CN103682098A - 一种抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件及其构筑方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件及其构筑方法。该方法包括如下步骤:(1)构建一维纳米材料晶体管;(2)对一维纳米材料晶体管依次进行电子束曝光和氧等离子体刻蚀,在硅纳米线的表面得到一个纳米间隙;(3)经步骤(2)得到的一维纳米材料晶体管器件经刻蚀后与OTS反应,然后与氨基丙炔反应,则得到末端氨基修饰的一维纳米材料晶体管器件;末端氨基修饰的一维纳米材料晶体管器件与戊二醛反应得到醛基修饰的一维纳米材料晶体管器件;所述醛基修饰的一维纳米材料晶体管器件与生物分子反应即得。本发明可以根据特定的目的在硅纳米线晶体管器件表面修饰具有不同功能的生物分子,在适宜条件下进行直接、实时超高灵敏度和选择性的测量,可用于环境监测,临床诊断等不同的实际领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件及其构筑方法。
背景技术
细胞内含有多种分子机器,涉及细胞运动、DNA转录加工、细胞信号传导、蛋白质合成和蛋白质折叠等多种过程,这些分子机器在活细胞中协调运作,使细胞功能得到发挥。传统的分子和细胞生物学技术已经比较深入地阐明了分子机器中生物分子的构成及其所扮演的角色,但是单个分子的活动却被平均化而观察不到。迄今为止,在细胞生物学领域所进行的研究,绝大部分是集团平均研究,而不是单分子研究。
所谓单分子研究,是指对单个分子的构象变化、动力学、单分子之间的相互作用以及单分子操纵的研究。单分子水平的检测有助于获得应用整体学研究方法无法观察到的信息,例如被观察目标的分布函数、异源样本中的亚群、以及在生化反应中常被掩盖的非同步的分子轨迹,此外,单分子研究还可以检测到发生率较低的结构改变等。
近几年来,荧光单分子检测技术由于具有高的空间分辨和对单分子性质和行为的捕获能力而被广泛应用到化学分析、DNA测序、纳米材料分析、医学诊断、法医分析、单DNA操纵、活细胞分析和分子动力学机理等方面,对许多学科领域的发展产生了和正在产生着深远的影响。但是复杂的荧光基团的标记和相应昂贵的微弱荧光放大设备限制了它的进一步发展(Science1999,283,1670;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001,98,5584)。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件及其构筑方法。
本发明所提供的一种构筑抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件的方法,包括如下步骤:
(1)构建一维纳米材料晶体管,包括如下步骤:
(a)在硅基底上旋涂光刻胶Ⅰ,进行曝光得到标记的图案,蒸镀金属后去除所述光刻胶Ⅰ,则在所述硅基底上得到标记的金属;
(b)经步骤(a)得到的基底经氧等离子体刻蚀后与APTES反应,在所述基底的表面连接上所述APTES;然后通过微流控的方法将一维纳米材料的乙醇溶液通过所述基底上的微流道,即将所述一维纳米材料组装到所述硅基底上,所述微流道设于所述标记的金属之间;所述APTES表示3-氨丙基三乙氧基硅烷;
(c)经步骤(b)得到的基底经氧等离子体刻蚀后旋涂光刻胶Ⅱ,进行曝光得到所述标记的金属的图案,然后经NH4F缓冲的HF溶液刻蚀后蒸镀所述金属得到电极,继续蒸镀二氧化硅作为保护层,并去除所述光刻胶Ⅱ,即得到一维纳米材料晶体管;
(2)对所述一维纳米材料晶体管依次进行电子束曝光和氧等离子体刻蚀,在硅纳米线的表面得到一个纳米间隙,所述纳米间隙的宽度为6nm~50nm,所述纳米间隙的长度为150~200μm;
(3)经步骤(2)得到的一维纳米材料晶体管器件经所述NH4F缓冲的HF溶液刻蚀后与OTS反应,然后与氨基丙炔反应,则得到末端氨基修饰的一维纳米材料晶体管器件;所述末端氨基修饰的一维纳米材料晶体管器件与戊二醛反应得到醛基修饰的一维纳米材料晶体管器件;所述醛基修饰的一维纳米材料晶体管器件与生物分子反应即得到单抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件;
所述OTS表示十八烷基三氯硅烷。
上述的方法中,步骤(1)中,所述光刻胶Ⅰ和所述光刻胶Ⅱ均可为ARP5350;所述一维纳米材料可为纳米线或纳米管,所述纳米线具体可为硅纳米线,所述纳米管具体可为碳纳米管。
上述的方法中,步骤(1)中,所述金属可为Cr和Au。
上述的方法中,步骤(1)中,所述硅纳米线的直径可为20~30nm,长度可为10~100μm。
上述的方法中,步骤(1)中,步骤(b)中所述氧等离子体刻蚀的条件可为:在刻蚀功率为30W和氧气压为15Pa的条件下,刻蚀1~5min;
步骤(c)中,所述氧等离子体刻蚀的条件可为:在刻蚀功率为30W和氧气压为15Pa的条件下,刻蚀25~50s。
上述的方法中,步骤(2)中,所述电子束曝光的条件可为:加速电压为30keV,光束大小(spotsize)为1,曝光剂量为8000C/cm2;
所述氧等离子体刻蚀的条件可为::在刻蚀功率为30W和氧气压为15Pa的条件下,刻蚀25~50s。
上述的方法中,步骤(3)中,所述一维纳米材料晶体管器件与所述氨基丙炔在间三甲苯中进行反应;
所述末端氨基修饰的硅纳米线晶体管器件与所述戊二醛在水中进行反应。
本发明进一步提供了由上述方法构筑的抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件。
所述的一维纳米材料晶体管器件包括所述一维纳米材料晶体管;
所述一维纳米材料晶体管包括基底和设于所述基底上的所述电极,所述电极之间设有所述一维纳米材料,所述一维纳米材料上设有1个所述纳米间隙,所述纳米间隙上连接有所述生物分子。
本发明提供的抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件可用于单分子检测。
本发明对得到的单抗体H1N1修饰的硅纳米线晶体管器件进行了浓度依赖性的测量,由于抗原和抗体结合的特异性,H1N1抗原可以和相应的修饰在硅纳米线侧壁的抗体相结合,由于本身抗原的负电性会对下面的P型硅纳米线器件的导电性产生影响,抗原抗体结合时会使硅纳米线的导电性增加,分离时导电性下降,由于硅纳米线器件是单抗体的侧壁修饰,和相应通过硅纳米线表面抗原结合的位点只有一个,所以改变抗原的浓度相应的硅纳米线的电导的绝对值保持恒定且不会随着抗原浓度的变化而发生变化,而通过不同浓度梯度非特异性的氧化损伤抗原时硅纳米线的电导值保持一致且绝对电导值为零。从而进一步证明了本发明的抗体修饰的硅纳米线晶体管器件能够实现在单分子水平上去研究抗原抗体的相互作用并且把这种相互作用转化成电信号直接实时在线的显示出来。
本发明具有以下优点:
1、本发明利用电子束曝光、氧等离子体刻蚀和化学湿法刻蚀可以实现硅纳米线侧壁纳米间隙的可控制备,可用于批量生产单分子修饰的硅纳米线晶体管器件。
2、本发明选择硅纳米线作为构建器件的载体,充分利用了硅纳米线掺杂的可控性强、良好的生物兼容性、大的比表面积、丰富的表面反应基团以及和现有的硅基半导体工业相兼容的特点,制备出了高性能的单分子修饰的硅纳米线晶体管器件。
3、本发明通过多步反应最终实现了在单分子水平上研究抗原抗体之间的相互作用,并可以完成实时、在线、无需标记、高灵敏度的检测,并通过电学信号的变化特征直接读取生物体系的识别与相互作用的信息。
4、本发明的构筑方法,可以根据特定的目的在硅纳米线晶体管器件表面修饰具有不同功能的生物分子,在适宜条件下进行直接、实时超高灵敏度和选择性的测量,可用于环境监测,临床诊断等不同的实际领域。
附图说明
图1为本发明实施例1中硅纳米线的TEM表征图。
图2为本发明实施例1中硅纳米线的组装的光学显微镜表征示意图((a))和硅纳米线晶体管器件的光学显微镜表征示意图((b))。
图3为本发明实施例1中硅纳米线晶体管器件表面纳米间隙的AFM表征图。
图4为本发明实施例1中微流控制备硅纳米线晶体管器件的示意图((a))和抗体修饰的硅纳米线晶体管器件的结构示意图((b))以及抗体修饰的硅纳米线晶体管器件的AFM表征图(插入图)。
图5为本发明实施例1中抗体修饰的硅纳米线晶体管器件的浓度梯度和对照试验电学性质;其中,图5(a)为不同浓度的H1N1抗原通过单个H1N1抗体修饰的硅纳米线晶体管器件时的电导值变化,图5(b)为不同浓度的H1N1抗原溶液扣除相应浓度的缓冲液后的相对电导值的变化,图5(c)为H1N1抗体修饰的硅纳米线晶体管器件的特异性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、硅纳米线侧壁H1N1抗体点修饰器件的制备及其在生物检测方面的应用
(1)首先把干净的含有500nm二氧化硅的硅基底通过氧等离子体刻蚀(50sccm氧气,200W,5min)以除去表面残留的有机物,然后紧接着在硅基底表面分别组装聚-L-赖氨酸2min和20nm金纳米粒子10s作为催化剂,再次使用氧等离子体(50sccm氧气,100W,5min)处理,然后通过化学气相沉积的方法使用乙硅烷作为硅源,硼烷作为掺杂剂,氢气作为载气455℃下生长硅纳米线,经过TEM(如图1所示)的表征可以证明得到的硅纳米线为单晶且表面的氧化层厚度大约2nm,生长方向为[01-1]方向。
(2)在含有二氧化硅层的硅基底表面旋涂光刻胶ARP5350,特定位置曝光得到标记的图案,蒸镀金属(8nm Cr和40nm Au)后除去光刻胶1,在需要组装硅纳米线处留下了蒸镀金属的标记。得到的含有金属标记的硅基底经过氧等离子体刻蚀(30W,15pa,3min)后放入含有1wt%APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)的无水乙醇溶液中20min,然后使用无水乙醇冲洗、N2吹干后120℃烘烤5min,接着使用微流控的方法将含有硅纳米线的无水乙醇溶液通过基底上的微流道(微流道设于金属之间),从而可以实现可控的硅纳米线的定点定向组装(如图2(a)所示)。得到的含有硅纳米线的硅基底经过氧等离子体刻蚀(30W,15pa,30s)后旋涂光刻胶ARP5350,在特定标记处曝光出电极,经过NH4F缓冲的HF溶液刻蚀10s后蒸镀金属电极(8nm Cr和100nmAu),接着蒸镀50nm二氧化硅作为保护层,除去光刻胶2,得到硅纳米线晶体管器件(如图2(b)所示)。
(3)对步骤(2)得到的硅纳米线晶体管器件旋涂300nm厚的PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯),然后进行电子束曝光(30keV,spotsize1,dose=8000)开窗口(窗口宽度:5nm,长度:150~200μm)和氧等离子体刻蚀(30W,15Pa,刻蚀时间:30s),可以在硅纳米线表面切割形成宽大约50nm的纳米间隙窗口(长度为180μm),得到的纳米间隙能够通过AFM进行直接局域的成像表征(如图3所示)。
(4)将具有纳米间隙的硅纳米线晶体管器件经过NH4F缓冲的40wt%的HF溶液(体积比,NH4F:HF=1:7)刻蚀3s后放入丙酮中Ar保护除去PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)过夜,然后使用真空蒸发的方法把硅纳米线晶体管器件放在真空干燥箱里面120℃真空状态下组装OTS 2h,然后浸泡在正己烷中Ar保护过夜,再把硅纳米线晶体管器件放入含有10%氨基丙炔的间三甲苯溶液的石英反应器中,在无水无氧全波段汞灯照射下反应10h,然后在把硅纳米线晶体管器件放在二氯甲烷中超声30s(40W),末端氨基修饰的硅纳米线晶体管器件在室温下浸泡在5wt%的戊二醛水溶液中(pH=8)1h,然后使用磷酸盐缓冲液(10mM,pH=8)冲洗5min,末端醛基修饰的硅纳米线晶体管器件继续和H1N1(0.1mg/mL,溶解在10mM的磷酸盐缓冲液中,pH=8)末端的氨基在4℃条件下反应14h得到单分子修饰的硅纳米线场效应晶体管。在硅纳米线器件使用前使用磷酸盐缓冲液冲洗硅纳米线晶体管器件5min,之后浸泡在正丙铵溶液中(100mM,溶解在磷酸盐缓冲液中)2h,再次使用磷酸盐缓冲液冲洗5min得到最终抗H1N1的单克隆抗体侧壁修饰的硅纳米线晶体管器件,得到的单抗体修饰的器件可以使用AFM进行局部的成像表征(如图4(b)所示)。
使用锁相放大器(振幅:50mV,频率:79HZ,采样时间间隔:0.2s),结合微流控技术(如图4(a)所示)对单分子硅纳米线晶体管器件进行浓度梯度的测量。由于抗原抗体的特异性结合会使P型硅纳米线的导电性增加分离时导电性减小。由于硅纳米线晶体管器件是单抗的侧壁修饰,和相应通过硅纳米线表面的抗原结合位点只有一个,所以改变抗原的浓度相应的硅纳米线电导的绝对值保持恒定值且不会随着抗原浓度的变化而发生变化(如图5(a)和图5(b)所示),而通过不同浓度梯度非特异性的氧化损伤抗原时硅纳米线的电导值保持一致且绝对电导值为零(如图5(c)所示,图5(c)中有四个梯度,第一个为溶解氧化损伤抗原的纯净缓冲溶液,随着病毒浓度的增加,不同浓度病毒溶液产生的电导值不变并且和纯净缓冲溶液相等,所以不同浓度的病毒溶液扣除纯净的缓冲溶液其绝对电导值为零)。从而进一步证明了本发明的抗体修饰的硅纳米线晶体管器件能够实现在单分子水平上去研究抗原抗体的相互作用并且把这种相互作用转化成电信号直接实时在线的显示出来。
综上所述,本发明提供了一种抗体修饰的硅纳米线晶体管器件,它可以无标记、实时在线、快速检测单分子。本发明利用高精度的电子束曝光和氧等离子体刻蚀技术,可以实现在硅纳米线晶体管器件侧壁得到纳米间隙,结合化学湿法刻蚀和炔硅氢加成反应可以将单个生物分子共价修饰在硅纳米线晶体管侧壁。该方法制得的器件结合牢固,性质稳定,可以在单分子水平下研究生物分子间的相互作用。基于此,本发明提出了一种抗体修饰的硅纳米线晶体管器件,通过在硅纳米线侧壁共价连接不同功能的生物分子可以实现在单分子水平下研究生物之间的相互作用动力学问题。
Claims (10)
1.一种构筑抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件的方法,包括如下步骤:
(1)构建一维纳米材料晶体管,包括如下步骤:
(a)在硅基底上旋涂光刻胶Ⅰ,进行曝光得到标记的图案,蒸镀金属后去除所述光刻胶Ⅰ,则在所述硅基底上得到标记的金属;
(b)经步骤(a)得到的基底经氧等离子体刻蚀后与APTES反应,在所述基底的表面连接上所述APTES;然后通过微流控的方法将一维纳米材料的乙醇溶液通过所述基底上的微流道,即将所述一维纳米材料组装到所述硅基底上,所述微流道设于所述标记的金属之间;所述APTES表示3-氨丙基三乙氧基硅烷;
(c)经步骤(b)得到的基底经氧等离子体刻蚀后旋涂光刻胶Ⅱ,进行曝光得到所述标记的金属的图案,然后经NH4F缓冲的HF溶液刻蚀后蒸镀所述金属得到电极,继续蒸镀二氧化硅作为保护层,并去除所述光刻胶Ⅱ,即得到一维纳米材料晶体管;
(2)对所述一维纳米材料晶体管依次进行电子束曝光和氧等离子体刻蚀,在硅纳米线的表面得到一个纳米间隙,所述纳米间隙的宽度为6nm~50nm,所述纳米间隙的长度为150~200μm;
(3)经步骤(2)得到的一维纳米材料晶体管器件经所述NH4F缓冲的HF溶液刻蚀后与OTS反应,然后与氨基丙炔反应,则得到末端氨基修饰的一维纳米材料晶体管器件;所述末端氨基修饰的一维纳米材料晶体管器件与戊二醛反应得到醛基修饰的一维纳米材料晶体管器件;所述醛基修饰的一维纳米材料晶体管器件与生物分子反应即得到单抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件;
所述OTS表示十八烷基三氯硅烷。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述光刻胶Ⅰ为ARP5350;所述光刻胶Ⅱ为ARP5350;
所述一维纳米材料为纳米线或纳米管。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述金属为Cr和Au。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述硅纳米线的直径为20~30nm,长度为10~100μm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,步骤(b)中所述氧等离子体刻蚀的条件为:在刻蚀功率为30W和氧气压为15Pa的条件下,刻蚀1~5min;
步骤(c)中,所述氧等离子体刻蚀的条件为:在刻蚀功率为30W和氧气压为15Pa的条件下,刻蚀25~50s。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述电子束曝光的条件为:加速电压为30keV,光束大小为1,曝光剂量为8000C/cm2;
所述氧等离子体刻蚀的条件为:在刻蚀功率为30W和氧气压为15Pa的条件下,刻蚀25~50s。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述一维纳米材料晶体管器件与所述氨基丙炔在间三甲苯中进行反应;
所述末端氨基修饰的一维纳米材料晶体管器件与所述戊二醛在水中进行反应;
所述生物分子为单克隆抗体。
8.权利要求1-7中任一项所述方法构筑的抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件。
9.根据权利要求8所述的一维纳米材料晶体管器件,其特征在于:所述晶体管器件包括所述一维纳米材料晶体管;
所述一维纳米材料晶体管包括基底和设于所述基底上的所述电极,所述电极之间设有所述一维纳米材料,所述一维纳米材料上设有1个所述纳米间隙,所述纳米间隙上连接有所述生物分子。
10.权利要求8或9所述的抗体修饰的一维纳米材料晶体管器件在单分子检测中的应用。
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