实施例2

动物移植实验

将具有和不具有

的改质的支架植入到远系繁殖的幼猪中。根据具有10-20％的过度延伸的标准的猪过度延伸模型使用囊体导管来放置支架。在放置支架前对幼猪进行预膨胀(predilated)。

28天后，根据许可的条款对该动物实施安乐死，从该动物中取出心脏和周边组织。

使用含有数码相机的显微镜以得到制成切片的血管横截面的高分辨率图像，其结果示于图9A-9F中。按以下步骤对该图像进行组织形态测量：

将支架和动脉进行解剖，并进行超薄切片。对各种生长信号、细胞增殖和其它的细胞碎片的样品进行染色。组织形态测量按以下进行：

以mm²计的动脉面积(图10A)、IEL(图10B)、以mm²计的内膜面积(图10C)、以mm²计的管腔面积(图10D)、以微米计的管腔厚度(图10E)，面积％的狭窄(图10F)、基于创伤和炎症反应的组织学分级(体10G)、基于内膜细胞外基质和EB/GC反应的组织学分级(图10H)、基于内皮化和内膜纤维蛋白的组织学分级(图10I)，基于平均的炎症、坏疽和纤维化的组织学分级(图10J)，基于外膜炎症和纤维化的组织学分级(图10K)。

下表表示了在28天时的治疗效果。下表中题为“管腔面积mm²”的数据反应了对于在28天后(f/u)从猪中取出的支架和血管的形态测量分析结果

表1：组织形态测量结果

图8显示了每一个具有改质的表面的支架和具有改质的表面以及225μg的

的支架中的每一个的面积％栓塞。

本发明的描述仅为示例性说明，因此，不背离本发明的主旨的改变包括在本发明的范围内。这种改变不应该理解为超出了本发明的主旨和范围。

Claims (14)

1、一种制备径向可扩张的血管内支架的方法，该血管内支架设计用于置于血管损伤处以抑制该处的再收缩，该方法包括：

将掩膜设置到至少一条支架丝的至少一部分上；

对由一条或多条支架丝形成的径向可扩张的血管内支架的至少一条支架丝的至少一部分进行磨蚀、粗糙化、或改质；以及

将抗再收缩的药物设置在所述支架的被磨蚀、粗糙化或改质的部分。

2、一种制备径向可扩张的血管内支架的方法，该血管内支架设计用于置于血管损伤处以抑制该处的再收缩，该方法包括：

将掩膜设置到由一条或多条支架丝形成的径向可扩张的血管内支架的至少一条支架丝的至少一部分上；

对所述至少一条支架丝的至少一部分进行磨蚀、粗糙化或改质；以及

将抗再收缩的药物设置到所述支架的被磨蚀、粗糙化或改质的部分。

3、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述药物为液体形式，并且所述药物的设置包括：将所述药物注入到形成在被磨蚀、粗糙化或改质的表面上的基质中。

4、根据权利要求1或2所述的方法，其中，该方法还包括：在所述磨蚀、粗糙化或改质之后除去所述掩膜。

5、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述磨蚀、粗糙化或改质包括对所述支架的至少一部分进行微喷。

6、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述磨蚀、粗糙化或改质包括对所述支架的至少一部分进行喷砂。

7、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述磨蚀、粗糙化或改质包括对所述支架进行差别压缩。

8、根据权利要求1或2所述的方法，该方法还包括在所述磨蚀、粗糙化或改质后，对所述支架的至少一部分进行钝化。

9、一种径向可扩张的血管内支架，该血管内支架设计用于置于血管损伤处以抑制该处的再收缩，该支架包括：

由一条或多条支架丝形成的径向可扩张主体，其中，至少一条所述支架丝的至少一个部分具有被改质的或磨蚀的微表面，以及

含有抗再收缩的药物的组合物的药物涂层，所述组合物基本上不含聚合物。

10、根据权利要求9所述的支架，其中，所述抗再收缩的药物选自由抗血小板剂、抗血栓形成剂、消炎剂、溶血栓剂、血管扩张剂、抗高血压剂、杀菌剂或抗生素、丝分裂剂、抗增殖剂、抗分泌剂、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生长因子和生长因子拮抗药、肿瘤抑制剂和/或化疗药物、抗聚合酶、抗病毒剂、光动力治疗剂、抗体靶向治疗剂、前体药物、性激素、自由基清除剂、抗氧化剂、生物制剂、放射疗法制剂、造影剂和放射性示踪剂所组成的组。

11、根据权利要求9所述的支架，其中，所述抗再收缩的药物为Biolimus

12、根据权利要求9所述的支架，其中，所述涂层注入在所述被改质的或磨蚀的微表面内和/或注入在所述被改质的或磨蚀的微表面上。

13、根据权利要求9所述的支架，其中，所述支架主体由以下物质中的至少一种形成：钴/铬、不锈钢、钽、钛、镍钛合金、金、铂、铬镍铁合金、铱、银、钨、铂铱、以及它们的合金，和聚合物或共聚物。

14、根据权利要求9所述的支架，该支架还包括位于所述被改质的或磨蚀的微表面上的聚对二甲苯或聚对二甲苯衍生物的无孔层。

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