CN103705533B - 防治家禽传染性疾病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防治家禽传染性疾病的药物组合物及其制备方法和应用。具体地，本发明涉及一种防治鸡传染性疾病的药物组合物及其制备方法和应用，所述药物组合物按100质量份计，包括壳聚糖及其衍生物1‑50质量份，固体酸0‑10质量份，余量为载体。本发明的药物组合物具有原料来源广泛、治疗效果好、不反复发作以及改善家禽机体的生长状态等优点。

Description

防治家禽传染性疾病的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种防治家禽传染性疾病的药物组合物，具体涉及一种防治家禽传染性疾病的含有壳聚糖的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

近几年，我国多省养殖地区陆续出现一种以鸡生长发育不良、消瘦、腺胃肿大、肌胃糜烂为特征的疾病，由于该病病因尚不明确，暂定名为“鸡传染性腺胃炎”。根据后续研究，本病主要是由鸡腺胃型传染性支气管炎引起的。该病发病率高，死亡率不等，易反复发作，一年四季均可发生，主要发生于20-80日龄的鸡，肉鸡、蛋鸡均可发生，亦有7日龄雏鸡发病的报道。该病诱因众多，饲养管理中的温度过高、湿度过大、营养不良等因素可导致疾病发生，感染腺胃炎后，鸡群饲料转化率低、生产性能下降，且发病后容易继发鸡痘、球虫、新城疫、大肠杆菌、支原体等疾病，给养殖者带来严重的经济损失。

目前，鸡传染性腺胃炎无有效的治疗药物，主要靠改善饲养管理来预防。疾病发生后，使用西咪替丁等药物治疗虽然能暂时缓解症状，却不能从根本上治愈本病。故提供一种能够从根本上治疗本病的药物，是临床兽医亟待解决的问题。

中国专利CN102309586A提供了一种用于防治鸡传染性腺胃炎的中药散剂，该散剂由以下成分按重量份数组成：海螵蛸（去壳）2-4份、白术2-4份、陈皮油0.1-2份。

中国专利CN101647883A提供了一种用于防治鸡传染性腺胃炎的中西药复方散剂，该散剂由以下成分按重量份数组成：木香10-30%、苍术5-15%、厚朴10-20%、甘草5-15%、山楂10-20%、庆大霉素0.3-0.5%、雷尼替丁0.5-1%，余量为神曲。

中国专利CN102309606A提供了一种治疗鸡传染性腺胃炎的中药口服液，其主要原料为：板蓝根45-55g，荆芥45-55g，绞股蓝25-35g，黄芪45-55g，黄连25-35g，金银花45-55g，野菊花45-55g，山豆根25-35g，桔梗15-25g，地黄25-35g，苦杏仁15-25g，红花子25-35g，连翘15-25g，石膏25-35g，甘草15-25g；以上药物经分拣，超微粉碎，浸泡，超声提取，膜分离，过滤，添加防腐剂，分装制成口服液。

中国专利CN 102283886A提供了一种治疗腺胃炎的组合物，主要由黄芪提取物、青霉素工业盐、雷尼替丁、维生素B1、维生素B6、无水葡萄糖组成。

中国专利CN101966178A提供了一种治疗鸡腺胃炎的组合物，由以下成分组成：氟苯尼考1-10%，甲硝唑5-15%，盐酸雷尼替丁1-6%，牛磺酸2-15%，余量为无水葡萄糖。

中国专利CN102078371A提供一种用于防治鸡传染性腺胃炎的药物组合物，由以下成分组成：复合B族微生物、氨基酸、毒素吸附剂、中药提取物、药用辅料。

现有技术的药物组合物成分较为复杂，质量不易控制，疗效不确切，不能保证治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种防治家禽传染性疾病的药物组合物，尤其是防治鸡传染性腺胃炎的药物组合物及其制备方法，以及其在制备用于预防或治疗鸡传染性腺胃炎药物组合物中的用途。再者，本发明是关于一种兽药制剂，该制剂是由一定含量的壳聚糖及其衍生物及医学上可接受的载体组成。

本发明提供了一种防治家禽传染性疾病的药物组合物，其按100质量份计，包含：

壳聚糖和/或壳聚糖衍生物 1-50质量份；

固体酸 0-10质量份；

余量为载体。

本发明所述载体为医学上可接受的载体。

本发明所述的壳聚糖衍生物选自以下化合物中的至少一种：羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、N-羟乙基壳聚糖、N-乙酰化壳聚糖、O-羧甲基壳聚糖、N-羧甲基壳聚糖、磺酸壳聚糖、苯甲磺酰壳聚糖、N-三甲基氯化壳聚糖、N-羟丙基壳聚糖乙酸酯、氰乙基壳聚糖、苯基氰乙基壳聚糖、N-丙酰化壳聚糖、N-丁酰化壳聚糖、N-己酰化壳聚糖、N-甲基磺酰壳聚糖、N-甲基苯磺酰壳聚糖、N-邻苯二甲酰壳聚糖、N-丁基壳聚糖、N-辛基壳聚糖、N-十六烷基壳聚糖、N-羧基丁基壳聚糖、N-硫酸壳聚糖、6-O-羟乙基壳聚糖、乙二醇壳聚糖、甘油壳聚糖、3-氯丙烷-1，2-二醇壳聚糖、B-D半乳糖苷支化壳聚糖、6-脱氧壳聚糖、6-O-单硫酸壳聚糖、3，6-O-二硫酸壳聚糖、对羟基苯甲酸壳聚糖酯、十二烷基磺酸钠壳聚糖及其盐酸盐、乳酸盐、醋酸盐或谷氨酸盐。

所述的壳聚糖衍生物优选自以下化合物中的至少一种：羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、磺酸壳聚糖、苯甲磺酰壳聚糖或对羟基苯甲酸壳聚糖酯。

所述的壳聚糖衍生物最优选为羧甲基壳聚糖。

本发明所述的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的脱乙酰度为75-100%，优选85-95%。

本发明所述的固体酸选自谷氨酸、天冬氨酸、酒石酸或柠檬酸中的一种。

本发明所述载体选自无水葡萄糖、乳糖、氯化钠、无水硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、糊精、环糊精或羟丙基环糊精中的至少一种；优选其中的一种或两种。

本发明还提供了一种防治家禽传染性疾病的药物组合物的制备方法，包括：

i）称取所述壳聚糖和/或壳聚糖衍生物1-50质量份；

ii）称取所述固体酸0-10质量份；

iii）称取余量的载体；

iv）将上述称取的组分混合搅拌得到所述药物组合物。

本发明所述的药物组合物在制备用于防治家禽传染性腺胃炎的药剂中的应用，优选在制备用于防治鸡传染性腺胃炎的药剂中的应用。

本发明所述的药物组合物在制备用于防治家禽腺胃型传染性支气管炎的药剂中的应用，优选在制备用于防治鸡腺胃型传染性支气管炎的药剂中的应用。

本发明的药物组合物，用法用量如下：

饮水给药：本发明的组合物1g（以壳聚糖或其衍生物计）兑水10-20kg，一日1次，连用3-5天。

拌料给药：本发明的组合物1g（以壳聚糖或其衍生物计）拌料5-10kg，一日1次，连用3-5天。

本发明的有益效果：

一种防治家禽传染性腺胃炎的药物组合物，具有如下特点：

1.来源广泛，成本低。

2.效果好，治疗疾病更彻底，不反复发作。

3.治愈疾病的同时，改善机体的生长状态，病后恢复更快。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行详细说明。

本实施例所采用的壳聚糖购于济南海得贝海洋生物工程有限公司，批号120816，含量98%；羧甲基壳聚糖购于上海德默医药科技有限公司，批号120612，含量95%。

实施例1含1%壳聚糖粉的药物组合物

称取壳聚糖10.2g，谷氨酸5g，无水葡萄糖985g，混合均匀，分装，即得本发明的药物组合物。

实施例2含10%（重量百分数）壳聚糖粉的药物组合物

称取羧甲基壳聚糖105.3g，天冬氨酸50g，无水硫酸钠100g，氯化钠750g，混合均匀，分装，即得本发明的药物组合物。

实施例3含20%（重量百分数）壳聚糖粉的药物组合物

称取壳聚糖204.1g，磷酸二氢钠150g，氯化钠650g，混合均匀，分装，即得本发明的药物组合物。

实施例4含30%（重量百分数）的壳聚糖粉的药物组合物

称取壳聚糖306.1g，柠檬酸80g，乳糖200g，环糊精420g，混合均匀，分装，即得本发明的药物组合物。

实施例5含50%（重量百分数）的壳聚糖粉的药物组合物

称取羧甲基壳聚糖510.2g，酒石酸100g，磷酸二氢钾200g，羟丙基环糊精200g，混合均匀，分装，即得本发明的药物组合物。

实施例6本发明组合物在制备用于防治鸡传染性腺胃炎的药剂中的应用

1.鸡传染性腺胃炎的致病

黑龙江省哈尔滨市木兰县7日龄AA肉鸡出现疑似传染性腺胃炎症状，无菌解剖20只病鸡，取严重肿大的腺胃按1：5的比例加入灭菌双抗（青霉素、链霉素各3000U/ml）盐水，研磨成均浆，4℃、3000r/min条件下离心30min后取上清液加倍量灭菌双抗盐水，置37℃作用30min后在4℃、8000r/min条件下离心15min，取上清液加双抗，置4℃冰箱过夜。经无菌检查合格后，取上清液用于感染雏鸡。

AA肉鸡种蛋，自行孵化至出壳，选取1200只7日龄非免疫健康雏鸡随机分成两组，第一组1000只，第二组200只。第一组经滴鼻、点眼途径接种上述上清液（0.5mL/只），第二组为空白对照，两组雏鸡隔离饲养。第一组接种后12小时部分鸡只开始出现精神沉郁，缩头、翅膀下垂，羽毛蓬松，采食及饮水减少等症状。接种3天后，有20%以上鸡只陆续出现发病症状，且有每天有10-20只左右死亡。剖检可见腺胃肿大如乒乓球状，切开腺胃后，胃壁自动外翻，腺胃黏膜糜烂出血。肌胃瘪缩，肌肉松弛。肠道充满水液，肠壁变薄，似透明状，肠道有不同程度的出血性炎症。根据其发病情况和剖检病变，并与文献资料《鸡传染性腺胃病炎的诊断与防治》（李刚，刘德成，养殖技术顾问，2009年11月）描述症状对比，诊断本病为鸡传染性腺胃炎。第二组未表现出任何临床症状。

2.药物治疗及疗效观察

从第一组鸡群中选取600只随机分为A、B、C、D、E、F 6组，每组100只，各组间隔离饲养。A、B、C、D、E组鸡分别在饲料中投喂本发明实施例1-5制备得到的组合物，连用5天。各组鸡群每天的给药量=日采食量*给药浓度，其中给药浓度按照1g组合物（以壳聚糖计）拌料10kg计算，即0.01%；日龄小于30的肉鸡日采食量计算公式为：日采食量（g）=鸡群羽数*日龄/1000*8*500。F组鸡在饲料中投喂西咪替丁，连用5天。每天的给药量计算方式同上，给药浓度按照1g西咪替丁拌料10kg计算，即0.01%。各组均采用集中用药方式给药，把全天所需给药剂量均匀拌到鸡群3-4小时吃完的饲料中，吃完加饲料（不含任何药物）。治疗期间鸡只自由饮水和采食，每天观察各组鸡群的状态，记录死亡数，并统计采食量。试验结束后，跟踪调查，观察该批鸡至出栏。

3.试验结果

A、B、C、D、E组鸡使用本发明的药物2天后，精神、食欲明显好转，发病鸡只不再增加，无缩头、翅膀下垂现象，死亡鸡只明显减少。F组在使用西咪替丁后，第5天精神状态才逐渐好转，但仍有个别鸡有缩头、垂颈、呆立现象，仍有零星的死亡，直至停药后两天鸡群死亡才完全停止。各组鸡群死亡情况及采食量统计详见表1、2。

表1.治疗期间各组鸡只累计死亡数量

从表1可以看出，使用本发明的药物治疗3天，第4天鸡群死亡停止，西咪替丁对照组给药5天后，第7天死亡才完全停止。用药期间及用药后2天，A、B、C、D、E五组累积死亡率均明显低于F西咪替丁对照组的18%，差异显著（P＜0.05）。

表2.治疗期间各组鸡只平均采食量

从表2可以看出，使用本发明的药物后第3天，鸡群采食量明显上升，至给药第5天恢复至正常水平，而西咪替丁对照组给药后第3天采食量亦有所上升，但至第5天仍未达到正常水平，至停药2天，基本达到正常采食水平。

观察结果表明，使用本发明实施例制备的药物能较快的恢复由鸡传染性腺胃炎引起的采食量下降，并明显降低其死亡率，对鸡传染性腺胃有明显的治疗作用。

实施例7本发明组合物在制备用于防治鸡腺胃型传染性支气管炎的药剂中的应用

1.试验材料

10日龄非腺胃型传染性支气管炎免疫健康罗曼蛋鸡400只，腺胃型传染性支气管炎病毒株YBX株（保藏号为CCTCCV201236，保藏单位为中国典型培养物保藏中心，保藏日期2012年8月29日），专利CN102309606A的实施例1制备的中药口服液作为对照药物。

2.试验方法

将400只10日龄非腺胃型传染性支气管炎免疫健康罗曼蛋鸡随机分成5组，每组80只，将腺胃型传染性支气管炎毒株用灭菌生理盐水按1:10稀释后经气管分别进行接种，0.2ml/羽。第1-3组为治疗组，于攻毒后72h多数鸡只出现症状时开始饮水给予本发明实施例4制备得到的组合物。

第一组为高剂量治疗组，给药浓度按照每1g组合物（以壳聚糖计）兑水10kg，即0.01%计算；第二组为中剂量治疗组，给药浓度按照每1g组合物（以壳聚糖计）兑水15kg，即0.0067%计算；第三组为低剂量治疗组，给药浓度按照每1g组合物（以壳聚糖计）兑水20kg，即0.005%计算。第四组（中药口服液对照组）于攻毒后72h多数鸡只出现症状时，给药浓度按照每10g中药口服液兑水1kg，即1%计算。第五组（攻毒对照组）攻毒后，不给予任何药物。各组鸡群每天的给药量=日饮水量*给药浓度，其中日饮水量=日采食量*2，蛋鸡日采食量具体计算方法见下表3。采用集中用药方式给药，把鸡群全天给药的剂量溶解到鸡群在3-4小时能喝完的水中，喝完加清水，连续用药5天，并停药3天。试验鸡只自由饮水和采食，观察用药前后鸡只的临床症状，从给药后每天记录鸡只的死亡数，最后统计死亡率以及药物对雏鸡的有效率和治愈率，并用卡方检验计算器对实验数据进行分析。

表3蛋鸡日采食量计算方法

日龄	日采食量（g）
		1-20日龄	（日龄+2）*鸡只数
20-50日龄	（日龄+1）*鸡只数
		50日龄以上	[（日龄-50）/2+50]*鸡只数
产蛋高峰期	0.25*鸡只数*500

3.试验结果

各组鸡只于攻毒后24h陆续发病，并迅速波及全群。病鸡精神沉郁、低头缩颈、羽毛松乱、垂翅、流泪、肿眼、甩鼻，少数病鸡张口呼吸、有啰音，拉白色、黄绿色稀粪，个别病鸡嗉囊内有积液，颈部膨大。对攻毒后死亡的鸡只进行病理解剖可见腺胃肿大如球状，外观呈乳白色，严重者呈紫红色，腺胃壁极度增厚，切开后自动外翻，腺胃乳头弥漫性出血、水肿，挤压乳头可见黄白色脓性分泌物；肌胃内无食物或少量食物，肌胃角质膜个别有溃疡；胰腺肿大，个别有出血点。采集病死鸡的腺胃、胰、气管，病毒分离后进行电镜观察，看到大量有囊膜且囊膜表面有球形或梨形突起，多形态，直径80-160mm。故可诊断为腺胃型传染性支气管炎。

治疗效果试验表明：

雏鸡感染腺胃型传染性支气管炎后，攻毒对照组死亡率明显增加，药物治疗组（第一组到第三组）死亡率明显降低，且第一组（高剂量治疗组）、第二组（中剂量治疗组）与攻毒对照组及中药口服液对照组差异显著（P＜0.05）；各药物治疗组之间，第一组（高剂量治疗组）、第二组（中剂量治疗组）治愈率明显高于第三组（低剂量治疗组）及第四组（中药口服液对照组），且差异显著（P＜0.05），第三组（低剂量治疗组）与第四组（中药口服液对照组）的治疗效果相当，无显著差异（P＞0.05）。具体实验和治疗结果请参见表4。

表4实施例4组合物对鸡腺胃型传染性支气管炎治疗效果

组别	羽数	发病数	死亡数	治愈数	发病率％	死亡率％	治愈率％	总有效率％
									第一组	80	76	4	72	95	5	94.7	95
第二组	80	72	4	68	90	5	94.4	95
									第三组	80	68	20	48	85	25	70.6	75
第四组	80	72	24	48	90	30	66.7	70
									第五组	80	72	32	40	90	40	55.6	60

注：发病率：试验期间出现腺胃型传染性支气管炎典型症状者为发病，以此计算发病率，发病率=发病数/本组羽数；死亡率：具有腺胃型传染性支气管炎典型症状及病变的的死亡鸡只占本组羽数的百分比，死亡率=死亡数/本组羽数；治愈率：试验期间，病鸡经给药后精神状态、食欲恢复正常，不再出现临床症状者视为治愈，并计算治愈率，治愈率=治愈数/本组发病数；总有效率=（本组羽数-死亡数）/本组羽数。

本实施例证明，本发明的组合物，给药浓度按照每1g组合物（以壳聚糖计）兑水15kg已经有很好的治疗作用，考虑到壳聚糖成本低，来源广泛，相对于现有技术，本发明提供的组合物成本优势明显。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物组合物在制备用于防治家禽传染性腺胃炎的药剂中的应用，其特征在于，所述药物组合物的成分按100质量份计，包含：

壳聚糖和/或壳聚糖衍生物 1-50质量份；

固体酸 大于0且小于等于10质量份；

余量为载体；

其中，所述的壳聚糖衍生物选自以下化合物中的至少一种：羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、N-羟乙基壳聚糖、N-乙酰化壳聚糖、O-羧甲基壳聚糖、N-羧甲基壳聚糖、磺酸壳聚糖、苯甲磺酰壳聚糖、N-三甲基氯化壳聚糖、N-羟丙基壳聚糖乙酸酯、氰乙基壳聚糖、苯基氰乙基壳聚糖、N-丙酰化壳聚糖、N-丁酰化壳聚糖、N-己酰化壳聚糖、N-甲基磺酰壳聚糖、N-甲基苯磺酰壳聚糖、N-邻苯二甲酰壳聚糖、N-丁基壳聚糖、N-辛基壳聚糖、N-十六烷基壳聚糖、N-羧基丁基壳聚糖、N-硫酸壳聚糖、6-O-羟乙基壳聚糖、乙二醇壳聚糖、甘油壳聚糖、3-氯丙烷-1，2-二醇壳聚糖、B-D半乳糖苷支化壳聚糖、6-脱氧壳聚糖、6-O-单硫酸壳聚糖、3，6-O-二硫酸壳聚糖、对羟基苯甲酸壳聚糖酯、十二烷基磺酸钠壳聚糖及其盐酸盐、乳酸盐、醋酸盐或谷氨酸盐。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是所述组合物在制备用于防治鸡传染性腺胃炎的药剂中的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的壳聚糖衍生物选自以下化合物中的至少一种：羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、磺酸壳聚糖、苯甲磺酰壳聚糖或对羟基苯甲酸壳聚糖酯。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的壳聚糖衍生物为羧甲基壳聚糖。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的脱乙酰度为75-100％。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的脱乙酰度为85-95％。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述固体酸为谷氨酸、天冬氨酸、酒石酸或柠檬酸中的一种。

8.根据权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于，所述载体选自无水葡萄糖、乳糖、氯化钠、无水硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、糊精、环糊精或羟丙基环糊精中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述载体选自无水葡萄糖、乳糖、氯化钠、无水硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、糊精、环糊精或羟丙基环糊精中的一种或两种。

10.一种制备用于权利要求1-9任意一项所述的应用的药物组合物的方法，包括：

i)称取所述壳聚糖和/或壳聚糖衍生物1-50质量份；

ii)称取所述固体酸大于0且小于等于10质量份；

iii)称取余量的载体；

iv)将上述称取的组分混合搅拌得到所述药物组合物。