CN103687855A - 咪唑衍生物 - Google Patents

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CN103687855A CN201280037097.2A CN201280037097A CN103687855A CN 103687855 A CN103687855 A CN 103687855A CN 201280037097 A CN201280037097 A CN 201280037097A CN 103687855 A CN103687855 A CN 103687855A
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D.斯佩贝克
T.简
D.圭亚迪恩
G.X-Q.杨
Z.吴
S.何
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J.M.巴科维
R.邝
G.周
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Abstract

本文描述式(I)的化合物

Description

咪唑衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月2日提交的美国临时申请系列No. 61/492,428的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及新型咪唑衍生物化合物。特别地，所述化合物用作1型二酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂（以下也称作“DGAT1”），并且可用于预防、治疗高脂血症、糖尿病和肥胖症或用作它们的治疗剂。
背景技术
肥胖症是一种医学病症，其中过量的体脂肪已累积到可能对健康具有不利的影响的程度，导致预期寿命缩短以及健康问题增加。因此，肥胖症被认为是许多病症（如糖尿病，脂沉积症和高血压）的上游危险因素(Journal of Japan Society for the Study of Obesity, Vol. 12, 增刊, 2006)。尽管治疗肥胖症的需求被认为是重要的，当前可获得的肥胖症的药物疗法仍相当有限，因此，期望出现具有更加明确的作用和更少的副作用的新型抗肥胖药物。
一般而言，肥胖症是由于缺乏锻炼、摄入过多的卡路里以及衰老而导致三酰甘油在脂肪组织中累积而引起的。在体内，存在有两种TG合成途径：在大多数器官中存在且引起TG从头合成的磷酸甘油途径，以及主要涉及从小肠吸收脂肪酸的单酰甘油途径。存在于内质网中的膜结合酶二酰基甘油酰基转移酶 (DGATs, EC 2.3.1.20)催化两种TG合成途径共有的TG合成的最后一步。该最后的反应由下述组成：将酰基由酰基辅酶A转移至1,2-二酰基甘油的3位以产生TG (Prog. Lipid Res., 43, 134-176, 2004和Ann. Med., 36, 252-261, 2004)。存在DGAT的两种亚型：DGAT-1和DGAT-2。由不同基因编码的DGAT-1和DGAT-2之间在基因水平或氨基酸水平上没有显著的同源性(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95, 13018-13023, 1998和JBC, 276, 38870-38876, 2001)。DGAT-1存在于小肠、脂肪组织和肝脏内并被认为涉及小肠内的脂质吸收、脂肪细胞中的脂质累积以及肝脏内的VLDL分泌和脂质累积 (Ann. Med., 36, 252-261, 2004和JBC, 280, 21506-21514, 2005)。鉴于这些功能，预期DGAT-1抑制剂通过抑制小肠内的脂质吸收、脂肪组织和肝脏中的脂质累积以及肝脏的脂质分泌可有效治疗肥胖症。
为了进行DGAT-1生理功能和对DGAT-1抑制活性的体内检测，生成基因水平上缺乏DGAT-1的DGAT-1基因敲除小鼠并进行分析。结果，发现DGAT-1基因敲除小鼠具有比野生型小鼠更小的脂肪量并对喂养高脂饮食时导致的肥胖、不正常葡萄糖耐受、胰岛素抵抗和脂肪肝变得具有抵抗力(Nature Genetics, 25, 87-90, 2000和JCI, 109, 1049-1055, 2002)。此外，已报道DGAT-1基因敲除小鼠中的能量消耗加速，并且已报道将DGAT-1基因敲除小鼠的脂肪组织移植到野生型小鼠中可使野生型小鼠对由高脂饮食引起的肥胖和不正常葡萄糖耐受具有抵抗力(JCI, 111, 1715-1722, 2003和Diabetes, 53, 1445-1451, 2004)。相反，已报道由高脂饮食引起的肥胖和糖尿病在脂肪组织中过度表达DGAT-1的小鼠中更加恶化(Diabetes, 51, 3189-3195, 2002和Diabetes, 54, 3379-3386, 2005)。
由上述结果可见，DGAT-1抑制剂可作为对肥胖症、2型糖尿病、脂沉积症、高血压、脂肪肝、动脉硬化、脑血管障碍、冠心病和代谢综合征具有效力的治疗药物。
发明内容
本文所述的化合物为DGAT-1抑制剂，其可用于治疗肥胖症、2型糖尿病、脂沉积症、高血压、脂肪肝、动脉硬化、脑血管障碍、冠心病和代谢综合征，尤其是肥胖症和糖尿病。
本文所述的为式I的化合物
Figure 210018DEST_PATH_IMAGE001
其中A、T、V、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6 在下面进一步描述。
发明详述
化合物
本文所述的为式(I)的化合物:
Figure 314109DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐, 其中A为选自以下的非芳族含氮环：
Figure 297109DEST_PATH_IMAGE003
Figure 613690DEST_PATH_IMAGE004
其中A未被取代或被选自R5的一个或多个取代基取代；
其中每一次出现的T、 X、V和W 独立地选自-CH-和-N-；
其中Y是-(CH2)m-O-(CH2)n-；
Z选自C1-C6烷基、芳基、C3-C8环烷基和杂环，其中所述C1-C6烷基、芳基、环烷基和杂环可未被取代或被选自R6的1-3个取代基取代；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-OC1-C6烷基、-O卤素-取代的C1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基和-CN或R1和R2一起时形成吡唑；
R6选自卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、COC1-C6烷基、CO卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-COOH、-COCOOH、-COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOH、-OC1-C6烷基COOH、-CN、C1-C6烷基CN、杂环、CONHSO2C1-C6烷基、CONHSO2卤素-取代的C1-C6烷基、CONHSO2C3-C6环烷基、CONHSO2C3-C6环烷基C1-C6烷基、CONHSO2杂芳基、CONHSO2芳基、CONHSO2卤素-取代的芳基和CONHSO2芳基卤素-取代的C1-C6烷基；且
m和n独立地选自 0, 1或2。
在本文所述的化合物中，A为选自以下的非芳族含氮环：
Figure 365745DEST_PATH_IMAGE005
Figure 188208DEST_PATH_IMAGE006
。
在本文所述的化合物的某些实施方案中，A为
。
在某些实施方案中，A为
Figure 965725DEST_PATH_IMAGE008
。
在某些实施方案中，A为
。
在某些实施方案中，A为
Figure 565651DEST_PATH_IMAGE010
。
在某些实施方案中，A为
Figure 444614DEST_PATH_IMAGE011
。
在某些实施方案中，A为
Figure 181626DEST_PATH_IMAGE012
。
在某些实施方案中，A为
Figure 891962DEST_PATH_IMAGE013
。
在某些实施方案中，A为
Figure 259489DEST_PATH_IMAGE014
。
在某些实施方案中，A未被取代。在另一些实施方案中，A被选自R5的一个或多个取代基取代。在本文所述的化合物的一些实施方案中，A被选自R5的一个取代基取代。在本文所述的化合物的另一些实施方案中，A被选自R5的两个取代基取代。在本文所述的化合物的再一些实施方案中，A被选自R5的三个取代基取代。
在本文所述的化合物中，R5选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-OC1-C6烷基、-O卤素-取代的C1-C6烷基和-CN。在某些实施方案中，R4是卤素。卤素的适宜例子包括但不限于氟。
在本文所述的化合物中，每一次出现的T、X、V和W独立地选自-CH-和-N-。在某些实施方案中，T是-CH-。在另一些实施方案中，T是-N-。在某些实施方案中，X是-CH-。在另一些实施方案中，X是-N-。应当注意，当T或X是-CH-时，所述氢可被R3替代。在某些实施方案中，V是-CH-。在另一些实施方案中，V是-N-。在某些实施方案中，W是-CH-。在另一些实施方案中，W是-N-。在一些实施方案中，T和X均是-CH-。在另一些实施方案中，V是-N-且W是-CH-。在另一些实施方案中，T是-N-且X是-CH-。
在本文所述的化合物中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-OC1-C6烷基、-O卤素-取代的C1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基和-CN或R1和R2一起形成吡唑。在某些实施方案中，R1是氢。在另一些实施方案中，R1 选自卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-CN、-SO2CH2。在再一些实施方案中，R1是氢或卤素。在再一些实施方案中，R1和R2一起形成吡唑。
在本文所述的化合物中，R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-OC1-C6烷基、-O卤素-取代的C1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基和-CN或R1和R2一起形成吡唑。在某些实施方案中，R2是氢。在另一些实施方案中，R2选自卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-CN、-SO2CH2。在再一些实施方案中，R2是氢或卤素。在再一些实施方案中，R1和R2一起形成吡唑。
在本文所述的化合物中，R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-OC1-C6烷基、-O卤素-取代的C1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基和-CN。在某些实施方案中，R3是氢。在再一些实施方案中，R3是氢或卤素。
在本文所述的化合物中，R4选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-OC1-C6烷基、-O卤素-取代的C1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基和-CN。在某些实施方案中，R4是氢。在再一些实施方案中，R4是氢或卤素。
在本文所述的化合物中，Y是-(CH2)m-O-(CH2)n-。在某些实施方案中，m是0。在另一些实施方案中，m是1。在再一些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，n是 0。在另一些实施方案中，n是1。在再一些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，m和n都是0。在另一些实施方案中，m是1且n是0。在再一些实施方案中，m是0且n是1。
在本文所述的化合物中，Z选自C1-C6烷基、芳基、C3-C8环烷基和杂环，其中所述C1-C6烷基、芳基、环烷基和杂环可未被取代或被选自R6的1-3个取代基取代。在某些实施方案中，Z是C1-C6烷基。适宜的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，Z是芳基。适宜的芳基包括但不限于苯基。在另一些实施方案中，Z是环烷基。适宜的环烷基包括具有3至8个碳的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基。在再一些实施方案中，Z是杂环。适宜的杂环包括氧杂环丁烷、吡啶基、吡喃、四氢呋喃、四氢吡喃、嘧啶基和噁唑。
在某些实施方案中，Z选自：C1-C6烷基、苯基、环己基、环丁基、环丙基、四氢吡喃、吡啶基、嘧啶基、噁唑、
Figure 501115DEST_PATH_IMAGE015
或
Figure 963189DEST_PATH_IMAGE016
。
在某些实施方案中，Z是环己基。在另一些实施方案中，Z是环戊基。
在某些实施方案中，Z未被取代。在另一些实施方案中，Z被选自R6的一个或多个取代基取代。在再一些实施方案中，Z被选自R6的1-3个取代基取代。在再一些实施方案中，Z被选自R6的一个取代基取代。在再一些实施方案中，Z被选自R6的2个取代基取代。在再一些实施方案中，Z被选自R6的3个取代基取代。
在本文所述的化合物中，R6选自卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、COC1-C6烷基、CO卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-COOH、-COCOOH、-COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOH、-OC1-C6烷基COOH、-CN、C1-C6烷基CN、杂环、CONHSO2C1-C6烷基、CONHSO2卤素-取代的C1-C6烷基、 CONHSO2C3-C6环烷基、CONHSO2C3-C6环烷基C1-C6烷基、CONHSO2杂芳基、CONHSO2芳基、CONHSO2卤素-取代的芳基和CONHSO2芳基卤素-取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R6选自-OH、-COOH、-COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOC1-C6烷基、C1-C6烷基或-C1-C6烷基COOH。在另一些实施方案中，R6是CONHSO2C1-C6烷基、CONHSO2卤素-取代的C1-C6烷基、CONHSO2C3-C6环烷基、CONHSO2C3-C6环烷基C1-C6烷基、CONHSO2杂芳基、CONHSO2芳基、CONHSO2卤素-取代的芳基和CONHSO2芳基卤素-取代的C1-C6烷基。在再一些实施方案中，R6是-COOH。在再一些实施方案中，R6是-C1-C6烷基COOH。
本文还描述式Ia-Il的化合物：
Figure 879510DEST_PATH_IMAGE018
其中T、X、Y、Z和R1、R2、R3、R4、R5及R6如上所述。
本文还描述式Im和In的化合物：
Figure 874196DEST_PATH_IMAGE020
其中R1、R2和R6如上所述。
本文所述的化合物的实例包括但不限于：
Figure 219093DEST_PATH_IMAGE023
Figure 39281DEST_PATH_IMAGE024
Figure 521264DEST_PATH_IMAGE026
Figure 896882DEST_PATH_IMAGE027
Figure 977019DEST_PATH_IMAGE029
Figure 90469DEST_PATH_IMAGE030
。
在某些实施方案中，本文所述的化合物包括：
Figure 177691DEST_PATH_IMAGE032
。
定义
“卤素”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
术语“C1-C6烷基”包括具有1至6个碳数的直链烷基和具有3至6个碳数的支链烷基。其具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基 、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
术语“-OC1-C6烷基”是指具有1至6个与氧连接的碳的烷基，也称作烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丁氧基和丙氧基。
术语“-OC1-C6烷基COOH”是指被羧酸(-COOH)基团取代的具有1至6个碳的烷氧基。
术语“卤素-取代的C1-C6烷基”包括其氢原子部分或全部被卤素取代的C1-C6烷基，其实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基等。
术语“-O卤素-取代的C1-C6烷基”是指被1-3个相同或不同的卤素原子取代的如上定义的-OC1-C6烷基, 并且具体包括例如三氟甲氧基。
术语“-COC1-C6烷基”是指具有与羰基键合的C1-C6烷基的基团，并且包括具有1至6个碳数的烷基羰基。其具体实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
术语“-CO卤素-取代的C1-C6烷基”是指被1-3个相同或不同的卤素原子取代的如上定义的-COC1-C6烷基。
术语“C1-C6烷基OH”是指被羟基(alcohol)(-OH)取代的C1-C6烷基。实例包括甲醇、丙醇、丁醇和叔丁醇。
术语“C1-C6烷基CN”是指被氰基(-CN)取代的C1-C6烷基。
术语“卤素-取代的C1-C6烷基OH”是指被羟基(alcohol)(-OH)取代的卤素-取代的C1-C6烷基。
术语“COOC1-C6烷基”是指其中-OH被如上定义的烷氧基替代的-COOH基团。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基和丁氧羰基。
术语“SO2C1-C6烷基”是指具有与磺酰基(-SO2-)键合的C1-C6烷基的基团。其具体实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基等。
术语“C3-C8环烷基”包括具有形成一个或多个稠合的碳环环的3至8个碳的环烷基。“环烷基”还包括与芳基稠合的单环环，其中连接点在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。
“芳基”的实例包括苯基、萘基、甲苯基等。
术语“杂环”是指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或双环或桥连的不饱和的、部分不饱和的和饱和的环，各所述环具有3至10个原子，其中连接点可以是碳或氮。其实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基，嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基等。实例还包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基, 哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基、2-H-酞嗪基、异二氢吲哚基、苯并氧杂环庚三烯基、5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃等。该术语还包括非芳族的部分不饱和的单环环，如经由氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H,3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。该术语还包括桥连环如5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和3-氮杂双环[3.2.2]壬基及氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。所述术语“药学上可接受的盐”内包括的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与适宜的有机或无机酸反应而制备的本发明化合物的无毒盐。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于下述：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐（hydrabamine）、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐(hydroxynaphthoate)、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐(Iactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(帕莫酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。此外，本发明化合物带有酸性部分时，其适宜的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心并且因此可以以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体的混合物和单个非对映异构体的形式出现。本发明意图包括这些化合物的所有这样的异构形式。
本文所述的一些化合物含有烯属双键，除非另外规定，意图包括E和Z两种几何异构体。
这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可如本领域已知的通过适当改变本文公开的方法而实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体（如有必要，采用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化）的X-射线晶体学确定。
如有必要，可以分离所述化合物的外消旋混合物以便分离单个的对映异构体。所述分离可通过本领域公知的方法进行，如使化合物的外消旋混合物与对映异构醇的化合物偶联以形成非对映异构的混合物，随后通过标准方法如分步结晶或色谱法分离单个的非对映异构体。所述偶联反应通常使用对映异构纯的酸或碱形成盐。随后非对映异构的衍生物可通过裂解附加的手性残基来转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可通过利用手性固定相的色谱方法直接分离，所述方法是本领域公知的。
或者，化合物的对映异构体可通过立体选择性合成使用光学纯的原材料或已知构型的试剂通过本领域公知的方法获得。
应当理解，如本文所用，提及本文所述的结构式的化合物还意图包括药学上可接受的盐，以及它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体时或在其它合成操作中为非药学上可接受的盐。
本文所述的结构式的化合物的溶剂合物，尤其是水合物也包括在本发明的范围内。
本文所述的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，其随着一个或多个双键的移位而具有不同的氢连接点。例如，酮及其烯醇型为酮-烯醇互变异构体。单个的互变异构体及其混合物包括在本发明化合物内。
在本文所述的结构式的化合物中，原子可以显示其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可人工富集特定的同位素，所述特定的同位素具有相同的原子序数，但原子质量或质量数不同于天然存在的主要的原子质量或质量数。本发明意图包括本文所述的结构式化合物的所有适宜的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕 (1H) 和氘(2H)。氕是天然存在的主要的氢同位素。富集氘可获得某些治疗益处，如增加体内半衰期或降低剂量需求，或可提供可用作生物样品表征的标准的化合物。无需过度实验，通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，可制备通式内的同位素富集的化合物。
治疗方法
本发明还包括治疗DGAT1相关疾病的方法。本文所述的化合物可有效预防或治疗各种DGAT1相关的疾病，如代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、激素分泌障碍、高脂血症、痛风、脂肪肝等；循环系统疾病如心绞痛、急性/充血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等；中枢和外周神经系统疾病如贪食症、情感障碍、抑郁、焦虑、癫痫、精神错乱、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷/多动症、记忆障碍、睡眠障碍、认知损害、运动障碍、感觉迟钝、嗅觉障碍、吗啡抵抗、药物依赖、酒精依赖等；生殖系统疾病如不育症、早产、性功能障碍等；以及其它病症包括消化系统疾病、呼吸系统疾病、癌症和色素沉着。本发明的化合物尤其可用作肥胖症、糖尿病、脂肪肝、贪食症、抑郁或焦虑的预防药或治疗药。
甘油三酯的累积导致肥胖并与胰岛素抵抗相关联，因此抑制甘油三酯合成代表了人类肥胖症和2型糖尿病的一种潜在的治疗策略。本文所述的本发明的一个方面提供治疗和控制肥胖症或代谢综合征的方法，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的具有本文所述结构式的化合物或其药学上可接受的盐。例如，通过向需要其的个体给予包含本文所述的任一式的化合物的组合物，本文所述的化合物可用于治疗或预防肥胖症。
治疗或预防肥胖症及与肥胖症相关的病症的方法是指给药本文所述的药物制剂以减轻或维持肥胖个体的体重或以减轻或维持处于变肥胖危险中的个体的体重。治疗的一种结果可能是相对于给药本发明的化合物或组合前该个体的体重，立即减轻该肥胖个体的体重。治疗的另一种结果可能是防止先前由于节食、锻炼或药物治疗而下降的体重的体重恢复或防止由于戒烟而引起的体重增加。治疗的另一种结果可能是减少肥胖症相关的疾病的发生和/或减轻其严重程度。治疗的又一种结果可能是减少超重或肥胖个体的糖尿病的患病风险。所述治疗可适当地导致所述个体的食物或热量摄取减少，包括总食物摄取减少，或饮食中特定组分（如碳水化合物或脂肪）的摄取减少；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢率的下降；以及导致需要其的患者的体重减轻。所述治疗也可导致代谢率改变，如代谢率增加（而不是或除抑制代谢率下降外）；和/或导致通常由于体重减轻造成的代谢阻力最小化。
肥胖症或肥胖症相关的障碍的预防是指给药本文所述的药物制剂以减轻或维持处于肥胖危险中的个体的体重。预防的一种结果可能是相对于给药本发明的化合物或组合前该个体的体重，立即减轻处于肥胖危险中的个体的体重。预防的另一种结果可能是防止先前由于节食、锻炼或药物治疗而下降的体重的体重恢复。预防的另一种结果可能是预防肥胖症的发生（如果在处于肥胖危险中的个体的肥胖症发作之前给予治疗）。预防的另一种结果可能是减少肥胖症相关的障碍的发生和/或减轻其严重程度（如果在处于肥胖症危险中的个体的肥胖症发作之前给予治疗）。此外，如果在已经肥胖的个体中开始治疗，这种治疗可预防肥胖症相关的障碍的发生、进展或严重程度，所述肥胖症相关的障碍例如但不限于，动脉硬化、2型糖尿病、多囊性卵巢疾病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病。
以下疾病、障碍和病症与2型糖尿病相关，并且因此可通过用本文所述的化合物治疗而被治疗，控制或在某些情况下被预防：(1) 高血糖症，(2) 低葡萄糖耐量，(3) 胰岛素抵抗，(4) 肥胖症，(5) 脂质紊乱，(6) 血脂异常，(7) 高脂血症，(8) 高甘油三酯血症，(9) 高胆固醇血症，(10) 低HDL水平，(11) 高LDL水平，(12) 动脉粥样硬化及其后遗症，(13) 血管再狭窄，(14) 肠易激综合征，(15) 炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，(16) 其它炎性病症，(17) 胰腺炎，(18) 腹部肥胖症，(19) 神经退行性疾病，(20) 视网膜病，(21) 肾病，(22) 神经病，(23) X综合征，(24) 卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，以及其它涉及胰岛素抵抗的障碍。在X综合征，也称作代谢综合征中，肥胖被认为促进胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、高血压以及增加的心血管风险。因此，DPP-4抑制剂还可用于治疗与该病症相关的高血压。
本发明感兴趣的另一方面涉及治疗需要这种治疗的哺乳动物患者的高血糖症、高甘油三酯血症、糖尿病或胰岛素抵抗的方法，所述方法包括向所述患者给予可有效治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素抵抗的量的根据本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐。
更特别地，本发明感兴趣的另一方面涉及治疗需要这种治疗的哺乳动物患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者给予可有效治疗2型糖尿病的量的根据本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明感兴趣的再一方面涉及治疗需要这种治疗的哺乳动物患者的非胰岛素依赖性糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者给予可有效治疗非胰岛素依赖性糖尿病的量的根据本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及本文所述的任一式的化合物在制备用于治疗各种DGAT1相关的疾病的药物中的用途，所述DGAT1相关的疾病包括例如代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、激素分泌障碍、高脂血症、痛风、脂肪肝等；循环系统疾病如心绞痛、急性/充血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等；中枢和外周神经系统疾病如贪食症、情感障碍、抑郁、焦虑、癫痫、精神错乱、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷/多动症、记忆障碍、睡眠障碍、认知损害、运动障碍、感觉迟钝、嗅觉障碍、吗啡抵抗、药物依赖、酒精依赖等；生殖系统疾病如不育症、早产、性功能障碍等；以及其它病症包括消化系统疾病、呼吸系统疾病、癌症和色素沉着。本文所述的化合物尤其可用作肥胖症、糖尿病、脂肪肝、贪食症、抑郁或焦虑的预防药或治疗药。
例如，本发明涉及本文所述的任一式的化合物在制备用于治疗肥胖症、糖尿病、激素分泌障碍、高脂血症、痛风和脂肪肝的药物中的用途。
此外，本发明涉及本文所述的任一式的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
药物组合物
本发明的化合物可口服或非肠道给药。当配制为适用于所述给药途径的剂型时，本发明的化合物可用作预防、治疗或改善上述疾病的药物组合物。
通常，在本发明化合物的临床应用中，该化合物根据剂型与药学上可接受的添加剂一起配制为各种制剂，然后可被给药。“药学上可接受的”意味着所述添加剂、载体、稀释剂或赋形剂必须与所述制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。关于这种添加剂，可以使用药物制剂领域通常使用的各种添加剂。其具体实例包括明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、硅酸铝镁（magnesium metasilicate aluminate）、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油（hardened castor oil）、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇（polyalkylene glycol）、环糊精、羟丙基环糊精等。
使用那些添加剂形成的制剂包括，例如，固体制剂如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、栓剂；及液体制剂如糖浆、酏剂、注射剂。这些可根据药物制剂领域中已知的常规方法配制。所述液体制剂也可以是可溶于或悬浮于水中或任何其它在它们的应用中适宜的介质中的这样的形式。尤其对于注射剂，如果需要，所述制剂可溶于或悬浮于生理盐水或葡萄糖液体中，并且可任选向其中添加缓冲剂或防腐剂。
所述药物组合物可含有组合物的1-99.9重量%，优选1-60重量%的量的本发明的化合物。所述组合物可进一步含有任何其它的治疗有效的化合物。
在本发明的化合物用于预防或治疗上述疾病的情况下，剂量和给药频率可根据患者的性别、年龄、体重和疾病状况以及预期治疗效果的类型和范围而变化。一般而言，当口服给药时，剂量可以为0.001-50 mg/kg体重/天，并且其可以在一次或数次给药。剂量优选为约0.01至约25 mg/kg/天，更优选约0.05至约10 mg/kg/天。对于口服给药，所述组合物优选以含有0.01 mg至1,000 mg，优选0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850和1,000毫克的本文所述化合物的片剂或胶囊的形式提供。这种给药方案可被调整以提供最佳的治疗响应。
联合疗法
本发明的化合物可进一步用于与其它治疗剂联合来预防或治疗上述疾病的方法中。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、抑制或改善本文所述的任一式的化合物或其它药物可能具有效用的疾病或病症，其中药物一起的联合比任一单独的药物更安全和更有效。此类其它药物可通过其常用给药途径及量与本文所述的任一式的化合物同时或连续给药。当本文所述的任一式的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选在单位剂型中含有这样的其它药物和本文所述的任一式的化合物的药物组合物。但是，所述联合疗法也可包括其中本文所述的任一式的化合物与一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药的治疗。还考虑当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明的化合物和所述其它活性成分以比各自单独使用时更低的剂量使用。相应地，本发明的药物组合物包括除本文所述的任一式的化合物外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
可以与本文所述的任一式的化合物联合给药，且分别给药或在相同组合物中给药的其它活性成分的实例包括，但不限于：
(1) 二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂；
(2) 胰岛素敏化剂，包括 (i) PPARγ激动剂，如格列酮类（例如匹格列酮、罗格列酮、萘格列酮、来格列酮和巴格列酮）及其它PPAR配体，包括 (1) PPARα/γ双重激动剂，如莫格他唑、阿格列扎、索格列扎和那格列扎，(2) PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物（吉非贝齐、氯贝特、环丙贝特、非诺贝特和苯扎贝特），(3) 选择性PPARγ调节剂 (SPPARγM’s)，如WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些，及(4) PPARγ部分激动剂；(ii) 双胍类，如二甲双胍及其药学上可接受的盐，尤其是盐酸二甲双胍，以及其缓释(extended-release)制剂，如Glumetza®、Fortamet®和GlucophageXR®；(iii) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂；
(3) 胰岛素或胰岛素类似物，如赖脯胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、格鲁辛胰岛素及其各自的可吸入制剂；
(4) 瘦素和瘦素衍生物及激动剂；
(5) 胰淀素和胰淀素类似物，如普兰林肽；
(6) 磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素促分泌素，如甲糖宁、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈，和氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；
(7) α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）；
(8) 胰高血糖素受体拮抗剂，如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公开的那些；
(9) 肠降血糖素拟物，如GLP-1、GLP-1类似物、衍生物和拟物；和GLP-1受体激动剂，如艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰、AVE0010、CJC-1131和BIM-51077，包括其鼻内、透皮和每周一次的制剂；
(10) 降LDL胆固醇剂，如 (i) HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和罗素伐他汀），(ii) 胆酸螯合剂（如考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(iii) 胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝，和 (iv) 酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布；
(11) HDL-提高药物，如烟酸或其盐和其缓释形式；MK-524A（其为缓释烟酸和DP-1拮抗剂MK-524的组合）；和烟酸受体激动剂；
(12) 抗肥胖化合物；
(13) 预期用于炎性病症的药剂，如阿司匹林、非甾抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素和选择性环氧酶-2 (COX-2)抑制剂；
(14) 抗高血压药，如ACE抑制剂（如依那普利、赖诺普利、雷米普利、卡托普利、喹那普利和坦度普利（tandolapril），A-II受体阻断剂（如洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦和依普沙坦），肾素抑制剂（如阿利吉仑），β阻断剂（如和钙通道阻断剂（如；
(15) 葡萄糖激酶活化剂(GKAs)，如LY2599506；
(16) 1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，如U.S.专利No. 6,730,690、WO 03/104207和WO 04/058741中公开的那些；
(17) 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，如托彻普（torcetrapib）和MK-0859；
(18) 果糖1,6-二磷酸酶抑制剂，如U.S.专利Nos. 6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些；
(19) 乙酰CoA羧化酶-1或2 (ACC1或ACC2)的抑制剂；
(20) AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂；
(21) G蛋白偶联受体GPR-109、GPR-119和GPR-40的激动剂；
(22) SSTR3拮抗剂，如WO 2009/011836中公开的那些；
(23) 神经介肽U受体激动剂，如WO2009/042053中公开的那些，包括但不限于神经介肽S (NMS)；
(24)硬脂酰辅酶Aδ-9去饱和酶(SCD)抑制剂；
(25) GPR-105拮抗剂，如WO 2009/000087中公开的那些；
(26) 葡萄糖摄取抑制剂，如钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂及其各种亚型，如SGLT-1；SGLT-2，如PF-04971729，达格列净和瑞格列净；及SGLT-3；
(27) 乙酰辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1和2 (DGAT-1和DGAT-2)的抑制剂；
(28) 脂肪酸合成酶抑制剂；
(29) 乙酰CoA羧化酶-1和2 (ACC-1和ACC-2)的抑制剂；
(30) 乙酰辅酶A:单酰基甘油酰基转移酶1和2 (MGAT-1和MGAT-2)的抑制剂；
(31) TGR5受体(也称为GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)的激动剂；及
(32) 甲磺酸溴隐亭及其速释制剂。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂包括但不限于，西他列汀(在US专利No. 6,699,871中公开)、维达列汀、沙格列汀、阿格列汀、地格列汀、卡格列汀、度格列汀、美格列汀、利拉列汀、及其药学上可接受的盐，和这些化合物与盐酸二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、辛伐他汀、阿托伐他汀或磺酰脲类的固定剂量组合。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的其它二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂包括但不限于：
(2R,3S,5R)-5-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺；
(2R,3S,5R)-5-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺；
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)四氢)-5-(4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺；
(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-六氢-3-甲基-2H-1,4-二氮杂䓬-2-酮；
4-[(3R)-3-氨基-4-(2,5-二氟苯基)丁酰基]六氢-1-甲基-2H-1,4-二氮杂䓬-2-酮盐酸盐；和
(3R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-六氢-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,4-二氮杂䓬-2-酮；及
其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合的抗肥胖化合物包括托吡酯、唑尼沙胺、纳曲酮、苯丁胺、丁胺苯丙酮、丁胺苯丙酮和纳曲酮的组合、丁胺苯丙酮和唑尼沙胺的组合、托吡酯和苯丁胺的组合、氟苯丙胺、右芬氟拉明、西布曲明、脂肪酶抑制剂，如奥利司他和新利司他、黑皮质素受体激动剂，特别是黑皮质素-4受体激动剂、CCK-1激动剂、黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂、神经肽Y1或Y5拮抗剂(如MK-0557)、CB1受体反向激动剂和拮抗剂(如利莫那班和泰伦那班)、β3肾上腺素能受体激动剂、饥饿素拮抗剂、铃蟾肽受体激动剂(如铃蟾肽受体亚型-3激动剂)和5-羟色胺-2c (5-HT2c)激动剂，如氯卡色林。关于可与本发明的化合物联合的抗肥胖化合物的综述，参见S. Chaki等人, "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); D. Spanswick和K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); J.A. Fernandez-Lopez等人, "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002); 和K.M. Gadde等人, "Combination pharmaceutical therapies for obesity," Exp. Opin. Pharmacother., 10: 921-925 (2009)。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的胰高血糖素受体拮抗剂包括但不限于：
N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸；
N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸；
N-(4-{1-[3-(2,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；
N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；
N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-氯苯基)(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]丁基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；和
N-(4-{(1S)-1-[(4-氯苯基)(6-氯-8-甲基喹啉-4-基)甲基]丁基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；及
其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的硬脂酰辅酶Aδ-9去饱和酶(SCD)抑制剂包括但不限于：
[5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2H-四唑-2-基]乙酸；
(2'-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-2,5'-双-1,3-噻唑-4-基)乙酸；
(5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸；
(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)乙酸；
(5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-2H-四唑-2-基)乙酸；和
(5-{2-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸；及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的葡萄糖激酶活化剂包括但不限于：
3-(6-乙磺酰基吡啶-3-基氧基)-5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
5-(1-羟甲基-丙氧基)-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-5-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
5-异丙氧基-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
5-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-3-(6-甲磺酰基吡啶-3-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫代)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代]吡啶-2-甲酰胺；
3-({4-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]苯基}硫代)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代]-3-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫代}吡啶-2-甲酰胺；和
3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫代-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代]吡啶-2-甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的GPR-119受体激动剂包括但不限于：
外消旋 - 顺式 -5-氯-2-{4-[2-(2-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}乙基)环丙基]哌啶-1-基}嘧啶；
5-氯-2-{4-[(1R,2S)-2-(2-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}乙基)环丙基]哌啶-1-基}嘧啶；
外消旋 - 顺式 -5-氯-2-[4-(2-{2-[4-(甲磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；
5-氯-2-[4-((1S,2R)-2-{2-[4-(甲磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；
5-氯-2-[4-((1R,2S)-2-{2-[4-(甲磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；
外消旋 - 顺式 -5-氯-2-[4-(2-{2-[3-(甲磺酰基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；和
外消旋 - 顺式 -5-氯-2-[4-(2-{2-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]乙基}环丙基)哌啶-1-基]嘧啶；及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的选择性PPARγ调节剂(SPPARγM's)包括但不限于：
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1,2-苯并异噁唑-5-基}氧基)丙酸；
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氟苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1,2-苯并异噁唑-5-基}氧基)丙酸；
(2S)-2-{[6-氯-3-(6-苯氧基-2-丙基吡啶-3-基)-1,2-苯并异噁唑-5-基]氧基}丙酸；
(2R)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1,2-苯并异噁唑-5-基}氧基)丙酸；
(2R)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸；
(2S)-2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丁酸；
2-{3-[3-(4-甲氧基)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸；和
(2R)-2-{3-[3-(4-氯)苯甲酰基-2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]苯氧基}丙酸；及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂包括但不限于：
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4,5-二环丙基-r-4H-1,2,4-三唑；
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4-环丙基-5-(1-甲基环丙基)-r-4H-1,2,4-三唑；
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-r-4H-1,2,4-三唑；
3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑；
3-{4-[3-(乙磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑；
4-甲基-3-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑；
3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-噁二唑；
3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(3,3,3-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑；
5-(3,3-二氟环丁基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-氟-1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑；
2-(1,1-二氟乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噁二唑；和
5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑；及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的生长抑素亚型受体3(SSTR3)拮抗剂包括但不限于：
Figure 426138DEST_PATH_IMAGE033
Figure 648172DEST_PATH_IMAGE034
Figure 247649DEST_PATH_IMAGE035
和
Figure 275648DEST_PATH_IMAGE036
及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂包括但不限于：
Figure 584587DEST_PATH_IMAGE038
Figure 671361DEST_PATH_IMAGE039
Figure 237471DEST_PATH_IMAGE040
Figure 476823DEST_PATH_IMAGE041
和
Figure 24347DEST_PATH_IMAGE042
及其药学上可接受的盐。
可以与本文所述的任一式的化合物联合使用的乙酰CoA 羧化酶-1和2 (ACC1和ACC2)的抑制剂包括但不限于：
3-{1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}苯甲酸；
5-{1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}烟酸；
1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；
1'-[(1-环丙基-4-乙氧基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；和
5-{1'-[(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4-氧代-螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}烟酸；及
其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，公开了包含一种或多种以下药剂的药物组合物：
(a) 本文所述的任一式的化合物；
(b) 一种或多种选自下述的化合物：
(1) 二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂；
(2) 胰岛素敏化剂，包括 (i) PPARγ激动剂，如格列酮类（例如匹格列酮、罗格列酮、萘格列酮、来格列酮和巴格列酮）及其它PPAR配体，包括 (1) PPARα/γ双重激动剂，如莫格他唑、阿格列扎、索格列扎和那格列扎，(2) PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物（吉非贝齐、氯贝特、环丙贝特、非诺贝特和苯扎贝特），(3) 选择性PPARγ调节剂 (SPPARγM's)，及(4) PPARγ部分激动剂；(ii) 双胍类，如二甲双胍及其药学上可接受的盐，尤其是盐酸二甲双胍，以及其缓释制剂，如 Glumetza®、Fortamet®和GlucophageXR®；(iii) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂；
(3) 磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素促分泌素，如甲糖宁、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈，和氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；
(4) α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）；
(5) 胰高血糖素受体拮抗剂；
(6) 降LDL胆固醇剂，如 (i) HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和罗素伐他汀），(ii) 胆酸螯合剂（如考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(iii) 胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝，和 (iv) 酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布；
(7) HDL-提高药物，如烟酸或其盐和其缓释形式；MK-524A（其为缓释烟酸和DP-1拮抗剂MK-524的组合）；和烟酸受体激动剂；
(8) 抗肥胖化合物；
(9) 预期用于炎性病症的药剂，如阿司匹林、非甾抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素和选择性环氧酶-2 (COX-2)抑制剂；
(10) 抗高血压药，如ACE抑制剂（如依那普利、赖诺普利、雷米普利、卡托普利、喹那普利和坦度普利（tandolapril）），A-II受体阻断剂（如洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦和依普沙坦），肾素抑制剂（如阿利吉仑），β阻断剂（如和钙通道阻断剂（如；
(11) 葡萄糖激酶活化剂(GKAs)，如LY2599506；
(12) 1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；
(13) 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，如托彻普（torcetrapib）和MK-0859；
(14) 果糖1,6-二磷酸酶抑制剂；
(15) 乙酰CoA 羧化酶-1或2 (ACC1或ACC2)的抑制剂；
(16) AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂；
(17) G蛋白偶联受体GPR-109、GPR-119和GPR-40的激动剂；
(18) SSTR3拮抗剂；
(19) 神经介肽U受体激动剂，包括但不限于神经介肽S (NMS)；
(20) 硬脂酰辅酶Aδ-9去饱和酶(SCD)抑制剂；
(21) GPR-105拮抗剂；
(22) 葡萄糖摄取抑制剂，如钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂及其各种亚型，如SGLT-1；SGLT-2，如达格列净和瑞格列净；及SGLT-3；
(23) 酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1和2 (DGAT-1和DGAT-2)的抑制剂；
(24) 脂肪酸合成酶抑制剂；
(25) 乙酰CoA羧化酶-1和2(ACC-1和ACC-2)的抑制剂；
(26) 酰基辅酶A:单酰基甘油酰基转移酶1和2 (MGAT-1和MGAT-2)的抑制剂；
(27) TGR5受体(也称为GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)的激动剂；及
(28) 甲磺酸溴隐亭及其速释制剂；及
(c) 药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本文所述的化合物可与DPP-IV抑制剂如西他列汀联合。DPP4负责肠降血糖素激素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的失活。因此西他列汀可抑制肠降血糖素激素的失活，而DGAT-1可抑制甘油三酯（tryglicride）合成。
当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了本发明的化合物外还含有这样的其它药物的药物组合物。相应地，本发明的药物组合物还包括除了本发明的化合物外，还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可变并取决于各成分的有效剂量。通常，使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂联合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在不同情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
在这样的组合中，本发明的化合物与其它活性药剂可分别或联合给药。此外，一种成分的给药可在另一种药剂给药之前、同时或之后进行。
实施例
通用方法：
A (示例如下)：
Figure 411466DEST_PATH_IMAGE043
B (示例如下)：
C (示例如下)：
D (示例如下)：
Figure 593552DEST_PATH_IMAGE046
E (示例如下)：
Figure 140071DEST_PATH_IMAGE047
F (示例如下)：
Figure 313563DEST_PATH_IMAGE048
G (示例如下)：
Figure 511195DEST_PATH_IMAGE049
。
中间体 1: 6- 氟 -2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑
在配备有磁搅动和氮气入口的2L圆底烧瓶中，将6-氟吡啶-3-甲醛(25 g, 196 mmol)溶于DMA(400 ml)并将溶液冷却至0℃。加入4-氟苯-1,2-二胺(25.5 g, 196 mmol)(放热)。加入水 (360 ml)，随后缓慢加入过一硫酸氢钾复合盐(78 g, 127 mmol)。将深褐色浆液在室温陈化。3h后，用水(2L)稀释反应混合物并将剩余浆液在室温陈化过夜。过滤（慢滤）反应混合物并用另外的水洗涤湿滤饼。经氮气吹扫和真空干燥湿滤饼。然后将滤饼转移到圆底烧瓶中并与MeCN一起研磨。将混合物过滤，并将固体经氮气吹扫和在真空下干燥，得到固体产物6-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑。LC-MS (ES, m/z) C12H7F2N3: 231; 实测: 232 [M+H]+。
中间体 2: 2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑
Figure 512966DEST_PATH_IMAGE051
与中间体1的合成相同地进行，除了苯-1,2-二胺用作起始物料以及固体产物通过用乙酸乙酯水性萃取随后与MTBE/庚烷一起研磨来分离。LC-MS (ES, m/z): C12H8FN3: 213; 实测: 214 [M+H]+。
中间体 3: 5,6- 二氟 -2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑
Figure 411521DEST_PATH_IMAGE052
与中间体1的合成相同地进行，除了4,5-二氟苯-1,2-二胺用作起始物料以及固体产物通过用乙酸乙酯水性萃取随后从二氯甲烷/庚烷沉淀来分离。LC-MS (ES, m/z): C12H6F3N3: 249; 实测: 250 [M+H]+。
中间体 4: 2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑
与中间体1的合成相同地进行，除了4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺用作起始物料。LC-MS (ES, m/z): C13H7F4N3: 281; 实测: 282 [M+H]+。
中间体 5: 5- 氯 -2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑
Figure 353249DEST_PATH_IMAGE054
与中间体1的合成相同地进行，除了4-氯苯-1,2-二胺用作起始物料。LC-MS (ES, m/z): C12H7ClFN3: 247; 实测: 248 [M+H]+。
中间体 6: 5- 乙氧基 -2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶
Figure 936678DEST_PATH_IMAGE055
在室温下历经1小时向6-乙氧基吡啶-2,3-二胺(2.91 g, 18.98 mmol)和6-氟吡啶-3-甲醛(2.5 g, 19.98 mmol)在DMF(40 ml)和水(4 ml)中的混合物中分批加入过一硫酸氢钾复合盐(7.99 g, 12.99 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入50 mL水中，用3x50 ml乙酸乙酯萃取。合并有几层，用2x5 mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗物质通过用丙酮/二氯甲烷(0-50%)洗脱的硅胶柱纯化。进一步与丙酮/二氯甲烷一起研磨该物质。这得到5-乙氧基-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，为褐色固体。LC-MS (ES, m/z) C13H11FN4O: 258; 实测: 259 [M+H]+。
中间体 7: 3- 溴 -4,5- 二氟苯 -1,2- 二胺
Figure 373344DEST_PATH_IMAGE056
步骤1
将4,5-二氟-2-硝基苯胺(4.26 g, 24.47 mmol)溶于乙酸(40.8 ml)。在室温下滴加溴(1.336 ml, 25.9 mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后倒入冰水(200 ml)中。使混合物静置过夜。过滤混合物得到黄色固体，其通过用乙酸乙酯/己烷0-40%洗脱的硅胶柱纯化。这得到2-溴-3,4-二氟-6-硝基苯胺，为黄色固体。LC-MS (ES, m/z) C6H3BrF2N2O2: 253; 实测: 254 [M+H]+。
步骤2
向2-溴-3,4-二氟-6-硝基苯胺(1.62 g, 6.40 mmol)在乙醇(9.85 ml)和浓HCl(2.5 ml)中的溶液中加入二水合氯化锡(II) (7.22 g, 32.0 mmol)。将混合物在60℃在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入加冰的2N NaOH (30 ml)中，用3x50 ml DCM萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3-溴-4,5-二氟苯-1,2-二胺，为褐绿色固体。LC-MS (ES, m/z) C6H5BrF2N2: 224; 实测: 225 [M+H]+。
中间体 8: 7- 溴 -2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑
Figure 358617DEST_PATH_IMAGE057
历经1小时向6-氟烟醛(2.5 g, 19.98 mmol)、3-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(4.84 g, 19.98 mmol) 在DMF (40 ml)和水(4 ml)中的混合物中分批加入过一硫酸氢钾复合盐(7.99 g, 12.99 mmol)。将反应混合物在N2下搅拌过夜，然后倒入水(50 ml)中，用3x80 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x25 ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。一部分产物从二氯甲烷结晶。母液通过反相HPLC纯化以得到7-溴-2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，为褐色固体。LC-MS (ES, m/z) C13H6BrF4N3: 361; 实测: 362 [M+H]+。
中间体 9: 1-[5-(5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 醇
Figure 606059DEST_PATH_IMAGE058
将4-羟基哌啶(1.225 g, 12.11 mmol)与5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(3g, 12.11 mmol) 在无水DMF 中与碳酸氢钠(5.09 g, 60.6 mmol)一起混合并在110℃加热18 h。将反应混合物冷却至室温。加入水，并将混合物冻干得到8.27 g粗物质，其通过用40-100%丙酮/二氯甲烷洗脱的硅胶柱纯化以得到1.5克的1-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-醇，为固体。LC-MS (ES, m/z) C17H17ClN4O: 328; 实测: 329 [M+H]+。
中间体 10: ( 反式 / 顺式 -4- 羟基环己基 ) 乙酸甲酯
Figure 863734DEST_PATH_IMAGE059
由2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯根据已知方法(Birch, Alan Martin等人. PCT Int. Appl., 2009024821, 26 Feb 2009)制备(反式/顺式-4-羟基环己基)乙酸甲酯。LC-MS (ES, m/z): C9H16O3: 172; 实测: 173 [M+H]+。
中间体 11: ( 反式 -4- 羟基环己基 ) 乙酸甲酯和中间体 12: ( 顺式 -4- 羟基环己基 ) 乙酸甲酯
通过SFC (ChiralPak IC-5μ, 250×50mmI.D, 流动相: A为 CO2且B为乙醇，梯度: B 15%)分离(反式/顺式-4-羟基环己基)乙酸甲酯以得到(反式-4-羟基环己基)乙酸甲酯, LC-MS (ES, m/z): C9H16O3: 172; 实测: 156 [M-16]+和(顺式-4-羟基环己基)乙酸甲酯, LC-MS (ES, m/z): C9H16O3: 172; 实测: 173 [M+H]+。
中间体 13: [ 反式 / 顺式 -4-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯
Figure 694604DEST_PATH_IMAGE061
向4-羟基吡啶(2.76 g, 29 mmol)、(反式/顺式-4-羟基环己基)乙酸甲酯(5 g, 29 mmol)和三苯基膦(9.52 g, 36.3 mmol)在THF(100 ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(7.34 g, 36.3 mmol)。将反应混合物在55℃在油浴中在N2下加热2天。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后通过SFC(ChiralPak IA 250×30mmI.D. 流动相: A为CO2且B为MeOH:MeCN (2:1), 梯度: B 30%)纯化。这得到[反式/顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C14H19NO3: 249; 实测: 250 [M+H]+。
中间体 14: [ 反式 / 顺式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯
将2-(反式/顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基)乙酸甲酯(1.2 g, 4.81 mmol)溶于乙酸(80 ml)。使该溶液在80℃在80巴下通过H-Cube上的Rh/Al2O3柱。将反应混合物真空浓缩以得到1.13 g (92%)的[反式/顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C14H25NO3: 255; 实测: 256 [M+H]+。
中间体 15: 4-( 顺式 -4-(2- 甲氧基 -2- 氧代乙基 ) 环己基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯和中间体 16: 4-( 反式 -4-(2- 甲氧基 -2- 氧代乙基 ) 环己基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 511753DEST_PATH_IMAGE064
在0℃下将2-(反式/顺式-4-羟基环己基)乙酸甲酯(15 g, 87 mmol)溶于无水THF(150 ml)，加入 TEA(13.35 ml, 96 mmol)，随后滴加TMS-Cl(11.69 ml, 91 mmol)。将反应混合物陈化30 min，然后用己烷(100 ml)稀释，过滤通过用己烷洗脱的硅藻土小垫并浓缩。在-60-65℃下，将粗产物和4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(10.40 g, 44.6 mmol)溶于二氯甲烷(150 ml)，加入三乙基甲硅烷(13.91 ml, 87 mmol)，然后滴加TMS-OTf (7.87 ml, 43.5 mmol)，将反应温热至0℃并陈化30 min。反应混合物用EtOAc(100 ml)稀释，加入1 M H3PO4(30 ml)，有机层用盐水 (2x 20 ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。该反式/顺式混合物通过SFC (ChiralPak AD- 10μm, 300×50 mmI.D. 流动相: A为SF CO2且B为乙醇. 梯度: B 40 %)分离以得到4-(顺式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯, LC-MS (ES, m/z): C22H31NO5: 389; 实测: 390 [M+H]+和4-(反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯, LC-MS (ES, m/z): C22H31NO5: 389; 实测: 390 [M+H]+。
或者，4-(反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯由2-(反式-4-羟基环己基)乙酸甲酯合成，而4-(顺式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯由2-(顺式-4-羟基环己基)乙酸甲酯合成。
中间体 17: [ 反式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯
将4-(反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.12 g, 8.01 mmol)溶于甲醇(10 ml)，加入5%碳载钯(0.043 g, 0.4 mmol)。将反应混合物在1 atm H2下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以得到[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C14H25NO3: 255; 实测: 256 [M+H]+。
中间体 18: [ 顺式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯
将4-(顺式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(9 g, 23.11 mmol)溶于甲醇(40 ml)，加入5%碳载钯(0.123 g, 1.155 mmol)。将反应混合物在1 atm H2下搅拌2天。将反应混合物真空浓缩以得到[顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C14H25NO3: 255; 实测: 256 [M+H]+。
中间体 19: [ 顺式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己基 ] 乙酸
Figure 27551DEST_PATH_IMAGE067
[顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯(2.23 g, 8.73 mmol)和氢氧化锂(627 mg, 26.2 mmol)在THF(4 ml)、MeOH(6 ml)和水(3 ml)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩以得到[顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸，为无色油，并作为粗产物使用。LC-MS (ES, m/z) C13H23NO3: 241; 实测: 242 [M+H]+。
中间体 20: [ 反式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己基 ] 乙酸
Figure 360443DEST_PATH_IMAGE068
由[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯开始，与上述相同地进行以得到[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸，为无色油，并作为粗产物使用。LC-MS (ES, m/z) C13H23NO3: 241; 实测: 242 [M+H]+。
中间体 21: [ 顺式 -4-({1-[5-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯和中间体 22: [ 反式 -4-({1-[5-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯
Figure 909236DEST_PATH_IMAGE069
Figure 207666DEST_PATH_IMAGE070
在N2下，将[反式/顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯(0.403 g, 1.58 mmol)、6-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(0.365 g, 1.58 mmol)和碳酸氢钠(1.33 g, 15.8 mmol)在NMP(6 ml)中的混合物在140℃在油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(20 ml)，用3x20 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 ml的饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷0-90%洗脱。这得到[顺式/反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯，为白色固体。通过SFC(IA柱(30×250 mmI.D). 流动相: A为SF CO2且B为2:1 MeOH/MeCN. 梯度: B 50 %.)分离该反式/顺式混合物。这得到为白色固体的[顺式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(LC-MS (ES, m/z): C26H31FN4O3: 466; 实测: 467 [M+H]+)和为白色固体的[反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(LC-MS (ES, m/z): C26H31FN4O3: 466; 实测: 467 [M+H]+)。
或者，利用上述方法由[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯制备[反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯。
中间体 23: ( 反式 -4-{[1-(5- 甲酰基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 环己基 ) 乙酸甲酯
在N2下，将[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯(1 g, 3.92 mmol)、2-氟-5-甲酰基吡啶(0.49 g, 3.92 mmol)和碳酸氢钠(1.97 g, 23.5 mmol)在DMSO(15 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷5-100%洗脱。这得到1 g (70.8%)的(反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸甲酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C20H28N2O4: 360; 实测: 361 [M+H]+。
中间体 24: ( 反式 -4-{[1-(5- 甲酰基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 环己基 ) 乙酸
Figure 611283DEST_PATH_IMAGE072
在N2下，将[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸(0.8 g, 3.32 mmol)、3-氟-5-甲酰基吡啶(0.415 g, 3.32 mmol)和碳酸氢钠(1.67 g, 19.89 mmol)在NMP(6 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物施用于硅胶柱并用丙酮/二氯甲烷 0-100%洗脱。这得到0.28 g (24.4%)的(反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸，为白色固体。LC-MS (ES, m/z): C19H26N2O4: 346; 实测: 347 [M+H]+。
中间体 25-29
使用适当的起始物料，如对于(反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸甲酯所述相同地进行。
Figure 14582DEST_PATH_IMAGE073
中间体 30: 4-( 羟甲基 ) 四氢 -2H- 吡喃 -4- 甲酸甲酯
步骤1
在-78℃，向四氢吡喃-4-4-二甲酸二甲酯(10 g, 49.5 mmol)在CH2Cl2(150 mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1.0 M在己烷中, 99 ml, 99 mmol)。在-78℃搅拌3 h后，在-78℃用NH4Cl(饱和, 8 ml)接着1N HCl(15 ml)淬灭反应。然后将反应混合物温热至室温，过滤白色固体并用CH2Cl2(100 ml)冲洗。有机滤液用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到4-甲酰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(6.8 g)，为无色油。1H-NMR显示在 CDCl3中在9.559 ppm处的醛H峰。该样品不经纯化而用于进一步的反应。
步骤2
在0℃，向粗制4-甲酰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(6.7 g, 38.9 mmol)在MeOH(20 mL)中的溶液中分两次加入NaBH4(0.294 g, 7.78 mmol)。在0℃搅拌1小时后，浓缩反应混合物。残余物通过MPLC(10%-100% EtOAc/己烷)纯化以得到4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯，为油状物(4.5 g)。LC-MS (ES, m/z): C8H14O4: 174; 实测: 175 [M+H]+。
中间体 31: 3- 羟基环丁烷甲酸乙酯
Figure 152489DEST_PATH_IMAGE075
将1.0 g酮还原酶MIF20(CODEXIS)和0.5 g NADP在450 ml pH 7.0, 50 mM 磷酸盐缓冲液中的溶液装入烧瓶。经1h，向该酶溶液中加入10 g 3-氧代环丁烷甲酸乙酯和50 ml iPrOH的混合物。将反应溶液在20-23℃搅动18h以完成还原。加入MTBE(100 ml)和100 ml盐水以萃取醇。重复MTBE萃取两次。向有机溶液中加入Solka Floc(5 g)。混合10 min后，过滤溶液以除去不溶物。蒸发除去溶剂以得到3-羟基环丁烷甲酸乙酯。GC分析表明顺式醇/反式醇的比例为1.5:1(60% vs 40%)。LC-MS (ES, m/z) C7H12O3: 144; 实测: 145 [M+H]+。
中间体 32: 2-(3- 羟基环丁基 ) 乙酸乙酯
Figure 889500DEST_PATH_IMAGE076
步骤1
在0℃向NaH(60%在油中, 4.09 g, 102 mmol)在THF(100 mL)中的悬浮液中滴加膦酰乙酸三乙酯(25.6 ml, 128 mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。在0℃滴加3-(苄氧基)环丁酮(15 g, 85 mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至-78℃，用饱和NaHCO3(饱和)淬灭，然后将反应混合物温热至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO4 干燥，过滤并浓缩。通过MG-III(OJ-H, 50 mm x 250 mm; 10% MeOH/CO2, 220 mL/min;100 巴, 35℃, 220 nm; 注射体积: 0.30 ml; 进料浓度:100.00 mg/mL在1:1 DCM/MeOH中; 溶于MeOH/DCM 1:1, 245.00 ml )纯化以得到2-(3-(苄氧基)亚环丁基)乙酸乙酯，为褐色液体(24.5 g)。LC-MS (ES, m/z) C15H18O3: 246; 实测: 247 [M+H]+。
步骤2
向2-(3-(苄氧基)亚环丁基)乙酸乙酯(5.4 g, 21.92 mmol)在MeOH(100 ml)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(Pearlman's催化剂, 1.08 g)，然后在45 psi.下氢化18 hr。经由硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤，浓缩滤液，残余物通过柱(10-100% EtOAc/己烷)分离以得到2-(3-羟基环丁基)乙酸乙酯(3.0 g)，为无色液体。LC-MS (ES, m/z) C8H14O3: 158; 实测: 159 [M+H]+。
中间体 33: (3a'R,6a'S)- 四氢 -1'H- 螺 [1,3- 二氧杂环戊烷 -2,2'- 并环戊二烯 ]-5'(3'H)- 酮
Figure 599836DEST_PATH_IMAGE077
向四氢并环戊二烯-2, 5-二酮(3.25 g, 23.52 mmol)/甲苯(100 ml)中加入对甲苯磺酸(0.447 g, 2.35 mmol)和乙二醇(1.049 ml, 18.82 mmol)。将混合物加热至110℃保持2小时。将反应冷却至室温，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200 ml)，用水和盐水洗涤，然后有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到油状物。色谱分离(0-20%乙酸乙酯:己烷)得到标题化合物，为无色油。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.55 (4H, s,), 2.86 (2H, s), 2.48 (2H, m), 2.19 (4H, m), 1.75 (2H, m ) ppm。
中间体 34: (2E)-(3a'R,6a'S)- 四氢 -1'H- 螺 [1,3- 二氧杂环戊烷 -2,2'- 并环戊二烯 ]-5'(3'H)- 叉基乙酸甲酯
Figure 29681DEST_PATH_IMAGE078
将氢化钠(258 mg, 6.46 mmol)在THF(20 ml)中的悬浮液冷却至0℃并用膦酰乙酸三甲酯(0.76 ml, 4.74 mmol)处理。将混合物在℃搅拌20 min，然后在℃向混合物中加入(3a'R,6a'S)-四氢-1'H-螺[1,3-二氧杂环戊烷-2,2'-并环戊二烯]-5'(3'H)-酮/THF(10 ml)。使温热至室温并在室温搅拌16小时。用水淬灭，用乙酸乙酯(100 ml)萃取，用盐水洗涤有机物，然后有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到油状物。色谱分离(0-20%乙酸乙酯:己烷)得到标题化合物，为无色油。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.78 (1H, s), 3.85 (4H, s,), 3.6 (3H, s), 3.01 (1H, m), 2.81 (1H, dd, 5Hz), 2.71 (2H, m), 2.60 (1H, s), 2.41 (1H,dd, 5Hz), 2.08 (2H, m), 1.65 (2H, m) ppm。
中间体 35: (3a'R,6a'S)- 六氢 -1'H- 螺 [1,3- 二氧杂环戊烷 -2,2'- 并环戊二烯 ]-5'- 基乙酸甲酯
Figure 943410DEST_PATH_IMAGE079
向(2E)-(3a'R,6a'S)-四氢-1'H-螺[1,3-二氧杂环戊烷-2,2'-并环戊二烯]-5'(3'H)-叉基乙酸甲酯(380 mg, 1.59 mmol)/乙醇(4 ml)中加入Pd-C(94 mg, 0.08 mmol)。将混合物脱气并用H2回充数次。将混合物在H2下搅拌16小时。经硅藻土垫过滤，并用乙醇洗涤。浓缩得到油状物。1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ: 3.92 (4H, m), 3.71 (3H, s,), 2.52 (2H, m), 2.39 (2H, d, 7.5), 2.20 (1H, m), 2.11 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.61 (2H,dd, 5Hz), 1.15 (2H, m) ppm。
中间体 36: [(3aR,6aS)-5- 氧代八氢并环戊二烯 -2- 基 ] 乙酸甲酯
Figure 671063DEST_PATH_IMAGE080
将(3a'R,6a'S)-六氢-1'H-螺[1,3-二氧杂环戊烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-基乙酸甲酯(873 mg, 3.63 mmol)/THF(4 ml)/2N HCl(1 ml)搅拌过夜。真空浓缩，然后色谱分离(0-20% 乙酸乙酯:己烷)以得到标题化合物，为无色油。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.65 (3H, s), 2.70 (2H, m,), 2.52 (2H, dd, 9 Hz), 2.38 (2H, s), 2.24 (2H, m), 2.05 (2H, dd, 5 Hz), 1.03 (2H, m), 0.85 (1H, m) ppm。
中间体 37: [(3aR,6aS)-5- 羟基八氢并环戊二烯 -2- 基 ] 乙酸甲酯
Figure 314534DEST_PATH_IMAGE081
在0℃，向[(3aR,6aS)-5-氧代八氢并环戊二烯-2-基]乙酸甲酯(1.63 g, 8.31 mmol)/MeOH(20 ml)中缓慢加入氢化钠(0.361 g, 9.55 mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时。然后真空浓缩溶剂。色谱分离(0-40% 乙酸乙酯:己烷)以得到标题化合物，为无色油。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.65 (3H, s), 3.35 (2H, d,), 3.25 (2H, m), 3.15 (2H, d, 10 Hz), 2.88 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.08 (2H,m) ppm。
中间体 38: 2,2- 二甲基 -3-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 丙酸甲酯
在室温下向4-羟基吡啶(10 g, 105 mmol)在无水THF(200 ml)中的搅拌溶液中加入羟基特戊酸甲酯(16.77 ml, 131 mmol)。然后在0℃加入三苯基膦(34.5 g, 131 mmol)，接着滴加偶氮二甲酸二异丙酯(25.9 ml, 131 mmol)。然后将反应加热至55℃并将其在该温度下搅拌过夜。浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(100 ml)、然后己烷(100 ml)处理，滤除固体。将滤液浓缩，通过Thar 200制备型SFC(柱: ChiralPak AD-H, 250x50 mmI.D. ; 流动相: A为SF CO2且B为乙醇; 梯度: B 30%; 流速:150 ml/min; 样品制备: 溶于乙醇, 200 mg/ml; 注射: 每次注射4.5 ml)分离。分离后，目标级分经旋转蒸发仪在水浴温度40℃蒸干以得到2,2-二甲基-3-(吡啶-4-基氧基)丙酸甲酯(26.2 g, 含有一些溶剂)。LC-MS (ES, m/z) C11H15NO3: 209; 实测: 210 [M+H]+。
中间体 39: 2,2- 二甲基 -3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 丙酸甲酯
Figure 503256DEST_PATH_IMAGE083
方法A：
向2,2-二甲基-3-(吡啶-4-基氧基)丙酸甲酯(11.25 g, 53.8 mmol)在乙酸(100 ml)中的溶液中加入Rh/C(5%, 2.25 g)，然后将反应混合物在40 psi下在80℃氢化18小时。经硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤，并浓缩滤液以得到2,2-二甲基-3-(哌啶-4-基氧基)丙酸甲酯。LC-MS (ES, m/z) C11H21NO3: 215; 实测: 216 [M+H]+。
方法B：
将2,2-二甲基-3-(吡啶-4-基氧基)丙酸甲酯(1 g, 4.78 mmol)溶于乙酸(70 ml)。在80℃下在80 巴下，使该溶液通过H-Cube上的Rh/C柱。将反应混合物真空浓缩得到2,2-二甲基-3-(哌啶-4-基氧基)丙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C11H21NO3: 215; 实测: 216 [M+H]+。
中间体 40-45
按照对于2,2-二甲基-3-(吡啶-4-基氧基)丙酸甲酯所述的方法由适当的羟基酯开始合成。
Figure 582071DEST_PATH_IMAGE084
中间体 46-51
按照对于2,2-二甲基-3-(哌啶-4-基氧基)丙酸甲酯所述的方法由上述制备的相应的吡啶中间体开始进行。
Figure 17731DEST_PATH_IMAGE085
中间体 52: 顺式 -3-[(1-{5-[6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环丁烷甲酸乙酯和中间体 53: 反式 -3-[(1-{5-[6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环丁烷甲酸乙酯
Figure 710750DEST_PATH_IMAGE086
在N2下，将3-(哌啶-4-基氧基)环丁烷甲酸乙酯(0.299 g, 1.316 mmol), 2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(0.37 g, 1.316 mmol)和碳酸氢钠(1.1 g, 13.16 mmol)在NMP(3.5 ml)中在110℃在油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(20 ml)，并用3x20 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷0-90%洗脱。这得到顺式/反式-3-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环丁烷甲酸乙酯，为褐色油，其通过SFC(chiralcel OJ(20μm, 300×50 mmI.D). 流动相: A为SF CO2且B为乙醇(0.2%DEA). 梯度: B 30%)分离。这得到白色固体顺式-3-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环丁烷甲酸乙酯，LC-MS (ES, m/z) C25H27F3N4O3: 488; 实测: 489[M+H]+，和白色固体反式-3-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环丁烷甲酸乙酯，LC-MS (ES, m/z) C25H27F3N4O3: 488; 实测: 489[M+H]+。
中间体 54: 3-(1-(5- 甲酰基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 )-2,2- 二甲基丙酸甲酯
Figure 934106DEST_PATH_IMAGE088
在N2下，将2,2-二甲基-3-(哌啶-4-基氧基)丙酸甲酯(3.72 g, 8.63 mmol)、2-氟-5-甲酰基吡啶(1.2 g, 9.59 mmol)和碳酸氢钠(16.12 g, 192 mmol)在NMP(19 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入50 ml水中，用3x50 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 ml 饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗制物质施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷10-100%洗脱。这得到3-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，为褐色固体。LC-MS (ES, m/z) C17H24N2O4: 320; 实测: 321 [M+H]+。
中间体 55 和 56: 顺式 -4-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯和反式 -4-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯
Figure 286590DEST_PATH_IMAGE089
在RT下，向吡啶-4-醇(15 g, 158 mmol)在无水THF(300 ml)中的搅拌溶液中加入4-羟基环己烷甲酸乙酯(31.8 ml, 197 mmol)、三苯基膦(51.7 g, 197 mmol)，然后接着在0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(25.9 ml, 131 mmol)。然后将反应加热至55℃并将其在该温度下在氮气下搅拌48小时。浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(25 ml)、接着己烷(25 ml)处理并搅拌过夜。过滤除去固体。浓缩滤液。粗产物通过Thar 200制备型SFC(柱: ChiralPak AD-H, 250x50 mmI.D. ; 流动相: A为 SF CO2且B为乙醇; 梯度: A: B: 60: 40%; 流速:130 ml/min; 样品制备: 溶于乙醇, 200 mg/ml; 注射: 每次注射4.5 ml)分离。分离后，级分经由旋转蒸发仪在水浴温度40℃蒸干得到两种异构体的混合物，其经历SFC(柱: ChiralPak AD-H, 250x50 mmI.D.; 流动相: A为SF CO2且B为异丙醇; 梯度: A: B: 75: 25%; 流速:160 ml/min; 样品制备: 溶于乙醇, 25 mg/ml; 注射: 每次注射4 ml)的第二次分离。分离后，级分经由旋转蒸发仪在水浴温度40℃蒸干得到顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(较慢洗脱异构体, 4.25 g)LC-MS (ES, m/z) C14H19NO3: 249; 实测: 250 [M+H]+和反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(较快洗脱异构体, 9.5 g)LC-MS (ES, m/z) C14H19NO3: 249; 实测: 250 [M+H]+。
中间体 57: 顺式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯
Figure 166822DEST_PATH_IMAGE090
向顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(0.5 g, 2.01 mmol)在乙酸(15 ml)中的溶液中加入氧化铂(IV)(0.125 g, 0.550 mmol)。将反应混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后抽真空并在氢气囊下氢化过夜。通过硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤并将滤液浓缩和冻干以得到顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(0.63 g)。LC-MS (ES, m/z) C14H25NO3: 255; 实测: 256 [M+H]+。
中间体 58 : 反式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯
向反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(0.66 g, 2.65 mmol)在乙酸(15 ml)中的溶液中加入氧化铂(IV)(0.165 g, 0.727 mmol)。将反应混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后再次抽真空并在氢气囊下氢化过周末。通过硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤并将滤液浓缩和冻干以得到反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(0.79 g)。LC-MS (ES, m/z) C14H25NO3: 255; 实测: 256 [M+H]+。
或者，通过以下方法制备反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯：
向反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(3.15 g, 12.64 mmol)在乙酸(30 ml)中的溶液中加入Rh/C(5%, 0.63 g)，然后将反应混合物在100℃在400 psi下氢化18小时。通过硅藻土过滤催化剂，用MeOH 洗涤，并浓缩滤液以得到反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯。LC-MS (ES, m/z) C14H25NO3: 255; 实测: 256 [M+H]+。
或者，通过以下方法制备反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯：
步骤1
向1.427 L 的水溶液中加入9.7 g磷酸单钾和12.4克磷酸二钾。向其中加入5.71 g MIF-20和1.43 g NAPD以达到pH 7。向该混合物中加入256.78 g(1.509 mol)的4-氧代环己烷甲酸乙酯/1.427 L 2-丙醇。通过添加1 M HCl将该混合物的pH控制在7。将该混合物在30℃搅拌20 h。然后用1.5 L的MTBE萃取反应混合物。水层用MTBE/2-丙醇的 3:1 混合物(2 X 600 mL)反萃。然后减压浓缩有机层并再溶于1.5 L的MTBE中。有机层用盐水(2 X 300 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并用1 L的MTBE冲洗以得到反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯，为无色油，并具有> 99:1的反式/顺式选择性。
步骤2
在0℃，向10 g(58.1 mmol)反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯在150 mL无水THF中的溶液中加入 8.9 mL(63.9 mmol)的三乙胺，接着滴加7.79 mL(61.0 mmol)的TMSCl。将所得浆液在0℃搅拌30 min，然后用150 mL己烷稀释。过滤浆液并用另外的己烷洗涤滤饼。减压浓缩滤液，然后用100 mL的CH2Cl2冲洗。将粗制油重溶于150 mL CH2Cl2中并冷却至-60-65℃。向其中加入13.0 g(55.7 mmol)的苯甲酸 (4-氧代哌啶-1-基)甲酯、10.2 mL(63.9 mmol)的三乙基甲硅烷和5.25 mL(29.0 mmol)的TMSOTf。将混合物缓慢温热至0℃并陈化30 min。反应混合物用EtOAc和1M H3PO4稀释。分离各层，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化以得到4-{[反式-4-(乙氧羰基)环己基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯。
步骤3
将4-{[反式-4-(乙氧羰基)环己基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯(18.2 g, 46.7 mmol)溶于180 mL的EtOH/EtOAc的1:1混合物并加入催化Pd/C。将混合物在H2气囊压力下氢化 6 h。通过硅藻土过滤催化剂，用1:1 EtOH/CHCl3洗脱。减压除去溶剂并使所得固体在150 mL己烷中成浆并过滤。湿滤饼在真空/N2吹扫下干燥过夜以得到(反式)-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯，为无色固体。LC-MS (ES, m/z) C14H25NO3: 255; 实测: 256 [M+H]+。
中间体 59 和 60: 4-( 顺式 -4-( 乙氧羰基 ) 环己基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯和 4-( 反式 -4-( 乙氧羰基 ) 环己基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯
Figure 212324DEST_PATH_IMAGE092
步骤1
向顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(2.0 g, 8.02 mmol)在乙醇(20 ml)中的溶液中加入Ts-OH(3.05 g, 16.04 mmol)，通过吹N2使反应混合物脱气并加入氧化铂(IV)水合物(0.983 g, 4.01 mmol)。反应混合物在Parr装置中在45 psi下氢化4天。经硅藻土过滤催化剂，用乙醇洗涤并浓缩滤液以得到粗制顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯。
步骤2
向反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(2.0 g, 8.02 mmol)在乙醇(20 ml)中的溶液中加入Ts-OH(3.05 g, 16.04 mmol)，通过吹N2使反应混合物脱气并加入氧化铂(IV)水合物(0.983 g, 4.01 mmol)。反应混合物在Parr装置中在45 psi下氢化4天。经硅藻土过滤催化剂，用乙醇洗涤并浓缩滤液以得到粗制反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯。
步骤3
在0℃下，向粗制顺式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯和粗制反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯在EtOH( 50 ml)中的混合物中加入Et3N(10.92 ml, 78 mmol)、Boc2O(4.27 g, 19.58 mmol)和DMAP(2.392 g, 19.58 mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物，用水处理，用EtOAc(2x)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过Thar 200制备型SFC(柱: ChiralPak AD-H, 250x50 mmI.D; 流动相: A为SF CO2且B为乙醇; 梯度: B: 25%; 流速:150 ml/min; 样品制备: 溶于乙醇, 71 mg/ml; 注射: 每次注射4 ml)分离。分离后，级分经旋转蒸发仪在水浴温度40℃蒸干以得到两种异构体的混合物，其进行通过SFC(柱: ChiralPak AD-H, 250x50 mmI.D.; 流动相: A为SF CO2且B为甲醇; 梯度: B 20 %; 流速:150 ml/min; 样品制备: 溶于甲醇, 20 mg/ml; 注射: 每次注射4 ml)的第二次分离。分离后，级分经旋转蒸发仪在水浴温度40℃蒸干以提供4-(顺式-4-(乙氧羰基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(反式-4-(乙氧羰基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS (ES, m/z) C19H33NO5: 355; 实测: 378 [M+Na]+。
中间体 61: 反式 -4-{[1-(5- 甲酰基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 环己烷甲酸乙酯
向DMSO(3 ml)中的反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(260 mg, 1.02 mmol)添加2-氟-5-甲酰基吡啶(166 mg, 1.32 mmol)和碳酸氢钠(855 mg, 10.2 mmol)。在N2下将混合物在110℃加热2小时。将反应冷却至RT，用水淬灭，并用乙酸乙酯(2X40 ml)萃取。经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(40% EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物，为白色固体。LC-MS (ES, m/z): C20H28N2O4: 360; 实测: 361 [M+H]+。
中间体 62: 3-(1-( 苄氧羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 环丁烷 -1,1- 二甲酸二乙酯
Figure 470447DEST_PATH_IMAGE094
按照上述方法由4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯和3-羟基环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(通过已知方法Avram等人. Chemische Berichte, 1957 , vol. 90, p. 1424,1427合成 )开始进行。
中间体 63: 3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环丁烷 -1,1- 二甲酸二乙酯
Figure 582628DEST_PATH_IMAGE095
将3-(1-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(0.5 g, 1.153 mmol)溶于乙醇(12 ml)，加入5%碳载钯(0.006 g, 0.058 mmol)。将反应混合物在1 atm H2下搅拌2天。真空浓缩反应混合物以得到0.345 g(100%)3-(哌啶-4-基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C15H25NO5: 299; 实测: 300 [M+H]+。
中间体 64: 3-(1-(5- 甲酰基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 环丁烷 -1,1- 二甲酸二乙酯
在N2下，将3-(哌啶-4-基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(0.345 g, 1.152 mmol), 2-氟-5-甲酰基吡啶(0.144 g, 1.152 mmol)和碳酸氢钠(0.581 g, 6.91 mmol)在DMSO(6 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(10 ml)，用3x15 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 ml的饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷10-90%洗脱。这得到0.24 g(51.5%)3-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C21H28N2O6: 404; 实测: 405 [M+H]+。
中间体 65: 8- 甲基 -1,4- 二氧杂螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸乙酯
Figure 71696DEST_PATH_IMAGE097
将二异丙基氨基锂(31.1 ml, 46.7 mmol)在THF(100 ml)中的溶液冷却至-78℃。缓慢加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(5 g, 23.34 mmol)在THF(100 ml)中的溶液并将混合物搅拌30 min。加入碘甲烷(3.65 ml, 58.3 mmol)，混合物继续在-78℃搅拌2小时。反应混合物用水(100 ml)淬灭，将两层分离，水层用Et2O(2x150 ml)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并通过MPLC(0-50% EtOAc/己烷)分离以得到8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(4.4 g)，为黄色油。LC-MS (ES, m/z) C12H20O4: 228; 实测: 229 [M+H]+。
中间体 66: 1- 甲基 -4- 氧代环己烷甲酸乙酯
Figure 356046DEST_PATH_IMAGE098
在室温下，向8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(2.0 g, 8.76 mmol)在丙酮(60 ml)中的溶液中加入HCl(2.5 M, 60 ml, 150 mmol)。在室温搅拌超过48小时后，将反应混合物倒入DCM中，然后分离有机层，水层用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过MPLC(5-60% EtOAc/己烷)纯化以提供1-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯，为无色液体(1.12 g)。LC-MS (ES, m/z) C10H16O3: 184; 实测: 185 [M+H]+。
中间体 67: 4- 羟基 -1- 甲基环己烷甲酸乙酯
Figure 955524DEST_PATH_IMAGE099
在0℃，历时30 min向1-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(7.02 g, 38.1 mmol)在甲醇(15 ml)中的溶液中分小份加入硼氢化钠(0.721 g, 190.5 mmol)。将反应混合物陈化1小时。然后真空浓缩并施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷10-100%洗脱。这得到5.58 g(79%)4-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(顺式/反式混合物)，为无色油。LC-MS (ES, m/z): C10H18O3: 186; 实测: 187 [M+H]+。
中间体 68: 反式 -1- 甲基 -4-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯和中间体 69: 顺式 -1- 甲基 -4-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯
向4-羟基吡啶(1.2 g, 12.62 mmol)、4-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(2.82 g, 15.14 mmol)和三苯基膦(3.97 g, 15.14 mmol)在THF(25 ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.06 g, 15.14 mmol)。在N2下将反应混合物在55℃在油浴中加热2天。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后通过SFC(ChiraPak AY-H柱(150×4.6mm I.D). 流动相: A为SF CO2且B为异丙醇(0.05%DEA). 梯度: B 15-40%)分离。这得到反式-1-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯，为白色固体，LC-MS (ES, m/z): C15H21NO3: 263; 实测: 264 [M+H]+, 和顺式-1-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯，为白色固体，LC-MS (ES, m/z): C15H21NO3: 263; 实测: 264 [M+H]+。
或者，由反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯制备顺式-1-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯。
在-78℃在N2下，向二异丙胺(3.11 ml, 21.84 mmol)在THF(50 ml)中的溶液中滴加2.5 M正丁基锂(7.94 ml, 19.68 mmol)。将反应混合物陈化30 min，然后向反应混合物中缓慢加入反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(4.5 g, 18.05 mmol)/THF(50 ml)。30 min后，加入碘甲烷(1.467 mL, 23.47 mmol)。历时2小时将反应混合物温热至室温。加入水(10 ml)，用3x25 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 mL的饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后施用于IA柱(30x250 mm I.D)并用25% 2:1 MeOH:MeCN/CO2洗脱。这得到1.5 g(31.6%)顺式-1-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C15H21NO3: 263; 实测: 264 [M+H]+。
中间体 70: 顺式 -1- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯
Figure 837209DEST_PATH_IMAGE101
将顺式-1-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(1 g, 3.8 mmol)溶于乙酸(61 ml)。使该溶液在80℃在80巴下通过H-Cube上的 Rh/C柱。真空浓缩反应混合物得到1.02 g(100%)顺式-1-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C15H27NO3: 269; 实测: 270 [M+H]+。
中间体 71: 反式 -1- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己烷甲酸乙酯
将反式-1-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(0.93 g, 3.53 mmol)溶于乙酸(60 ml)。使该溶液在80℃在80巴下通过H-Cube上的 Rh/Al2O3柱。真空浓缩反应混合物得到0.95 g(100%)反式-1-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C15H27NO3: 269; 实测: 270 [M+H]+。
中间体72: 1- 甲基 -3- 氧代环丁烷甲酸乙酯
Figure 379235DEST_PATH_IMAGE103
步骤1
向5 g(35.2 mmol)3-氧代环丁烷甲酸乙酯在50 mL甲苯中的溶液中加入3.27 g(52.8 mmol)乙二醇，随后加入0.1 mL浓H2SO4。将混合物加热回流过夜，采用Dean-Stark阱除去释放的水。减压除去溶剂，残余物溶于 MTBE并用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗产物(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯)不经进一步纯化即用于下一反应。
步骤2
Figure 106068DEST_PATH_IMAGE105
在-20℃下，向2.93 g(29.0 mmol)二异丙胺在无水THF中的溶液中滴加11.6 mL(29.0 mmol)2.5 M的 BuLi溶液，同时保持内部温度< at -10℃。然后将LDA溶液冷却至-78℃并滴加3.60 g(19.3 mmol)5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯。将所得混合物搅拌30 min，此时加入 8.23 g(58.0 mmol)MeI。将反应混合物温热至室温。反应用饱和NH4Cl淬灭并用 MTBE萃取，经MgSO4干燥，减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化以得到2-甲基-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯。
步骤3
向1.60 g(7.99 mmol)2-甲基-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯在丙酮中的溶液中加入7.99 mL 1 M HCl溶液并将混合物在室温下搅拌4天。减压除去丙酮并用MTBE萃取水层，经 MgSO4干燥并浓缩。将粗制羧酸重溶于CH2Cl2，加入1.01 g(7.99 mmol)草酰氯，接着加入1滴DMF。将混合物在rt搅拌2h，减压浓缩，重溶于CH2Cl2并滴加到EtOH在CH2Cl2中的溶液中。1 h后，混合物用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，其不经进一步纯化即用于下一步骤以得到1-甲基-3-氧代环丁烷甲酸乙酯。
中间体 73: 顺式 -3- 羟基 -1- 甲基环丁烷甲酸乙酯
Figure 732222DEST_PATH_IMAGE106
将3.66g 的 P1B2和1.83g NADP溶于180 mL的0.1M pH 7磷酸盐缓冲液中，然后缓慢加入溶于180 mL IPA的3.6g 1-甲基-3-氧代环丁烷甲酸乙酯。将pH调节至7，然后(加盖小瓶)摇晃过夜。将反应转移到1L分液漏斗中并加入180 mL MTBE。分离各层，然后先用 2x 150 mL的2/1 MTBE/IPA反萃水层。然后将合并的有机物浓缩至干，然后溶于100mL MTBE。该MTBE溶液然后用2x100mL水、接着100mL盐水洗涤(用MTBE反萃这些合并的水性洗涤液)。然后MTBE层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。分离顺式-3-羟基-1-甲基环丁烷甲酸乙酯，为无色油。
中间体 74: 反式 -3- 羟基 -1- 甲基环丁烷甲酸乙酯
Figure 57024DEST_PATH_IMAGE107
将3.66g的MIF20和1.8g NADP溶于180 mL的0.1M pH 7磷酸盐缓冲液中，然后缓慢加入溶于180 mL IPA的3.66g 1-甲基-3-氧代环丁烷甲酸乙酯。将pH调节至7，然后(加盖小瓶)摇晃过夜。将反应转移到1L分液漏斗中并加入180 mL MTBE。分离各层，然后先用 2x 150 mL的2/1 MTBE/IPA反萃水层。然后将合并的有机物浓缩至干，然后溶于100mL MTBE。该MTBE溶液然后用2x100mL水、接着100mL盐水洗涤(用MTBE反萃这些合并的水性洗涤液)。然后MTBE层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。分离反式-3-羟基-1-甲基环丁烷甲酸乙酯，为无色油。
中间体 75: 4-( 反式 -3-( 乙氧羰基 )-3- 甲基环丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯和中间体 76: 4-( 顺式 -3-( 乙氧羰基 )-3- 甲基环丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯
在0℃，将3-羟基-1-甲基环丁烷甲酸乙酯(1.06 g, 6.7 mmol)(顺式/反式的~1:1混合物)溶于无水THF(70 ml)，加入TEA(1.027 ml, 7.37 mmol)，接着滴加TMS-Cl(0.899 ml, 7.03 mmol).。将反应混合物陈化30 min，然后用己烷(70 ml)稀释，通过用己烷洗脱的硅藻土小垫过滤并浓缩。在-60-65℃，将粗产物和4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.5 g, 6.43 mmol)溶于二氯甲烷(70 ml)，加入三乙基甲硅烷(1.18 ml, 7.37 mmol)，接着滴加TMS-OTf(0.605 ml, 3.35 mmol)，将混合物温热至0℃并陈化30 min。反应混合物用EtOAc(50 ml)稀释，加入 1 M H3PO4(10 ml)，有机层用盐水(2x 20 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。该反式/顺式混合物通过SFC（Chiralpak AD-H柱, 250x50mm. 流动相: A为SF CO2且B为乙醇. 梯度: B 20%）分离。这得到4-(反式-3-(乙氧羰基)-3-甲基环丁氧基)哌啶-1-甲酸苄酯。LC-MS (ES, m/z) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+ 和4-(顺式-3-(乙氧羰基)-3-甲基环丁氧基)哌啶-1-甲酸苄酯。LC-MS (ES, m/z) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+。
中间体 77: 反式 -1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环丁烷甲酸乙酯
将4-(反式-3-(乙氧羰基)-3-甲基环丁氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.067 g, 0.178 mmol)溶于乙醇(10 ml)，加入 5%碳载钯(0.001 g, 0.009 mmol)。反应混合物在1 atm H2下搅拌2天。真空浓缩反应混合物得到0.043 g(100%)反式-1-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)环丁烷甲酸乙酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C13H23NO3: 241; 实测: 242 [M+H]+。
中间体 78: 顺式 -1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环丁烷甲酸乙酯
Figure 301426DEST_PATH_IMAGE110
将4-(顺式-3-(乙氧羰基)-3-甲基环丁氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.104 g, 0.277 mmol)溶于乙醇(10 ml)，加入 5%碳载钯(0.002 g, 0.014 mmol)。反应混合物在1 atm H2下搅拌2天。真空浓缩反应混合物得到0.067 g(100%)顺式-1-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)环丁烷甲酸乙酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C13H23NO3: 241; 实测: 242 [M+H]+。
中间体 79: 顺式 -4-{[1-(5- 甲酰基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 }-1- 甲基环己烷甲酸乙酯
Figure 847945DEST_PATH_IMAGE111
在N2下，将顺式-1-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(1 g, 3.71 mmol)、2-氟-5-甲酰基吡啶(0.464 g, 3.71 mmol)和碳酸氢钠(3.12 g, 37.1 mmol)在DMSO(8 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(10 ml)，用3x15 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷 0-100%洗脱。这得到0.7 g(50.4%)顺式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基环己烷甲酸乙酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C21H30N2O4: 374; 实测: 375 [M+H]+。
中间体 80: 5-(1-( 叔丁氧羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 烟酸甲酯
Figure 21438DEST_PATH_IMAGE112
在0℃，历时10 min向5-羟基烟酸甲酯(3 g, 19.59 mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.93 g, 24.49 mmol)和三苯基膦(6.42 g, 24.49 mmol)/THF(106 ml)中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.85 ml, 24.49 mmol)。将反应从冰浴中移出并在RT搅拌10 min，然后加热至55℃并在氮气下搅拌40小时。浓缩反应混合物，并用 EtOAc(45 ml)、接着己烷(45 ml)处理残余物。将混合物在RT搅拌过夜。用玻璃漏斗滤除白色沉淀物，用EtOAc/己烷(1:1)漂洗并丢弃。浓缩滤液并通过MPLC(330 g柱, 0-100% EtOAc/己烷)纯化以得到5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)烟酸甲酯(5.98 g)。LC-MS (ES, m/z) C17H24N2O5: 336; 实测: 337 [M+H]+。
中间体 81: 4-(1-( 叔丁氧羰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 吡啶甲酸甲酯
向4-羟基吡啶甲酸甲酯(5 g, 32.7 mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.57 g, 32.7 mmol)和三苯基膦(10.7 g, 40.8 mmol)在THF(200 ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(8.25 g, 40.8 mmol)。在N2下，将反应混合物在55℃在油浴中加热2天。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后通过SFC(chiralpak AS (20 μm, 300×50mm I.D). 流动相: A为CO2且B为乙醇, 梯度: B 20%)纯化。这得到8.8 g(80%)4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)吡啶甲酸甲酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C17H24N2O5: 336; 实测: 337 [M+H]+。
中间体 82: 6-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 吡啶 -3- 甲酸
Figure 187026DEST_PATH_IMAGE114
将4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g, 3.3 mmol)在HCl(浓水溶液, 10 mL, 122 mmol)中的混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温并真空浓缩以得到 6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-甲酸的HCl盐。LC-MS (ES, m/z) C11H14N2O3: 222; 实测: 223 [M+H]+。
中间体 83: 3- 氧代 -5-[ 反式 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 环己基 ]-1,2,5- 噻二唑烷 -2- 化钠 1,1- 二氧化物
Figure 220841DEST_PATH_IMAGE115
步骤1
向反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己胺(1.54g, 6.71mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.82mL, 20.2mmol)。加入氯乙酸乙酯(0.72mL, 6.71mmol)并将混合物加热回流1小时。将溶剂蒸发至干并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥并浓缩得到 N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甘氨酸乙酯，其不经进一步纯化即使用。LC-MS (ES, m/z) C16H33NO3Si: 315: 实测: 316[M+H]+。
步骤2
向冷却至0℃的异氰酸氯磺酰酯(0.33mL, 3.80mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入苄醇(0.40 mL, 3.80mmol)。将混合物在氮气下搅拌30 min，并加入N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甘氨酸乙酯(1.2g, 3.80mmol)和三乙胺(1.59mL, 11.41mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物。移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物在硅胶上使用1-5%甲醇/CH2Cl2的梯度色谱分离。蒸发级分以得到N-{[(苄氧)羰基]氨磺酰基}-N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甘氨酸乙酯。LC-MS (ES, m/z) C24H40N2O7SSi: 528: 实测: 529[M+H]+。
步骤3
在氮气下，将溶于CH2Cl2(5mL)的N-{[(苄氧)羰基]氨磺酰基}-N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甘氨酸乙酯(103mg, 0.19mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(45mg, 0.19mmol)的溶液冷却至-70℃。加入三乙基甲硅烷(0.068mL, 0.43mmol)，接着加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.07mL, 0.30mmol)。将混合物在-70℃搅拌10 min，然后温热至0℃。将混合物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶上的色谱法纯化，使用30-100%乙酸乙酯/己烷的梯度以得到4-({反式-4-[{[(苄氧)羰基]氨磺酰基}(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]环己基}氧基)哌啶-1-甲酸苄酯。LC-MS (ES, m/z) C31H41N3O9S: 631: 实测: 632 [M+H]。
步骤4
将4-({反式-4-[{[(苄氧)羰基]氨磺酰基}(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]环己基}氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(50mg, 0.079mmol)在乙醇(5mL)中的溶液在30巴和30℃下在H-Cube™ 装置上利用10%碳载Pd作为催化剂氢化15 min。蒸发溶剂以得到N-[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]-N-氨磺酰基甘氨酸乙酯，为澄清油。LC-MS (ES, m/z) C15H29N3O5S: 363: 实测: 364 [M+H]+。
步骤5
在室温下，将N-[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]-N-氨磺酰基甘氨酸乙酯(20mg, 0.055mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用甲醇钠0.5M(0.011mL, 0.055mmol)处理4小时。将溶剂蒸发至干以得到3-氧代-5-[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]-1,2,5-噻二唑烷-2-化钠 1,1-二氧化物，为棕褐色固体。LC-MS (ES, m/z) C13H23N3NaO4S: 317: 实测: 318 [M+H]+。
中间体 84: (3R,3aR,6S,6aR)-6-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 六氢呋喃并 [3,2-b] 呋喃 -3- 醇
Figure 666866DEST_PATH_IMAGE116
步骤1
在室温下，在配备有磁搅拌和氮气入口的100ml圆底烧瓶中装入(3R,3aR,6R,6aR)-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(异甘露糖醇, 3.30 g, 22.6 mmol)、吡啶-4-醇(0.716 g, 7.53 mmol)、三苯基膦(2.47 g, 9.41 mmol)、THF(36 ml)，接着滴加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二丙烷-2-基酯(1.90 g, 9.41 mmol)。将所得混合物在55℃搅拌过夜。向反应溶液中加入氯化铵饱和溶液并将反应混合物在RT搅拌30 min。产物混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机相，水相用EtOAc(2x 50ml)萃取。合并的有机相用碳酸氢钠、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上减压浓缩。残余物通过ISCO CombiFlash上的快速色谱法纯化，使用80 g ISCO硅胶柱，用线性梯度0-6% 洗脱5 CV，等度6%洗脱5 CV，线性梯度6-15%洗脱3 CV。收集含有产物的级分并减压浓缩以得到(3R,3aR,6S,6aR)-6-(吡啶-4-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇，为灰白色固体，437 mg(23%)。LC-MS (ES, m/z) C11H13NO4: 223; 实测: 224 [M+H]+。
步骤2
将(3R,3aR,6S,6aR)-6-(吡啶-4-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(437 mg, 1.96 mmol)在乙酸/MeOH(12 ml/4ml)中的溶液用5% Rh/c(33 mg)在氢气下(400 psi)在80 c 处理15小时。通过过滤除去催化剂并减压浓缩来分离产物((3R,3aR,6S,6aR)-6-(哌啶-4-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇)并不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS (ES, m/z) C11H19NO4: 229; 实测: 230 [M+H]+。
中间体 85: 4-( 环戊 -3- 烯 -1- 基氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 984583DEST_PATH_IMAGE117
在0℃，将环戊-3-烯醇(5 g, 59.4 mmol)溶于无水THF(150 ml)，加入TEA(9.11 ml, 65.4 mmol)，接着滴加TMS-Cl(7.98 ml, 62.4 mmol)。将反应混合物陈化30 min，然后用己烷(150 ml)稀释并通过用己烷洗脱的硅藻土小垫过滤并浓缩。在-60-65℃，将粗产物与4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(13.31 g, 57.1 mmol)溶于二氯甲烷(150 ml)，加入三乙基甲硅烷(10.44 ml, 65.4 mmol)，接着滴加TMS-OTf(5.37 ml, 29.7 mmol)。将混合物温热至0℃并陈化30 min。反应混合物用EtOAc(100 ml)稀释，加入1 M H3PO4(30 ml)，有机层用盐水(2x 20 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/己烷 0-50%洗脱)纯化以得到12 g(67%)4-(环戊-3-烯-1-基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C18H23NO3: 301; 实测: 302 [M+H]+。
中间体86: 4-{[(1R,3R,5S,6r)-6-( 乙氧羰基 ) 双环 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 氧基 } 哌啶 -1- 甲酸苄酯,
中间体87: 4-{[(1R,3S,5S,6r)-6-( 乙氧羰基 ) 双环 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 氧基 } 哌啶 -1- 甲酸苄酯,
中间体88: 4-{[(1R,3r,5S,6s)-6-( 乙氧羰基 ) 双环 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 氧基 } 哌啶 -1- 甲酸苄酯和
中间体89: 4-{[(1R,3s,5S,6s)-6-( 乙氧羰基 ) 双环 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 氧基 } 哌啶 -1- 甲酸苄酯
在室温下经由注射器向4-(环戊-3-烯-1-基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(4g, 13.27 mmol)和乙酸铑(II)二聚物(0.117 g, 0.265 mmol)在二氯甲烷(250 ml)中的溶液中加入重氮基乙酸乙酯(1.514 ml, 14.6 mmol)/二氯甲烷(40 ml)达5小时。将反应混合物陈化1小时，然后通过硅胶垫过滤，用3x20 ml EtOAc洗涤硅胶垫。合并有机层，用2x10 ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。该混合物首先通过chiralpak AD-H柱(300x50mm ID)(流动相: A为SF CO2且B为甲醇. 梯度: B40 %)上的SFC纯化。该物质接着通过chiralpak AD-10μm柱(300x50mm ID)(流动相: A为SF CO2且B为乙醇. 梯度: B 25%)分离。这得到4-{[(1R,3R,5S,6r)-6-(乙氧羰基)双环[3.1.0]己-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯，为白色固体，LC-MS (ES, m/z) C22H29NO5: 387; 实测: 388 [M+H]+；4-{[(1R,3S,5S,6r)-6-(乙氧羰基)双环[3.1.0]己-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯，为白色固体，LC-MS (ES, m/z) C22H29NO5: 387; 实测: 388 [M+H]+；4-{[(1R,3r,5S,6s)-6-(乙氧羰基)双环[3.1.0]己-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯，为白色固体，LC-MS (ES, m/z) C22H29NO5: 387; 实测: 388 [M+H]+；和4-{[(1R,3s,5S,6s)-6-(乙氧羰基)双环[3.1.0]己-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C22H29NO5: 387; 实测: 388 [M+H]+。
中间体 90-93: 3-{[4-(2- 甲氧基 -2- 氧代乙基 ) 环己基 ] 氧基 } 吡咯烷 -1- 甲酸苄酯
Figure 81218DEST_PATH_IMAGE120
Figure 66492DEST_PATH_IMAGE121
在0℃，将外消旋3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(5 g, 22.6 mmol)溶于无水THF(150 ml)，加入 TEA(3.46 ml, 24.86 mmol)，接着滴加TMS-Cl(3.03 ml, 23.73 mmol)。将反应混合物陈化30 min，然后用己烷(150 ml)稀释并通过用己烷洗脱的硅藻土小垫过滤并浓缩。在-60℃，将粗产物和顺式/反式-2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯(3.69 g, 21.69 mmol)溶于二氯甲烷(150 ml)，加入三乙基甲硅烷(3.97 ml, 24.86 mmol)，接着滴加TMS-OTf(2.04 ml, 11.3 mmol)。将混合物温热至0℃并陈化30 min。反应混合物用EtOAc(100 ml)稀释，加入1 M H3PO4(30 ml)，有机层用盐水(2x 20 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。该混合物通过SFC(ChiralPak AD-H,(250×50 mmI.D). 流动相: A为SF CO2且B为甲醇. 梯度: B 40%)、接着第二SFC(ChiralCel OJ-H,(250×50 mmI.D). 流动相: A为SF CO2且B为乙醇. 梯度: B 25%)分离。这得到3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体A, 中间体85) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+, 3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体B, 中间体86) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+, 3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体C, 中间体87) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+, 和3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体D, 中间体88) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+。
中间体 94: 2-(4-( 吡咯烷 -3- 基氧基 ) 环己基 ) 乙酸甲酯
Figure 48354DEST_PATH_IMAGE122
将3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体A和异构体C的混合物, 0.56 g, 1.492 mmol)溶于乙醇(5 ml)，加入5%碳载钯(0.008g, 0.075 mmol)。将反应混合物在1 atm H2下搅拌2天。真空浓缩反应混合物以得到 2-(4-(吡咯烷-3-基氧基)环己基)乙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C13H23NO3: 241; 实测: 242 [M+H]+。
中间体 95: 2-(4-( 吡咯烷 -3- 基氧基 ) 环己基 ) 乙酸甲酯
Figure 119078DEST_PATH_IMAGE123
将3-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体B和异构体D的混合物, 0.52 g, 1.385 mmol)溶于乙醇(5 ml)，加入5%碳载钯(0.007g, 0.07 mmol)。将反应混合物在1 atm H2下搅拌2天。真空浓缩反应混合物以得到 2-(4-(吡咯烷-3-基氧基)环己基)乙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C13H23NO3: 241; 实测: 242 [M+H]+。
中间体 96: [ 反式 -4-({(3R)-1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯和
中间体 97: [ 顺式 -4-({1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯
在 N2下，将2-(4-(吡咯烷-3-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体94, 360 mg, 1.492 mmol), 6-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(345 mg, 1.492 mmol)和碳酸氢钠(1.25 g, 14.92 mmol)在NMP(4 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。然后向反应混合物中加入20 ml 水，用3x15 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x5 mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后通过SFC(chiralCel OD柱(10u, 300×50mm I.D). 流动相: A为SF CO2 且B为甲醇(0.2% DEA). 梯度: B 40%)分离。这得到0.188 g(11.75%)[反式-4-({(3R)-1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸甲酯，为白色固体，LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+, 0.135 g(8.44%)[顺式-4-({1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(单一异构体，绝对构型未确定)，为白色固体，LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+。
或者，按照以下制备[反式-4-({(3R)-1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸甲酯：
步骤1
Figure 464795DEST_PATH_IMAGE125
在0℃，将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(7 g, 31.6 mmol)溶于无水THF(100 ml)，加入TEA(4.85 ml, 34.8 mmol)，接着滴加TMS-Cl(4.25 ml, 33.2 mmol)。将反应混合物陈化30 min，然后用己烷(150 ml)稀释，通过用己烷洗脱的硅藻土小垫过滤并浓缩。在-60-65℃，将粗产物与2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯(5.17 g, 30.4 mmol)溶于二氯甲烷(150 ml)，加入三乙基甲硅烷(5.56 ml, 34.8 mmol)，接着滴加TMS-OTf(2.86 ml, 15.82 mmol)，将其温热至0℃并陈化30 min。反应混合物用EtOAc(100 ml)稀释，加入1 M H3PO4(30 ml)，有机层用盐水(2x 20 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷0-80%洗脱。这得到4 g(33.7%)反式/顺式混合物。该反式/顺式混合物通过SFC(chiralpak AD, 250x50mm, 20% 2:1 MeOH/MeCN)分离。这得到(3R)-3-{[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯，为无色油，1.1 g(18.5%), LC-MS (ES, m/z) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+和(3R)-3-{[顺式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯，为无色油，1.1 g(18.5%), LC-MS (ES, m/z) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+。
或者，按照以下获得(3R)-3-{[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯及其对映异构体：
Figure 883138DEST_PATH_IMAGE126
在0℃，将2-(反式-4-羟基环己基)乙酸甲酯(3.84 g, 22.3 mmol)溶于无水THF(120 ml)，加入DIEA(4.28 ml, 24.53 mmol)，接着滴加TMS-Cl(2.99 ml, 23.41 mmol)。将反应混合物陈化2小时，然后用己烷(50 ml)稀释，经己烷洗脱的硅藻土小垫过滤并浓缩。在 -60-65℃下，将粗产物和3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(4.64 g, 21.18 mmol)溶于二氯甲烷(80 ml)。加入三乙基甲硅烷(7.12 ml, 44.6 mmol)，接着滴加TMS-OTf(2.02 ml, 11.15 mmol)。将反应混合物温热至0℃并陈化2天。反应混合物用EtOAc(100 ml)稀释，加入1 M H3PO4(30 ml)，有机层用盐水(2x 20 ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/己烷 0-80%洗脱的硅胶柱纯化。这得到外消旋混合物，其通过SFC(Chiral AD 柱, 250x30mm, 30% 2:1 MeOH:MeCN/CO2)拆分以得到(3R)-3-{[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯，为无色油，LC-MS (ES, m/z) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+，和(3S)-3-{[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯，为无色油，LC-MS (ES, m/z) C21H29NO5: 375; 实测: 376 [M+H]+。
步骤2
将(3R)-3-{[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯(1 g, 2.66 mmol)溶于甲醇(20 ml)，加入5%碳载钯(0.014 g, 0.133 mmol)。反应混合物在1 atm H2下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物以得到0.643 g(100%){反式-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]环己基}乙酸甲酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C13H23NO3: 241; 实测: 242 [M+H]+。
步骤3
Figure 954048DEST_PATH_IMAGE128
在N2下，将{反式-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]环己基}乙酸甲酯(0.64 g, 2.85 mmol)、6-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(0.613 g, 2.65 mmol)和碳酸氢钠(2.23 g, 26.5 mmol)在NMP(8 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(20 ml)，用3x30 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷20-100%洗脱。这得到0.18 g(15%)[反式-4-({(3R)-1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸甲酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+。
中间体 98: [ 反式 -4-({(3S)-1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯和
中间体 99: [ 顺式 -4-({1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸甲酯
Figure 851597DEST_PATH_IMAGE129
在N2下，将2-(4-(吡咯烷-3-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体95, 334 mg, 1.384 mmol), 6-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(320 mg, 1.384 mmol)和碳酸氢钠(1.16 g, 13.84 mmol)在NMP(4 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。然后向反应混合物中加入20 ml水，用3x15 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x5 mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后通过SFC(chiralCel OD柱(10u, 300×50mm I.D). 流动相: A为SF CO2且B为甲醇(0.2% DEA). 梯度: B 40%)分离。这得到0.191 g(11.94%)的[反式-4-({(3S)-1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸甲酯，为白色固体，LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+，和0.136 g(8.5%)的[顺式-4-({1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(单一异构体，绝对构型未确定)，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+。
中间体 100:
Figure 503158DEST_PATH_IMAGE130
步骤 A: [1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲醇
将5-溴-2-氯吡啶(3.52 g, 0.020 mol)和哌啶-4-基甲醇(2.30 g, 0.020 mol)和N,N-二异丙基乙胺(3.10 g, 4.2 mL, 0.024 mol)在THF(12 mL)中的混合物在微波反应器中在120℃下加热2 h，然后冷却至RT并浓缩。向残余物中添加EtOAc(100 mL)，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂: 0-60% EtOAc/己烷)纯化以得到(1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇，为白色固体。LC/MS = 272 [M+1]。
步骤 B: 甲磺酸 [1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲酯
向冷却至0℃的(1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(2.60 g, 9.60 mmol)在CH2Cl2(30 mL)中的溶液中加入三乙胺(1.26 g, 1.7 mL, 12.5 mol)和甲磺酰氯(1.21 g, 0.82 mL, 10.6 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌60分钟。加入水(100 mL)，水溶液用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到甲磺酸 (1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯，为黄色固体。LC/MS = 350 [M+1]。
步骤 C: 3-[[1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲氧基 ] 苯甲酸甲酯
在氮气下，向3-羟基苯甲酸甲酯(2.19 g, 14.39 mmol)在无水DMF(50 mL)中的溶液中加入氢化钠(0.58 g，60 wt%，在油中, 14.39 mmol)。将混合物在RT搅拌15分钟，然后加入甲磺酸(1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯(3.35 g, 9.59 mmol)/无水DMF(10 mL)。将所得混合物在50℃加热18 h，然后冷却并用EtOAc/己烷(2:1, 100 mL)稀释。加入水(150 mL)，并分离有机相。水溶液用EtOAc/己烷(2:1, 100 mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂: 0-60%EtOAc/己烷)纯化以得到3-((1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，为白色固体。LC/MS = 406 [M+1]。
步骤 D: 6-[4-[[3-( 甲氧羰基 ) 苯氧基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基硼酸
向烧瓶中装入3-[[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(1.01 g, 2.50 mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.76 g, 3.0 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(0.11 g, 0.13 mmol)、乙酸钾(0.74 g, 7.50 mmol)和二氧杂环己烷(10 mL)，通过抽真空使空气与氮气交换，然后回充氮气两个循环。将混合物在80℃加热10 h，然后冷却，过滤，浓缩。通过Gilson HPLC纯化以得到6-[4-[[3-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]吡啶-3-基硼酸，为白色固体。LC/MS = 371 [M+1]。
步骤 E: 6-[4-[[3-( 甲氧羰基 ) 苯氧基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基三氟硼酸钾
向塑料小瓶中的6-[4-[[3-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]吡啶-3-基硼酸(0.54 g, 1.46 mmol)在MeOH/H2O(1:2, 2.1 mL)中的混合物中加入氟化氢钾，然后在室温下剧烈搅拌2h。将混合物在冰/水浴中冷却1 h，过滤，用冷却的MeOH/H2O(3:1, 5.0 mL)洗涤并真空干燥以得到中间体1，为白色固体。LC/MS = 432 [M+39]。
中间体 101:
Figure 469846DEST_PATH_IMAGE131
步骤 A: 5- 氯 -2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑
向装有p-氯-o-苯二胺(5.0 g, 0.04 mol)/N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)和水(1 mL)的反应烧瓶中缓慢添加6-氟烟醛(4.4 g, 0.035 mol)。然后一次性加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(14.0 g, 0.023 mol)。将反应在RT搅拌30分钟，然后倒入水中。缓慢加入碳酸钾(1 M在水中, 30 mL)。将反应过滤，用水洗涤固体。该固体真空干燥以得到5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑，为褐色固体。LC/MS = 248 [M+1]。
步骤 B: (1-(5-(5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇
向4-(羟甲基)哌啶(0.46 g, 4.0 mmol)/DMF(7 mL)中添加5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.98 g, 4.0 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.26 mL, 7.2 mmol)。利用油浴将反应混合物在100℃加热5 h，然后冷却至RT并浓缩。加入水(200 mL)，水溶液用CH2Cl2(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂: 3 : 1 CH2Cl2 : 甲醇)纯化以得到产物(1-(5-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇，为褐色固体。LC/MS = 343 [M+1]。
中间体 102:
Figure 865055DEST_PATH_IMAGE132
步骤 A: N-Boc-4- 甲磺酰氧基甲基哌啶
向溶于CH2Cl2(150 mL)并冷却至0℃的N-Boc-4-哌啶甲醇(10.8 g, 50 mmol)中添加二异丙基乙胺(10.7 mL, 60 mmol)和甲磺酰氯(4.6 mL, 60 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在RT搅拌过夜。加入水(150 mL)，水溶液用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化以得到N-Boc-4-甲磺酰氧基甲基哌啶，为白色固体。
步骤 B: N-Boc-4-[[4- 氟 -2-( 甲氧羰基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]- 哌啶
在氮气下，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(0.51 g, 3.0 mmol)在无水DMF(6 mL)中的溶液中加入氢化钠(0.18 g，60 wt%，在矿物油中, 4.5 mmol)。将混合物在RT搅拌15分钟，然后加入N-Boc-4-甲磺酰氧基甲基哌啶(0.59 g, 2 mmol)。将所得混合物在100℃加热过夜，然后冷却并倒入100 mL水中。用EtOAc(2 X 100 mL)萃取产物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂: 0-40% EtOAc/己烷)纯化以得到N-Boc-4-[[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶，为白色固体。
步骤 C: 4-[[4- 氟 -2-( 甲氧羰基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]- 哌啶
在RT下，将N-Boc-4-[[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶(0.43 g)用10 mL的4 N HCl/二氧杂环己烷处理4 h。浓缩混合物以得到4-[[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶的HCl 盐。
中间体 103
步骤 A: N-Boc-4-[[4-( 甲氧羰基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]- 哌啶
在氮气下，向4-羟基苯甲酸甲酯(0.46 g, 3.0 mmol)在无水DMF(6 mL)中的溶液中加入氢化钠(0.18 g，60 wt%，在矿物油中, 4.5 mmol)。将混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入N-Boc-4-甲磺酰氧基甲基哌啶(0.59 g, 2 mmol)。所得混合物在100℃加热过夜，然后冷却并倒入100 mL水中。用EtOAc(2 X 100 mL)萃取产物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂: 0-60% EtOAc/己烷)纯化以得到N-Boc-4-[[4-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶，为白色固体。
步骤 B: 4-[[4-( 甲氧羰基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]- 哌啶
在RT下，将N-Boc-4-[[4-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶(0.45 g)用10 mL的4 N HCl/二氧杂环己烷处理4 h。浓缩混合物以得到4-[[2-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶的HCl 盐(100%)。
步骤 C: 4-[[1-[5- 甲酰基 -2- 吡啶基 ]- 哌啶 -4- 基 ] 甲氧基 ]- 苯甲酸甲酯
将4-[[4-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶(HCl盐, 120 mg. 0.4 mmol)与2-氟-5-甲酰基吡啶(52 mg, 0.42 mmol)和二异丙基乙胺( 0.15 mL, 0.84 mmol)在2 mL DMF中混合。通过微波反应器将混合物加热至150℃保持30分钟。混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
利用对于中间体103所述的方法制备下列中间体。
中间体109:
Figure 159136DEST_PATH_IMAGE135
步骤 A: 2-[(N-Boc- 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ]- 丁酸乙酯
向5 mL 无水DMF中的 N-Boc-4-哌啶甲醇(0.43 g, 2 mmol)和2-溴丁酸乙酯(0.3 mL, 2.1 mmol)中加入NaH(88 mg，60%，在油中, 2.2 mmol)。将混合物加热至100℃过夜。冷却至RT后，将混合物倒入150 mL水中，用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化以得到2-[(N-Boc-哌啶-4-基)甲氧基]-丁酸乙酯，为油状物(0.18 g)。
步骤 B: 2-[( 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ]- 丁酸乙酯
在RT下，将2-[(N-Boc-哌啶-4-基)甲氧基]-丁酸乙酯(0.15 g)用 8 mL的4 N HCl/二氧杂环己烷处理4 h。浓缩混合物以得到 2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-丁酸乙酯的HCl盐。
步骤 C: 2-[[1-[5- 甲酰基 -2- 吡啶基 ]- 哌啶 -4- 基 ] 甲氧基 ]- 丁酸乙酯
将2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-丁酸乙酯(HCl盐, 110 mg. 0.4 mmol)与2-氟-5-甲酰基吡啶(52 mg, 0.42 mmol)和二异丙基乙胺( 0.15 mL, 0.84 mmol)在2 mL DMF中混合。将混合物加热至70℃过夜并不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例 1
Figure 764561DEST_PATH_IMAGE136
[ 反式 -4-({1-[5-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
用18.5%盐酸(2.7 ml, 16.5 mmol)处理[反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(100 mg, 0.2146 mmol)。将反应混合物在95℃在油浴中加热30 min，然后真空浓缩。残余物通过Gilson(乙腈(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)20-100%)纯化。这得到 35 mg(58%)[反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸的TFA盐，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+。
或者，使[反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(5.45 g, 11.68 mmol)在2:1 MeOH/THF(150 ml)中成浆并加入2 M NaOH(水溶液)(29.2 ml, 58.4 mmol)。将反应混合物在65℃加热 1小时，然后真空浓缩并重溶于水(100 ml)中。将混合物用6 N HCl(8.76 ml, 52.6 mmol)中和至pH = 6.5-7，过滤并用2x20 ml水洗涤，固体用氮气吹扫真空干燥2天。这得到[反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+。
实施例 2
Figure 885970DEST_PATH_IMAGE137
[ 顺式 -4-({1-[5-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
将[顺式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(80 mg, 0.171 mmol)和氢氧化锂(28.7 mg, 1.2 mmol)在THF(2 ml)和水(1 ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。粗物质通过Gilson反相HPLC(乙腈(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)20-100%)纯化。这得到48 mg(49.4%)[顺式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸的TFA盐，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H29FN4O3: 452; 实测: 453 [M+H]+。
实施例 3
Figure 144913DEST_PATH_IMAGE138
[ 反式 -4-({1-[5-(5- 氟 -6- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
将4-氟-5-甲基苯-1,2-二胺(40 mg, 0.285 mmol),(反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸(99 mg, 0.285 mmol)和过一硫酸氢钾复合盐(114 mg, 0.186 mmol)在DMF(2 ml)和水(0.2 ml)中的混合物在室温搅拌40分钟。然后倒入1M K2CO3(5 ml)中，用3x10 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x5 mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过Gilson(乙腈(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)25-55%)纯化。这得到[反式-4-({1-[5-(5-氟-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸的TFA盐，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C26H31FN4O3: 466; 实测: 467 [M+H]+。
实施例 4
Figure 305767DEST_PATH_IMAGE139
[ 反式 -4-({1-[5-(5- 乙氧基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
步骤1
将6-乙氧基吡啶-2,3-二胺(120 mg, 0.783 mmol)、(反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸甲酯(282 mg, 0.783 mmol)和过一硫酸氢钾复合盐(313 mg, 0.509 mmol)在DMF(2 ml)和水(0.2 ml)中的混合物在室温搅拌40分钟。然后倒入1M K2CO3(5 ml)中，用3x10 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x5 mL 饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷 15-100%洗脱。这得到[反式-4-({1-[5-(5-乙氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C27H35N5O4: 493; 实测: 494 [M+H]+。
步骤2
将[反式-4-({1-[5-(5-乙氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(0.22 g, 0.446 mmol)和氢氧化锂(0.075g, 3.12 mmol)在THF(3 ml)和水(1 ml)中的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物通过Gilson反相HPLC(乙腈(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)20-100%)纯化。这得到[反式-4-({1-[5-(5-乙氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸的TFA盐，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C26H33N5O4: 479; 实测: 480 [M+H]+。
实施例 5-15
按照上述方法使用适当的起始物料合成。
Figure 308358DEST_PATH_IMAGE140
Figure 18694DEST_PATH_IMAGE141
实施例 16
Figure 120642DEST_PATH_IMAGE142
[ 反式 -4-({1-[5-(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
方法A:
步骤1:
向(反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸甲酯(35 mg, 0.097 mmol)和4,5-二氟苯-1,2-二胺(28 mg, 0.194 mmol)在3% HOAc/DMF(1.5 mL)中的混合物中加入过硫酸氢钾制剂(59.6 mg, 0.097 mmol)。将反应在80℃搅拌16小时。LC-MS表明反应完成。该溶液用固体K2CO3 中和并在EtOAc(4 mL x 2)和水(2 mL)之间萃取。合并有机相并蒸发。
步骤2:
将由步骤1获得的残余物溶于MeOH/THF(1:1, 2 mL)。加入LiOH/H2O(2.5 M, 1 mL)并将反应在环境温度下搅拌3小时。LC-MS表明水解完成。蒸发溶剂并加入0.1 mL HOAc。残余物在EtOAc(4 mL x 2)和水(2 mL)之间萃取。合并有机相并浓缩。粗产物通过利用反相HPLC纯化以得到[反式-4-({1-[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸的TFA盐。LC-MS (ES, m/z) C25H28F2N4O3: 470; 实测: 471 [M+H]+。
方法B:
或者，按照对于[反式-4-({1-[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸所述的方法制备[反式-4-({1-[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸，除了使用5,6-二氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑和[反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己基]乙酸甲酯作为起始物料。
实施例 17-23
按照对于[反式-4-({1-[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸所述的方法A，使用醛中间体(反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸甲酯和适当的二胺合成。
Figure 362268DEST_PATH_IMAGE143
实施例 24
Figure 467813DEST_PATH_IMAGE145
[ 顺式 -4-({1-[5-(6- 丁基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
按照对于制备[反式-4-({1-[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸所述的方法A的步骤1, 由(顺式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己基)乙酸(35 mg, 0.101 mmol)开始，在RP HPLC纯化后得到[顺式-4-({1-[5-(6-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸的TFA盐。LC-MS (ES, m/z) C29H38N4O3: 490; 实测: 491 [M+H]+。
实施例 25-27
按照对于[顺式-4-({1-[5-(6-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸所述的相同方法合成。
Figure 6241DEST_PATH_IMAGE146
实施例 28
Figure 656534DEST_PATH_IMAGE147
[ 顺式 -4-({2-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸对映异构体 1
步骤1
向100 mL一颈圆底烧瓶中加入外消旋5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2 g, 9.38 mmol)以及二氧杂环己烷(15 mL)。搅拌混合物，同时滴加HCl在二氧杂环己烷中的溶液(10 mL, 40.0 mmol)。然后将混合物在室温搅拌1小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。然后将残余物与TEA(2.85 g, 28.1 mmol)一起溶于二氯甲烷(50 ml)。搅拌混合物，同时在10 min内滴加氯甲酸苄酯(1.616 g, 9.47 mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌2小时。用己烷(50 mL)稀释混合物，过滤氯化三乙胺固体并用乙酸乙酯/己烷(1/1 50 mL)洗涤。浓缩滤液，粗品通过MPLC(40 g 硅胶, 0-50% 乙酸乙酯/己烷)纯化以得到白色固体产物外消旋5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯。LC-MS (ES, m/z) C14H17NO3: 247; 实测: 248 [M+H]+。
步骤2
向100 mL一颈圆底烧瓶中加入外消旋5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯(0.42 g, 1.698 mmol)以及THF(15 mL)和TEA(0.189 g, 1.868 mmol)。将混合物冷却至0℃并滴加TMSCl(0.194 g, 1.783 mmol)。30 min后，混合物用己烷稀释并过滤通过用己烷洗脱的硅藻土小垫并浓缩。混合物用二氯甲烷(30 mL)稀释并浓缩。然后将粗产物与(4-氧代环己基)乙酸苄酯(0.402 g, 1.630 mmol)一起溶于二氯甲烷(20 mL)，冷却至-65℃，接着加入三乙基甲硅烷(0.217 g, 1.868 mmol)和TMSOTf(0.189 g, 0.849 mmol)。将混合物搅拌2小时并在半小时内温热直至0℃。LC-MS表明完全反应。用乙酸乙酯稀释反应并用氯化铵水溶液(饱和, 30 mL)洗涤。分离有机层，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物通过MPLC(80 g硅胶, 5-30%乙酸乙酯/己烷, 20柱体积)分离以得到两种产物：外消旋5-({反式-4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]环己基}氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯和外消旋5-({顺式-4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]环己基}氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯。LC-MS (ES, m/z) C29H35NO5: 477; 实测: 478 [M+H]+。
步骤3
利用 AD 柱(4.6 X 250 mm, 40% MeOH/CO2, 2.4 ml/min, 100巴, 40℃)进行外消旋5-({顺式-4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]环己基}氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯的手性拆分以得到两种对映异构体：5-({顺式-4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]环己基}氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯对映异构体1(RT = 2.73 min)和5-({顺式-4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]环己基}氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯对映异构体2(RT = 3.11 min)。LC-MS (ES, m/z) C29H35NO5: 477; 实测: 478 [M+H]+。
步骤4
向25 mL一颈圆底烧瓶中加入5-({顺式-4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]环己基}氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯对映异构体1(68 mg, 0.142 mmol)以及碳载钯(58 mg, 0.055 mmol)和溶剂乙醇(3 ml)、水(0.3 ml)。然后将该烧瓶经由三通接头与氢气囊连接。然后将系统抽真空并回充氢气3次，在氢气气氛下将反应混合物在室温搅拌1小时。LC-MS表明Cbz保护和苄基酯的完全水解。过滤催化剂并用乙醇(3x1 mL)洗涤。浓缩滤液以得到产物{顺式-4-[2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧基]环己基}乙酸对映异构体1。LC-MS (ES, m/z) C14H23NO3: 253; 实测: 254 [M+H]+。
步骤5
向20 mL样品小瓶中加入中间体51(35.1 mg, 0.152 mmol)、{顺式-4-[2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧基]环己基}乙酸对映异构体1(35 mg, 0.138 mmol)、碳酸氢钠(58.0 mg, 0.691 mmol)和NMP(2 ml)。然后将所得反应混合物在110℃搅拌18小时过夜。LC-MS表明起始物料完全消耗并形成目标产物。将混合物冷却并通过注射器式过滤器过滤，用乙酸乙酯(3x1 ml)洗涤。然后通过旋转蒸发浓缩滤液以除去全部溶剂。将残余物溶于DMSO/CH3CN/H2O(2:2:1, 4 mL)并通过RP HPLC(YMC柱, 20-80%乙腈/水)纯化以得到白色固体[顺式-4-({2-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基}氧基)环己基]乙酸对映异构体1的TFA盐。LC-MS (ES, m/z) C26H29N4O3: 464; 实测: 465 [M+H]+。
实施例 29
Figure 938611DEST_PATH_IMAGE148
[ 顺式 -4-({2-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸对映异构体 2
使用{顺式-4-[2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧基]环己基}乙酸对映异构体2作为起始物料，与前述实施例相同地制备以得到[顺式-4-({2-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基}氧基)环己基]乙酸对映结构体2的TFA盐。LC-MS (ES, m/z) C26H29N4O3: 464; 实测: 465 [M+H]+。
实施例 30:
Figure 436589DEST_PATH_IMAGE149
3-({1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 )-2,2- 二甲基丙酸甲酯
向2,2-二甲基-3-(哌啶-4-基氧基)丙酸甲酯(0.258 g, 1.2 mmol)在NMP(4 ml)中的溶液中加入6-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(0.333 g, 1.440 mmol)，用碳酸氢钠(2.02 g, 24.00 mmol)处理并在110℃加热过夜。向反应混合物中加入水，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过MPLC(10-100% EtOAc/己烷)分离以得到 3-({1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.17 g)。LC-MS (ES, m/z) C23H27FN4O3: 426; 实测: 427 [M+H]+。
实施例 31
Figure 129607DEST_PATH_IMAGE150
3-({1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 )-2,2- 二甲基丙酸
向3-({1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.170 g, 0.399 mmol)在THF/H2O(4:1, 2.5 ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(84 mg, 1.99 mmol)。在40℃搅拌整个周末后，除去有机溶剂。水溶液用TFA酸化并浓缩。将残余物溶于DMSO(4 ml)，过滤并用DMSO/AcCN/H2O(2:1:1, 4 ml)稀释，然后通过Gilson(25-100% AcCN/含0.05%TFA的H2O，18 min线性, 流速 30 ml/min, 注射1 ml)纯化。收集目标级分并冻干以得到3-({1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸的TFA盐(0.170 g )，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C22H26FN4O3: 412; 实测: 413 [M+H]+。
实施例 32
Figure 345825DEST_PATH_IMAGE151
顺式 -3-[(1-{5-[6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环丁烷甲酸
顺式-3-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环丁烷甲酸乙酯(0.1 g, 0.205 mmol)和氢氧化锂(0.034 g, 1.433 mmol)在THF(2 ml)、甲醇(2 ml)和水(1 ml)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。然后施用于YMC-pak ODS-AQ柱(5u, 150×20mm I.D)，流动相: A为水(0.005 mol/l乙酸铵)且B为乙腈，梯度: B 20%-50%。这得到0.025 g(25.6%)顺式-3-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环丁烷甲酸，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C23H23F3N4O3: 460; 实测: 461[M+H]+。
实施例 33
Figure 166013DEST_PATH_IMAGE152
反式 -3-[(1-{5-[6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环丁烷甲酸
将反式-3-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环丁烷甲酸乙酯(0.1 g, 0.205 mmol)和氢氧化锂(0.034 g, 1.433 mmol)在THF(2 ml)、甲醇(2 ml)和水(1 ml)中的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将混合物施用于YMC-pak ODS-AQ柱(5u, 150×20mm I.D)，流动相: A 为水(0.005 mol/l 乙酸铵)且B为乙腈，梯度: B 20%-50%。这得到0.009 g(9.2%)反式-3-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环丁烷甲酸，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C23H23F3N4O3: 460; 实测: 461[M+H]+。
实施例 34-59
按照上述方法，由适当的起始物料开始合成。
Figure 518497DEST_PATH_IMAGE153
Figure 820351DEST_PATH_IMAGE155
Figure 444231DEST_PATH_IMAGE156
Figure 838172DEST_PATH_IMAGE157
实施例 60-67
按照对于3-({1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸所述的方法，使用适当的二胺和3-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯合成。
Figure 951621DEST_PATH_IMAGE158
实施例 68
Figure 38843DEST_PATH_IMAGE160
顺式 -4-[(1-{5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环己烷甲酸
步骤1
向顺式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(0.19 g, 0.744 mmol)在DMF(2.48 ml)中的溶液中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(209 mg, 0.744 mmol)，用碳酸氢钠(0.313 mg, 3.72 mmol)处理并在110℃加热过夜。将反应混合物加入水中并冻干，通过MPLC(80 g 柱, 0-20%乙腈/DCM)分离以得到顺式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯(0.070 g)。LC-MS (ES, m/z) C27H31F3N4O3: 516; 实测: 517 [M+H]+。
步骤2
向顺式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯(70 mg, 0.136 mmol)在THF/H2O(4:1, 2.7 ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(17.1 mg, 0.407 mmol)。在40℃搅拌过夜后，除去有机溶剂。水溶液用TFA酸化并浓缩。将残余物溶于DMSO/AcCN/H2O(2:1:1, 4 ml)，通过注射器驱动的过滤器过滤，并通过Gilson(20-100% AcCN/含0.05% TFA的H2O，18 min线性, 流速 30 ml/min, 注射2 ml)纯化。收集目标级分并冻干以得到顺式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸的TFA盐(0.06 g)，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H27F3N4O3: 488; 实测: 489 [M+H]+。
实施例 69
Figure 552870DEST_PATH_IMAGE161
反式 -4-[(1-{5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环己烷甲酸
步骤1
向反式-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(2.6 g, 10.2 mmol)在NMP(20 ml)中的溶液中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(3.16 g, 11.22 mmol)、碳酸氢钠(17.14 g, 204 mmol)并在110℃加热过夜。将反应混合物添加到水中，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过MPLC(10-75%EtOAc/己烷)分离以得到反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯(2.1 g)。LC-MS (ES, m/z) C27H31F3N4O3: 516; 实测: 517 [M+H]+。
或者，由4-(反式-4-(乙氧羰基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯：
向4-(反式-4-(乙氧羰基)环己基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.233 mg, 0.655 mmol)在DCM(5 ml)中的溶液中加入HCl(4 M在二氧杂环己烷中, 5 ml)并在室温搅拌1 h。浓缩反应混合物并将残余物溶于NMP(5 ml)。向该混合物中添加2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(0.203 g, 0.721 mmol)，接着加入碳酸氢钠(1.10 g, 13.1 mmol)。将混合物在110℃加热过夜。将反应混合物添加到水中，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，其通过MPLC(10-75% EtOAc/己烷)分离以得到反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯(0.170 g)。LC-MS (ES, m/z) C27H31F3N4O3: 516; 实测: 517 [M+H]+。
步骤2
向反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯(0.60 g, 1.162 mmol)在THF/H2O(4:1, 12.5 ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(146 mg, 3.48 mmol)。在40℃搅拌过夜后，除去有机溶剂。水溶液用TFA酸化并浓缩。残余物溶于DMSO(10 ml)，通过注射器驱动的过滤器过滤并用DMSO/AcCN/H2O(2:1:1, 14 ml)稀释，然后通过Gilson( 20-100% AcCN/含0.05% TFA的H2O，18 min线性, 流速 30 ml/min, 注射 1.5 ml)纯化。收集目标级分并冻干以得到反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H27F3N4O3: 488; 实测: 489 [M+H]+。
实施例 70
Figure 837221DEST_PATH_IMAGE162
反式 -4-[(1-{5-[5-( 三氟甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环己烷甲酸
步骤1
向DMF/水(0.9 ml/0.03 ml)中的6-三氟甲基-吡啶-2,3-二胺-2HCl(72.8 mg, 0.29 mmol)加入反式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}环己烷甲酸乙酯(100 mg, 0.277 mmol)和过硫酸氢钾制剂(111 mg, 0.18 mmol)。混合物在50℃搅拌16小时。将混合物倒入1 M K2CO3(1.5 ml)/10 ml水中，并搅拌10分钟，然后用EtOAc(2x 30 ml)萃取。有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(60% EtOAc/己烷)纯化以得到反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯，为固体。LC-MS (ES, m/z): C26H30F3N5O3: 517; 实测: 518 [M+H]+。
步骤2
向THF/水(0.8 ml/0.2 ml)中的反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯(55 mg, 0.11 mmol)中添加LiOH(15.2 mg, 0.63 mmol)。混合物在40℃搅拌12小时，真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以得到反式-4-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸的TFA盐。LC-MS (ES, m/z): C24H26F3N5O3: 489; 实测: 490 [M+H]+。
实施例 71-79
按照上述方法使用适当的起始物料合成。
Figure 949850DEST_PATH_IMAGE164
Figure 318384DEST_PATH_IMAGE165
实施例 80
反式 -4-({1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 )-N-[(1- 甲基环丙基 ) 磺酰基 ] 环己烷甲酰胺
向反式-4-({1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己烷甲酸(30 mg, 0.068 mmol), 1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(18.5 mg, 0.137 mmol)和HATU(78 mg, 0.205 mmol)中的混合物中加入DCM(无水, 2 mL)和DIEA(63 μL, 0.342 mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂并加入HOAc(60 μL)。所得混合物在EtOAc(4 mL x 2)和水(1mL)之间萃取。合并有机相并浓缩。粗产物通过利用反相HPLC纯化以得到TFA盐形式的产物。LC-MS (ES, m/z) C28H34FN5O4S:555; 实测: 556 [M+H]+。
实施例 81-91
按照上述方法使用适当的磺酰胺合成。
Figure 364203DEST_PATH_IMAGE168
Figure 400292DEST_PATH_IMAGE169
实施例 92-97
按照对于[反式-4-({1-[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸所述的方法A，使用适当的二胺和3-(1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯合成。
Figure 964129DEST_PATH_IMAGE170
实施例 98
顺式 -1- 甲基 -4-[(1-{5-[6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 环己烷甲酸
步骤 1
在N2下，将顺式-1-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷甲酸乙酯(0.2 g, 0.742 mmol)、2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(0.209 g, 0.742 mmol)和碳酸氢钠(0.624 g, 7.42 mmol)在NMP(4 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(10 ml)，用3x15 mL 乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 mL饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施用于硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷 0-90%洗脱。这得到 0.32 g(81%)顺式-1-甲基-4-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸乙酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C28H33F3N4O3: 530; 实测: 531 [M+H]+。
步骤 2
顺式-1-甲基-4-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸 乙酯(0.15 g, 0.283 mmol)在18.5%盐酸(3.5 ml, 21.5 mmol)中。将反应混合物在90℃在油浴中加热30 min，然后真空浓缩，然后通过Gilson(乙腈(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)20-100%)纯化，这得到0.048 g(27.5%)顺式-1-甲基-4-[(1-{5-[6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]环己烷甲酸，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C26H29F3N4O3: 502; 实测: 503 [M+H]+。
实施例 99-104
按照上述方法，使用适当的F-吡啶苯并咪唑部分和哌啶部分合成。
Figure 720284DEST_PATH_IMAGE174
实施例 105
Figure 266803DEST_PATH_IMAGE175
顺式 -4-({1-[5-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 氧基 )-1- 甲基环己烷甲酸
步骤1
按照对于制备[反式-4-({1-[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸的方法A的步骤1所述的方法，由顺式-4-{[1-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基环己烷甲酸乙酯(45 mg, 0.120 mmol)开始，制备顺式-4-({1-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯。
步骤2
向步骤1获得的残余物中加入HBr/H2O(5 M, 1 mL)并将反应在65℃搅拌1小时。LC-MS表明水解完成。蒸发溶剂并加入H2O(1 mL)。通过添加固体 K2CO3将溶液中和至pH ~ 5。所得混合物用EtOAc(4 mL x 2)萃取并浓缩有机相。粗产物通过利用反相HPLC纯化以得到顺式-4-({1-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基环己烷甲酸的TFA盐。LC-MS (ES, m/z) C25H30N4O3:434; 实测: 435 [M+H]+。
实施例 106-112
按照上述方法使用适当的二胺合成。
Figure 174716DEST_PATH_IMAGE176
Figure 395786DEST_PATH_IMAGE177
Figure 363742DEST_PATH_IMAGE178
3-[(1-{5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲酸甲酯
向3-(4-哌啶基氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.202 g, 0.743 mmol)中添加CH2Cl2(20 ml)并用NaHCO3(饱和)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，转移到含有DMF(2.5 ml)的Pyrex微波反应小瓶(10 ml)中，然后添加2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.190 g, 0.676 mmol)和碳酸铯(0.330 g, 1.013 mmol)。然后在160℃下将混合物暴露于微波1小时，然后冷却至室温。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过MPLC(50 g 硅胶, 0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化以得到3-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯(0.11 g)，为褐色固体。LC-MS (ES, m/z) C26H23F3N4O3: 496; 实测: 497 [M+H]+。
实施例 114
Figure 397557DEST_PATH_IMAGE179
3-[(1-{5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯甲酸
向3-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯在THF/H2O(4:1, 7.5 ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(17.75 mg, 0.423 mmol)。在40℃搅拌过夜后，除去有机溶剂。水溶液用TFA酸化并浓缩。将残余物溶于DMSO/AcCN/H2O(2:1:1, 8 ml)，通过注射器驱动的过滤器过滤，然后通过Gilson(30-80%AcCN/含0.05%TFA的H2O，18 min 线性, 流速30 ml/min, 注射1 ml)纯化。收集目标级分并冻干以得到3-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]苯甲酸(13 mg)，为黄色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H21F3N4O3: 482; 实测: 483 [M+H]+。
实施例 115
Figure 109161DEST_PATH_IMAGE180
5-[(1-{5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 甲酸
步骤1
向5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)烟酸甲酯(0.20 g, 0.595 mmol)在DCM(1 ml)中的溶液中加入HCl(4.0 M在二氧杂环己烷中, 1 ml)并在室温下搅拌0.5 h。浓缩反应混合物，将残余物溶于NMP(2.0 ml)，加入2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(184 mg, 0.654 mmol)ts]和碳酸氢钠(0.250 g, 2.98 mmol)，并在110℃加热过夜。向反应混合物中添加水，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过Thar 80制备型SFC(柱: ChiralPak OD-H-10µm 300x50 mmI.D.; 流动相: A为CO2且B为乙醇; 梯度: B 45%; 流速:80 ml/min; 样品制备: 溶于乙醇, 70 mg/ml; 注射: 每次注射1 ml)分离。分离后，目标级分经由旋转蒸发仪在水浴温度40℃蒸干以得到5-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-甲酸甲酯。LC-MS (ES, m/z) C25H22F3N5O3: 497; 实测: 498 [M+H]+。
步骤2
向5-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(40 mg, 0.080 mmol)在THF/H2O(4:1, 2.5 ml)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(9.63 mg, 0.402 mmol)。在40℃搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物溶于DMSO(2 ml)和DMSO/H2O/AcCN(1:1:2, 3 ml)，通过注射器驱动的过滤器过滤，并通过Gilson(20-100% AcCN/含0.05% TFA的H2O，18 min线性, 流速30 ml/min, 注射2.5 ml)纯化。收集目标级分并冻干以得到5-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-甲酸(25 mg)，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C24H21F3N5O3: 483; 实测: 484 [M+H]+。
实施例 116-126
按照上述方法，使用适当的F-吡啶苯并咪唑部分和哌啶部分合成。
Figure 426878DEST_PATH_IMAGE181
Figure 565736DEST_PATH_IMAGE182
Figure 821268DEST_PATH_IMAGE183
实施例 127
Figure 336563DEST_PATH_IMAGE184
5-(1-(5-(5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 嘧啶 -2- 甲酸
步骤1:
向1-[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-醇(30 mg, 0.091 mmol)、5-羟基嘧啶-2-甲酸甲酯(28 mg, 0.182 mmol)和三苯基膦(72 mg, 0.275 mmol)在DCM(无水, 1mL)中的溶液中滴加二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIED, 90 μL, 0.46 mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时。LC-MS表明形成产物。蒸发溶剂，残余物不经纯化用于步骤2。
步骤2:
利用对于制备[反式-4-({1-[5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)环己基]乙酸(方法A, 步骤2)所述的方法，由上述步骤1获得的粗产物开始。在RP HPLC纯化后，得到5-(1-(5-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-甲酸的TFA盐。LC-MS (ES, m/z) C22H19ClN6O3:450; 实测: 451 [M+H]+。
实施例 128-132
按照上述方法合成。
实施例 133
Figure 756229DEST_PATH_IMAGE186
(1R,3R,5S,6r)-3-[(1-{5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 双环 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸
步骤1:
将4-{[(1R,3R,5S,6r)-6-(乙氧羰基)双环[3.1.0]己-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸苄酯(0.5 g, 1.29 mmol)溶于乙醇(10 ml)，加入10%碳载钯(0.0069 g, 0.085 mmol)。反应混合物在1 atm H2下搅拌2天。过滤反应混合物，真空浓缩滤液以得到(1R,3R,5S,6r)-3-(哌啶-4-基氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯，为无色油。LC-MS (ES, m/z) C14H23NO3: 253; 实测: 254 [M+H]+。
步骤2:
在N2下，将(1R,3R,5S,6r)-3-(哌啶-4-基氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.327 g, 1.291 mmol)、2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(0.363 g, 1.291 mmol)和碳酸氢钠(1.08 g, 12.91 mmol)在NMP(4 ml)中的混合物在110℃在油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(10 ml)，用3x15 ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2x10 ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/己烷 20-100%洗脱的硅胶柱纯化。这得到(1R,3R,5S,6r)-3-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C27H29F3N4O3: 514; 实测: 515 [M+H]+。
步骤3:
将(1R,3R,5S,6r)-3-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯和氢氧化锂(0.117 g, 4.9 mmol)在THF(2 ml)和水(1 ml)中的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物通过Gilson反相HPLC(乙腈(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)20-100%)纯化。这得到(1R,3R,5S,6r)-3-[(1-{5-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)氧基]双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的TFA盐，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C25H25F3N4O3: 486; 实测: 487 [M+H]+。
实施例 134-136
使用适当的Cbz 保护的哌啶部分，按照与实施例132相同的方法，制备实施例133-136:
Figure 561374DEST_PATH_IMAGE187
。
实施例 137: [ 反式 -4-({(3R)-1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
Figure 801731DEST_PATH_IMAGE188
[ 反式 -4-({(3R)-1-[5-(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 氧基 ) 环己基 ] 乙酸
[反式-4-({(3R)-1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸甲酯(0.188 g, 0.415 mmol)和氢氧化锂(0.07 g, 2.91 mmol)在THF(4 ml)和水(1 ml)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将混合物施用于synergi C18 柱(10u, 250×50mm I.D)。流动相: A为水(0.1%TFA)且B为乙腈(0.1%TFA)。梯度: B 20%-50%。这得到[反式-4-({(3R)-1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸，为白色固体。LC-MS (ES, m/z) C24H27FN4O3: 438; 实测: 439 [M+H]+。
实施例 138-140
使用适当的Cbz保护的哌啶部分，按照对于[反式-4-({(3R)-1-[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)环己基]乙酸所述的相同的方法合成。
Figure 641511DEST_PATH_IMAGE189
实施例 141
Figure 59854DEST_PATH_IMAGE190
3-[[1-[5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 甲氧基 ] 苯甲酸甲酯
向微波小瓶中加入中间体1(100 mg, 0.23 mmol)、2-氯-5-(三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑(40 mg, 0.18 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(35 mg, 0.05 mmol)、碳酸钾(75 mg, 0.54 mmol)和乙腈/水(4:1, 2.5 mL)，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过Gilson HPLC纯化以得到标题化合物，为浅黄色固体。LC/MS = 511.3 [M+1]。
实施例 142
Figure 617874DEST_PATH_IMAGE191
3-[[1-[5-[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 甲氧基 ] 苯甲酸
向实施例1得到的产物(38 mg, 0.075 mmol)在MeOH(1 mL)、THF(1 mL)和水(0.5 mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(16 mg, 0.370 mmol)。反应混合物在RT搅拌5 h，然后用1 N HCl(0.5 mL)酸化。浓缩该溶液并通过Gilson HPLC纯化以得到标题化合物，为白色固体。LC/MS = 497.3 [M+1]。
利用实施例1­-2中所述的方法制备下列化合物。
实施例 145
Figure 293892DEST_PATH_IMAGE193
5-((1-(5-(5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 间苯二甲酸二甲酯
向(1-(5-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(100 mg, 0.30 mmol)和5-羟基间苯二甲酸二甲酯(60 mg, 0.30 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.09 mL, 0.60 mmol)和三苯基膦(157 mg, 0.60 mmol)。反应混合物在RT搅拌过夜并浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱剂: 1:1 EtOAc:己烷)纯化以得到5-((1-(5-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)间苯二甲酸二甲酯，为白色固体。LC/MS = 535 [M+1]。
实施例 146
Figure 945453DEST_PATH_IMAGE194
5-((1-(5-(5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 间苯二甲酸
向5-((1-(5-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)间苯二甲酸酯(96.3 mg, 0.18 mmol)在MeOH(3.0 mL)、THF(3.0 mL)和水(2.0 mL)中的搅拌溶液中加入1 N氢氧化钠水溶液(2.0 mL)。反应混合物在RT搅拌5 h。加入1 N HCl(2.5 mL)，并浓缩该溶液。用Gilson HPLC(洗脱剂: H2O : CH3CN)纯化后得到标题化合物5-((1-(5-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)间苯二甲酸，为米色固体。LC/MS = 507 [M+1]。
实施例 147
2-[[1-[5-(6- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 甲氧基 ]-5- 氟苯甲酸甲酯
4-[[4-氟-2-(甲氧羰基)苯氧基]甲基]-哌啶(HCl盐, 61 mg. 0.2 mmol)与5-氯-2-[6-氟-吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(50 mg, 0.2 mmol)和二异丙基乙胺(0.11 mL, 0.6 mmol)在3 mL DMF中混合。将混合物通过微波反应器加热至190℃保持50分钟。冷却至RT后，混合物通过Gilson制备型HPLC纯化以得到2-[[1-[5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲氧基]-5-氟苯甲酸甲酯。LC/MS = 495.2 [M+1]。
实施例 148
Figure 307350DEST_PATH_IMAGE196
2-[[1-[5-(6- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 甲氧基 ]-5- 氟苯甲酸
2-[[1-[5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲氧基]-5-氟苯甲酸甲酯(30 mg)与氢氧化锂(50 mg)在THF(2 mL)、MeOH(0.5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶剂中混合。混合物在RT搅拌过夜，然后用Gilson制备型HPLC纯化以得到2-[[1-[5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲氧基]-5-氟苯甲酸(24 mg)。LC/MS = 481.2 [M+1]。
实施例 149
Figure 59406DEST_PATH_IMAGE197
4-[[1-[5-(6- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 甲氧基 ] 苯甲酸甲酯
将4-氯-1,2-苯二胺(72 mg, 0.5 mmol)与过硫酸氢钾复合盐(0.15 g, 0.25 mmol)在DMF(2 mL)和水(0.1 mL)中混合。然后在RT滴加4-[[1-[5-甲酰基-2-吡啶基]-哌啶-4-基]甲氧基]-苯甲酸甲酯(0.4 mmol, 来自步骤C的反应混合物)。所得混合物在RT搅拌过夜，然后倒入100 mL水中，并用固体碳酸钠将pH调节至7~8。过滤收集沉淀物，用水洗涤，并干燥以得到4-[[1-[5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲氧基]苯甲酸甲酯，为浅褐色产物。LC/MS = 477.2 [M+1]。
实施例 150
Figure 68819DEST_PATH_IMAGE198
4-[[1-[5-(6- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 甲氧基 ] 苯甲酸
4-[[1-[5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲氧基]苯甲酸甲酯(150 mg)与氢氧化锂(200 mg)在THF(4 mL)、MeOH(1 mL)和水(1 mL)的混合溶剂中混合。混合物在RT搅拌过夜，然后通过Gilson制备型HPLC纯化以得到4-[[1-[5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲氧基]苯甲酸，为白色固体。LC/MS = 463.1 [M+1]。
利用实施例52-53中所述的方法制备下列化合物。
Figure 141314DEST_PATH_IMAGE201
本文所述的式的化合物，尤其是下表中所列的实施例，具有抑制DGAT-1酶的活性，其IC50值小于10µM且更通常小于1µM或小于0.1µM。这样的结果表明本文所述的化合物用作DGAT-1抑制剂的活性。
DGAT1 CPM测定
如果测定实施例1-140，如下测定它们：利用具有TeMO模块的Tecan，将含有300uM 甘油二油酸酯、40uM 油酰基-CoA、10%乙醇和1uL的不同浓度所述化合物的20uL底物混合物转移至384孔测定板(Corning 3573)。随后经由利用微盒(microcassette)的Multidrop Combi添加缓冲液(200mM Tris, pH7, 200mM蔗糖, 200mM MgCl2 + 20ug/ml NEM-处理的BSA)中的1.05ug/ml 人DGAT1的19uL酶混合物。在室温孵育1小时后，添加20uL的 90uM CPM试剂/90%乙醇。在室温在暗处30分钟后，进行Envision上的荧光测定并计算IC50。
Figure 75958DEST_PATH_IMAGE203
测定
如果测定化合物141-162，如下测定它们：识别DGAT1抑制剂的体外测定利用在制备为微粒体的Sf9昆虫细胞中表达的人DGAT1酶。通过添加混合底物1,2-二油酰基-sn-甘油和[14C]-棕榈酰基-Co A启动反应并用受试化合物和微粒体膜在室温孵育2小时。通过添加在含有1% Brij-35和1% 3-氯酰胺基丙基二甲基-铵基-1-丙烷磺酸盐的测定缓冲液中的 0.5 mg 麦胚凝集素珠来终止反应。用TopSeal密封板并孵育18小时以使放射性甘油三酯产物逐渐与所述珠接近。在TopCount仪器上读取板。
抑制百分比计算为(受试化合物抑制–非特异性结合)/(总结合–非特异性结合)的百分比。通过在GraphPad Prism中利用下列公式将数据曲线拟合至S型剂量响应来测定 IC50值：
Y = A +(B-A)/(1+10^((LogIC50-X))),
其中A和B分别为曲线的底部和顶部(最高和最低抑制)，且X为浓度的对数。
DGAT-1抑制剂的效力
Figure 16232DEST_PATH_IMAGE204
。

Claims (20)

1.式(I)的化合物：
Figure 354138DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中A为选自以下的非芳族含氮环：
Figure 271278DEST_PATH_IMAGE002
其中A未被取代或被选自R5的一个或多个取代基取代；
其中每一次出现的T、X、V和W独立地选自-CH-和-N-；
其中Y是-(CH2)m-O-(CH2)n-；
Z选自C1-C6烷基、芳基、C3-C8环烷基和杂环，其中所述C1-C6烷基、芳基、环烷基和杂环可未被取代或被选自R6的1-3个取代基取代；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-OC1-C6烷基、-O卤素-取代的C1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基和-CN或R1和R2一起时形成吡唑；
R6选自卤素、C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、COC1-C6烷基、CO卤素-取代的C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷基OH、-COOH、-COCOOH、-COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOH、-OC1-C6烷基COOH、-CN、C1-C6烷基CN、杂环、CONHSO2C1-C6烷基、CONHSO2卤素-取代的C1-C6烷基、CONHSO2C3-C6环烷基、CONHSO2C3-C6环烷基C1-C6烷基、CONHSO2杂芳基、CONHSO2芳基、CONHSO2卤素-取代的芳基和CONHSO2芳基卤素-取代的C1-C6烷基；且
m和n独立地选自 0, 1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ia、式Ib、式 Ic或式Id，其中X、T、R1、R2、R3、R4、R5和R6 如权利要求1中所定义：
Figure 988698DEST_PATH_IMAGE003
Figure 383908DEST_PATH_IMAGE004
Figure 135963DEST_PATH_IMAGE005
。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ie、式If、式 Ig、式 Ih、式 Ii或式Ij，其中X、T、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义：
Figure 958425DEST_PATH_IMAGE006
Figure 163142DEST_PATH_IMAGE007
。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ik或式Il，其中T、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6 如权利要求1中所定义：
Figure 968604DEST_PATH_IMAGE009
Figure 834404DEST_PATH_IMAGE010
。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T和X都是-CH-。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是-N-且W是-CH-。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T是-N-且X是-CH-。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure 588733DEST_PATH_IMAGE011
。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或卤素。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或卤素。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢、甲基或卤素。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或卤素。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自：C1-C6烷基、苯基、环己基、环丁基、环丙基、四氢吡喃、吡啶基、嘧啶基、噁唑、
Figure 263428DEST_PATH_IMAGE012
和
Figure 786814DEST_PATH_IMAGE013
。
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m和n独立地选自0或1。
15.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自-OH、-COOH、-COOC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOC1-C6烷基、C1-C6烷基或-C1-C6烷基COOH。
16.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是CONHSO2C1-C6烷基、CONHSO2卤素-取代的C1-C6烷基、CONHSO2C3-C6环烷基、CONHSO2C3-C6环烷基C1-C6烷基、CONHSO2杂芳基、CONHSO2芳基、CONHSO2卤素-取代的芳基和CONHSO2芳基卤素-取代的C1-C6烷基。
17.化合物或其药学上可接受的盐，选自：
Figure 154341DEST_PATH_IMAGE014
Figure 395967DEST_PATH_IMAGE015
Figure 608773DEST_PATH_IMAGE016
Figure 252244DEST_PATH_IMAGE017
Figure 525094DEST_PATH_IMAGE018
Figure 254015DEST_PATH_IMAGE019
Figure 270513DEST_PATH_IMAGE020
Figure 477820DEST_PATH_IMAGE022
。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自肥胖症和糖尿病的病症的药物中的用途。
20.治疗选自肥胖症和糖尿病的病症的方法，所述方法包括向个体给予包含权利要求1-17中任一项的化合物的药物组合物。
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