CN103705928B - 单层MoS2纳米片、制备方法以及纳米药物载体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种单层MoS2纳米片、制备方法以及纳米药物载体。其中所述制备方法包括:步骤1:取MoS2与浓硫酸,混合,水浴搅拌;之后离心去除浓硫酸,将沉淀离心水洗;步骤2:取步骤1处理后所得的MoS2,加入去离子水,在超声条件下,滴加壳聚糖溶液,得混合溶液,超声;步骤3:将完成步骤2后的混合溶液用超声细胞破碎仪破碎,离心处理后收集未沉淀的溶液,再次离心处理后得沉淀,水洗,即得单层MoS2纳米片。本发明提供的技术方案方法简单易行,绿色环保,价格低廉,制备单层MoS2纳米片具有可控的尺寸、产率高且具有高的载药量,有利于定时、定量光控释放药物,在生物医学领域的肿瘤治疗等方面有潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种单层MoS2纳米片、制备方法以及纳米药物载体。
背景技术
恶性肿瘤已经成为导致人类死亡的主要疾病之一。因而,采用新技术和治疗手段提高肿瘤的有效治疗是目前国内外亟待解决的重大问题之一。目前临床上治疗肿瘤的主要方法有:化疗、放疗和手术治疗法,但这些方法的毒副作用大或适用范围窄。随着纳米科技的飞速发展和进步,各种新兴的癌症治疗手段不断涌现,诸如基因疗法、生物疗法、光热治疗等相继问世。纳米颗粒的尺寸比癌细胞尺寸小100倍,甚至1000倍,因此它们很容易通过细胞屏障。另外它们优先聚集在肿瘤部位,这是由于肿瘤组织微血管通透性亢进和不健全的淋巴引流系统产生的高通透高滞留效应(Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR)而造成的。纳米技术与肿瘤医学相结合形成的纳米肿瘤医学是纳米医学中新兴的重要领域,也是当前各国前沿科技优先发展的核心领域。纳米生物医学的快速发展为开发安全、高效、特异、智能化的靶向纳米药物载体提供了新思路。和传统药物相比,对纳米颗粒进行靶向修 饰后的纳米药物可特异性识别肿瘤细胞,从而可使得纳米药物的治疗效果更为明显。因此,这种智能化纳米药物具备了比传统药物更独特的优势。智能化纳米药物传输体系目前面临的主要挑战是同时将药物实现时间和空间上的可控释放。药物释放可被一些内在或外在刺激响应手段所控制,比如pH值、酶、磁性、超声、光等;近年来,这些刺激响应型手段越来越引起人们的关注,而且对生物医学的发展有重要意义。
可控性药物释放的主要目的是获得更有效的诊治效果同时消除药物制剂的低剂量或者高剂量带来的负面影响。这种可控释放手段和传统药物传输体系相比,代表了一种可以在生物体的靶向点增加药物释放浓度、降低组织全身毒性并能够较大程度地在预选时间段上控制药物释放的策略。光控药物释放体系是以上提到的刺激响应手段中其中一种可在时间和空间上交快捷地实现药物释放的方法。载药体系对光的响应是基于光化学机制,然而,紫外/可见光控释药体系由于很难穿透皮肤而使其应用受限。近红外光由于具有较深的组织穿透性(穿透深度可达10cm)、无背景荧光干扰等优势而成为穿透生物组织的‘透明光学窗口’(700–1000nm)。利用近红外光照使得光吸收剂吸收光并产生成热,引起肿瘤的原位‘烧伤’而抑制甚至治愈肿瘤,这种方法作为最小化地微创处理肿瘤的手段而引起了研究者的极大兴趣。
目前为止,文献报道了传统有机物(吲哚箐绿、聚苯胺等)、金纳 米材料、碳纳米管以及石墨烯等有良好的近红外光吸收效果;但是有机物的缺点是低光热转换率和严重光漂白,贵金属材料的合成成本高,碳材料光吸收系数比较低、制备过程和功能化繁琐。而半导体纳米材料可借助于能量跃迁带,不同于贵金属的表面等离子体共振,将光转化成热,从而局部杀死肿瘤细胞,具有成本低、低毒、高的光热转换效率等优势。MoS2作为一种新型二维层状类石墨烯半导体纳米材料,具有比相应的块体材料比表面积大、优良的物理和化学性能,近年来已经成为人们研究的热点,更重要的是,MoS2纳米片也具有良好的热疗性能因此MoS2将层状结构优势和热疗优势结合于一体,为新型光控型智能纳米药物载体的制备奠定了基础。
经对现有技术的文献检索,还没有报道利用简单的合成方法可宏量制备单层、水溶性好、尺寸可控的MoS2纳米片,在生物医学领域的应用也只处于实验室的‘襁褓’阶段。另外,尽管有文献报道单层MoS2纳米片可利用正丁基锂插层法、电化学过程锂插层法合成得到,但是反应设备复杂,反应过程有氢气的产生,危险度高,插层时间长达三天,而且MoS2的尺寸是微米级的,很难被细胞吞噬,从而也不利于后续的生物应用研究。其他合成方法如化学气相沉积法所得单层MoS2纳米片的产率很低,很难应用于生物医学领域。
发明内容
在下文中给出关于本发明的简要概述,以便提供关于本发明的某些方面的基本理解。应当理解,这个概述并不是关于本发明的穷举性概述。它并不是意图确定本发明的关键或重要部分,也不是意图限定本发明的范围。其目的仅仅是以简化的形式给出某些概念,以此作为稍后论述的更详细描述的前序。
本发明第一目的在于提供一种制备单层MoS2纳米片的方法,过程简单易行,绿色环保,价格低廉。
本发明第二目的在于提供一种单层MoS2纳米片,产率高且具有高的载药量。
本发明第三目的在于提供一种纳米药物载体,通过单层MoS2纳米片负载抗癌药物,实现抗癌药物的光控释放。
为实现上述第一目的,本发明提供了一种单层MoS2纳米片的制备方法,包括:
步骤1:取MoS2与浓硫酸,混合,水浴搅拌;之后离心去除浓硫酸,将沉淀离心水洗;
步骤2:取步骤1处理后所得的MoS2,加入去离子水,在超声条件下,滴加壳聚糖溶液,得混合溶液,超声;
步骤3:将完成步骤2后的混合溶液用超声细胞破碎仪破碎,离心 处理后收集未沉淀的溶液,再次离心处理后得沉淀,水洗,即得单层MoS2纳米片。
为实现上述第二目的,本发明提供了一种单层MoS2纳米片,该单层MoS2纳米片采用上述单层MoS2纳米片的制备方法制备而得。
为实现上述第三目的,本发明提供了一种纳米药物载体,包括近红外激光器、以及负载有抗癌药物的、上述单层MoS2纳米片;所述近红外激光器用于照射负载抗癌药物的单层MoS2纳米片以进行抗癌药物的光控释放。
本发明提供的技术方案具有以下一种或多种有益效果:
1、本发明单层MoS2纳米片的制备方法简单易行,绿色环保,价格低廉,不需要高温高压过程,通过简易的插层过程并控制超声破碎时间,可得到尺寸和形貌可控的单层MoS2纳米片;利用简单的表面修饰法即加壳聚糖修饰后使得该纳米片在生物体系中有良好的水溶性和生物相容性;
2、单层MoS2纳米片,是特殊的类石墨烯二维层状结构,具有较高的比表面积,经过表面修饰后可以利用药物分子的吸附,使得其载药量具有大幅度的提升;利用近红外光控释药的手段,可对负载有抗癌药物的单层MoS2纳米片进行抗癌药物的光控释放,能够产生热疗-化疗协同治疗的优势。因此,本发明提供的技术方案在肿瘤治疗方面有潜在应用 价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明提供的一种单层MoS2纳米片的制备方法的流程图;
图2为本发明不同尺寸的MoS2纳米片的原子力显微镜表征结果;
图3为本发明单层MoS2纳米片的热疗效果图;
图4为本发明单层MoS2纳米片负载阿霉素药后的载药量以及常规释放药物和光控释放药物对比图;
图5为本发明荷瘤鼠热疗实验效果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的 实施例。在本发明的一个附图或一种实施方式中描述的元素和特征可以与一个或更多个其它附图或实施方式中示出的元素和特征相结合。应当注意,为了清楚的目的,附图和说明中省略了与本发明无关的、本领域普通技术人员已知的部件和处理的表示和描述。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
图1为本发明提供的一种单层MoS2纳米片的制备方法的流程图。如图1所示,本实施例提供的单层MoS2纳米片的制备方法包括:
步骤1:取MoS2与浓硫酸,混合,水浴搅拌;之后离心去除浓硫酸,将沉淀离心水洗;
步骤2:取步骤1处理后所得的MoS2,加入去离子水,在超声条件下,滴加壳聚糖溶液,得混合溶液,超声;
步骤3:将完成步骤2后的混合溶液用超声细胞破碎仪破碎,第一次离心处理后收集未沉淀的溶液,再次离心处理后得沉淀,水洗,即得单层MoS2纳米片。
在上述技术方案的基础上,所述步骤1之前,还可包括对MoS2进行如下处理:按MoS2与NaCl的质量比为(10-20):(3-5)的比例,将MoS2与NaCl混合,研细,之后用二次水离心洗数次。如此处理可为后续实验铺垫,研细的过程可以使块体MoS2尺寸变小一些。优选的,所述用二 次水离心洗数次之后,还包括:对二次水离心洗数次之后的MoS2进行冷冻干燥23-25小时;或者,将二次水离心洗数次之后的MoS2放在水中保存,本发明制备的MoS2水溶性好,在水相中放置一段时间也不沉淀,故可在水中保存,提高了保存的方便性。优选的,所述将MoS2与NaCl混合后研细的时间为1小时,以获得混合充分且粒径较小的样品。
优选的,所述步骤1中,MoS2与浓硫酸的比例关系为:每10-20mg MoS2加入20mL的浓硫酸,浓硫酸可选用分析纯浓硫酸,所述水浴搅拌具体为80-90℃水浴下搅拌12-24小时,以使MoS2与浓硫酸充分混合。
为了达到更好的表面修饰效果,所述步骤2中,所述MoS2与去离子水、壳聚糖溶液的比例关系为:每10-20mg MoS2加入20mL的去离子水,10mL的壳聚糖溶液。
所述步骤3中:超声细胞破碎仪破碎的时间为1-2小时,超声功率为325W,调节超声破碎时间,有利于得到尺寸和形貌可控的单层MoS2纳米片。所述步骤3中的所述收集未沉淀的溶液时离心处理是为了把未破碎好或者大片离心掉,所述再次离心处理为了洗涤之前离心时收集到的上悬液,优选的,所述收集未沉淀的溶液时离心处理的转数为2000rpm、时间为10min;所述再次离心处理的转数为12000rpm、时间为10min。
本发明提供的技术方案具有以下一种或多种有益效果:
1、本发明单层MoS2纳米片的制备方法简单易行,绿色环保,价格低廉,不需要高温高压过程,通过简易的插层过程并控制超声破碎时间,可得到尺寸和形貌可控的单层MoS2纳米片;利用简单的表面修饰法即加壳聚糖修饰后使得该纳米片在生物体系中有良好的水溶性和生物相容性;
2、单层MoS2纳米片,是特殊的类石墨烯二维层状结构,具有较高的比表面积,经过表面修饰后可以利用药物分子的吸附,使得其载药量具有大幅度的提升;利用近红外光控释药的手段,可对负载有抗癌药物的单层MoS2纳米片进行抗癌药物的光控释放,能够产生热疗-化疗协同治疗的优势。因此,本发明提供的技术方案在肿瘤治疗方面有潜在应用价值。
下面结合具体的优选实施例对本发明的技术方案进行进一步的详细说明。本发明一个优选实施例提供的单层MoS2纳米片的制备方法包括:
步骤一,取10-20mg商业化MoS2与3-5mg NaCl混匀并研细1小时左右,然后将研细过的MoS2放入离心管并用二次水离心洗数次后干燥;干燥好的MoS2与20mL浓硫酸混合放入圆底烧瓶中,90℃水浴下搅拌12小时;离心并将浓硫酸除掉后再将所得样品离心水洗数次。
步骤二,MoS2样品中加入20mL去离子水,再放入超声池中边超声 边滴加10mL0.05-0.1%壳聚糖溶液(用0.5%的醋酸水溶液配制而成);将以上混合溶液超声40分钟。
步骤三,再用超声细胞破碎仪破碎样品1-2小时(超声功率为325W),所得溶液于2000rpm转速下离心分离数分钟(如10min),收集未沉淀的溶液,再在12000rpm转速下再次离心分离数分钟(如10min)并将沉淀水洗数次,最终可得到单层MoS2纳米片。
上述实施例中,改变超声破碎时间可得到不同尺寸的单层MoS2纳米片,随着超声时间的延长,纳米片的尺寸减小,超声时间达2小时后,纳米片尺寸在70nm左右。纳米片的尺寸和厚度可用原子量显微镜去表征,如图2所示;图2的(a)为直径约60nm的MoS2纳米片,图2的(b)为直径约150nm的MoS2纳米片;纳米片厚度均为0.8-1nm。
申请人对制备的单层MoS2纳米片进一步进行了效果验证。
图3为本发明单层MoS2纳米片的热疗效果图;图3的(a)为在808nm近红外光照下,改变MoS2浓度所得不同浓度下该材料的温度上升曲线;图3的(b)为MoS2浓度保持不变,808nm光的功率改变时材料的温度上升曲线;
图4为本发明单层MoS2纳米片负载阿霉素药后的载药量以及常规释放药物和光控释放药物对比图。由图4的(a)可知,单层MoS2纳米片随着使用的DOX(阿霉素)药物浓度的提高(横坐标),载药量是提高 的,尤其是在DOX呈现pH=7和pH=8的中性和碱性条件下,饱和吸附量可以分别达到12%和32%.由图4的(b)可知,在温度为37度条件下,pH值分别为5和7.4的PBS(模拟人体pH值得溶液)缓冲液中,酸性条件下MoS2对DOX的释放量可达25%,明显高于和快于中性条件下的释放速度。如图4的(c)所示,在808nm光照下,光产生热,热作用下可促使DOX药物的释放,释放率在pH值为7.4时可达到30%,明显高于室温下的释放率(8%)。图4的(d)所示为在酸性条件pH为5.0时,改变808nm近红外光的功率,我们发现,随着功率增大,释放率明显增加,到功率为1.4w/cm2时,释放率可到80%,明显高于室温下酸性体系中的释放率(10%)。因此,在呈现酸性条件的肿瘤体系中,这种负载了抗癌药物DOX的MoS2可作为一种良好的载体来靶向运输抗癌药物,再结合可在808nm近红外光控释放药物的特性,为细胞和活体层次的光控释药奠定了基础。
图5为荷瘤鼠热疗实验效果图。图5的(a)为不同时间段近红外808nm光照下荷瘤鼠的肿瘤部位的热成像图,随着时间的延长,对照组的肿瘤位置温度没有明显上升,而注射MoS2纳米片的肿瘤位置的温度明显升高,2分钟内温度可上升到50度;图5的(b)为图5的(a)对应的荷瘤鼠照射完后的数码照片,加注射MoS2纳米片的肿瘤位置明显颜色变灰;荷瘤鼠在肿瘤体积达到100mm3时开始进行实验,观察肿瘤抑制和生 长周期时长为17天;图5的(I-V)分别对应的荷瘤鼠为I:生理盐水组;II:MoS2不加光组;III:DOX组;IV:MoS2加NIR光照组;V:MoS2+DOX+NIR光组;由图可知,MoS2负载DOX后在光控释药作用下,热疗和化疗协同作用效果很明显,肿瘤接近消退。
本发明的方法简单、环保、且绿色,可得到尺寸可控且生物相容性好的MoS2纳米片;所得纳米片具有高的载药量,而且通过调控超声破碎时间可调控单层结构的尺寸;所用插层过程时间短,结合超声破碎的合成策略步骤简单,纳米片产率高,可广泛适用于类MoS2层状纳米材料的合成。
本发明的合成方法中,合成单层纳米片的过程所用加热温度约为90℃,加热温度较低,插层时间非常短(可缩短至12小时),与现有技术中插层时间长达三天相比,具有显著的进步,不会给实验操作带来危险。
本发明中所用合成材料没有用到化学气相沉积法、电化学法和正丁基锂插层法,因此不会产生废气,安全,环保,是非常绿色的化学合成方法,能够用于实现单层MoS2纳米片的大规模生产,具有显著的进步。
申请人构建了可进行近红外808nm光控释药的热疗和化疗协同治疗的智能型纳米药物载体,这一体系主要是由808nm近红外激光器和已经负载了药物阿霉素(DOX)的单层纳米MoS2组成,负载DOX的MoS2被波 长为808nm的激光器照射后可体系可在时空上实现药物的光控释放;申请人意外地发现协同治疗效果比单一化疗或者热疗效果明显提高,具有潜在的临床肿瘤治疗意义。
在本发明上述各实施例中,实施例的序号和/或先后顺序仅仅便于描述,不代表实施例的优劣。对各个实施例的描述都各有侧重,某个实施例中没有详述的部分,可以参见其他实施例的相关描述。
最后应说明的是:虽然以上已经详细说明了本发明及其优点,但是应当理解在不超出由所附的权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变、替代和变换。而且,本发明的范围不仅限于说明书所描述的过程、设备、手段、方法和步骤的具体实施例。本领域内的普通技术人员从本发明的公开内容将容易理解,根据本发明可以使用执行与在此所述的相应实施例基本相同的功能或者获得与其基本相同的结果的、现有和将来要被开发的过程、设备、手段、方法或者步骤。因此,所附的权利要求旨在它们的范围内包括这样的过程、设备、手段、方法或者步骤。
Claims (10)
1.一种单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,包括:
步骤1:取MoS2与浓硫酸,混合,80-90℃水浴下搅拌12-24小时;之后离心去除浓硫酸,将沉淀离心水洗;
步骤2:取步骤1处理后所得的MoS2,加入去离子水,在超声条件下,滴加壳聚糖溶液,得混合溶液,超声;
步骤3:将完成步骤2后的混合溶液用超声细胞破碎仪破碎,离心处理后收集未沉淀的溶液,再次离心处理后得沉淀,水洗,即得单层MoS2纳米片。
2.根据权利要求1所述的单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,在所述步骤1之前,还包括对MoS2进行如下处理:按MoS2与NaCl的质量比为(10-20):(3-5)的比例,将MoS2与NaCl混合,研细,之后用二次水离心洗数次。
3.根据权利要求2所述的单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,
所述用二次水离心洗数次之后,还包括:对二次水离心洗数次之后的MoS2进行冷冻干燥23-25小时,或者,将二次水离心洗数次之后的MoS2放在水中保存。
4.根据权利要求2所述的单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,所述研细的时间为1小时。
5.根据权利要求1所述的单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,MoS2与浓硫酸的比例关系为:每10-20mg MoS2加入20mL的浓硫酸。
6.根据权利要求1所述的单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,所述步骤2中,所述MoS2与去离子水、壳聚糖溶液的比例关系为:每10-20mg MoS2加入20mL的去离子水,10mL的壳聚糖溶液。
7.根据权利要求6所述的单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,所述壳聚糖溶液为采用体积百分比0.5%的醋酸水溶液配制而成的,壳聚糖溶液的浓度为体积百分比0.05-0.1%。
8.根据权利要求1所述的单层MoS2纳米片的制备方法,其特征在于,所述步骤3中:
超声细胞破碎仪破碎的时间为1-2小时,超声功率为325W;
和/或,所述收集未沉淀的溶液时离心处理的转数为2000rpm、时间为10min;所述再次离心处理的转数为12000rpm、时间为10min。
9.一种采用权利要求1-8任一所述的单层MoS2纳米片的制备方法制备得到的单层MoS2纳米片。
10.一种纳米药物载体,其特征在于,包括近红外激光器、以及负载有抗癌药物的、如权利要求9所述的单层MoS2纳米片;所述近红外激光器用于照射负载抗癌药物的单层MoS2纳米片以进行抗癌药物的光控释放。
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