CN1036696A - 用于引产及避孕的药品制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于引产或防止怀孕的药物复 合产品，其中包括：
A)一种或多种抗促孕激素
B)一种或多种长链多不饱脂肪酸或其制剂，以 及如果需要
C)前列腺素，
其中适于用作抗促孕激素的化合物是那些对促 孕激素受体有强烈亲合力但同时其自身又无显著的 体内妊娠活性的化合物。
本产品最好以阴道内或羊膜外的方式用药。在 这方面，根据本发明，抗促孕激素和脂肪酸可同时地 或分隔地，例如连续地使用。

Description

在哺乳动物及人类医学上，使妊娠早期中止或人工引产成为可能所借助的药物及外科方法已经公开。
文献EP-139608A描述了该领域中有关药品方法的情况。因此，进行坠胎，例如可通过某些特定的前列腺素医疗用药，或作为替代的方法，通过抗促孕激素（抗黄体酮，黄体酮对抗剂，抗类孕酮）的医疗用药。这些方法的缺点在于它们并非百分之百的可靠。进一步讲，特别是使用前列腺素常常导至不希望有的医疗付作用。这也正是文献EP-139608A（亦请参考EP-0184471A的主张：它建议将前列腺素和抗促孕激素结合用药来增加该方法的可靠性并同时减少付作用。
然而，目前人们已知道前列腺素不仅具有子宫活动的效果，而且还被牵涉到许多生物过程中。这些文献阐述了大量的不同类型细胞中的前列腺合成。在那里，它们是作为生物化学信息传递的基本传递质或调节物，而且还被牵涉到大量的各种生物反应中，例如疼痛和发烧的展现，肌肉收缩的影响，脉管扩张肌/收缩肌的紧张，血液形成血栓的倾向等。因此，由于这些大量的各种生物作用均是由前列腺素所表现的结果，所以不难看出，它们的外部医疗使用，无论是系统地还是局部地，都不仅会对目标细胞产生所希望的治疗效果，而且还会产生许多对所希望的医疗效果并无贡献的生物副作用，并且这些副作用常常是有害的。总之，根据本技术领域的情况，即使在减少剂量的条件下，前列腺素的用药仍被认为是成问题的，这与不希望有的副作用有关。
根据本发明，现已发现如果用长链多不饱脂肪酸或该脂肪酸的恰当制剂（见EP-244832A）全部或部分地取代前列腺素，则上述的前列腺素/抗黄体酮结合体的前列腺素型副作用可以出人予料地被避免。在这一方面，有一点特别重要，即作为一个原则，这些脂肪酸或脂肪酸制剂是被局部地（表面上地）使用，特别是阴道内或羊膜（amnially）地使用，在那里以药学上公知的经皮制式的方式来进行。
当抗黄体酮和所说的脂肪酸（或制剂）的复合体被使用时，不会发生上述的不希望有的副作用，特别是前列腺素型副作用;而且，根据本发明，所希望的效果的可靠性比所推测的依据各单独成份的和效果更好。在此应说明一点，“所希望的效果”应理解为不仅指引产和坠胎引产，而且根据本发明还指阻止受精卵着床。
因此，本发明涉及连合使用于引产，坠胎及防止妊娠进行的医药复合产品，包括：
（A）一种或多种抗促孕激素和
（B）一种或多种长链多不饱脂肪酸或其制剂，以及如果需要还可包括
（C）前列腺素（特别是文献EP-139608A第3-4页所提及的），
其中适于用作（A）抗促孕激素的是所有那些对促孕激素受体（黄体酮受体）有强烈亲和力且同时不表现出任何显著的体内妊娠活性的化合物。下列甾类化合物是合适的促孕激素对抗剂的例子：
11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β烃基-17-丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮（RU38    486，见EP-139608A），11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β烃基-18-甲基-17α丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮和11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17aβ烃基-17aα丙炔基-D-加碳-4，9（10），16-雌三烯-3-酮，
17β-羟基-11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17α-〔3-羟基-1-丙烯基〕雌-4，9（10）-二烯-3-酮酮，还有
11β-对甲氧苯基-17β羟基-17α乙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮（“甾类化合物”37期（1981）361～382页）和
11β-（4-二甲氨苯基）-17α羟基-17β-（-3羟丙基）-13α甲基-4，9（10）-性腺二烯-3-酮（gonadien）（见EP-139608A）以及EP-184471A文献所描述的抗促孕激素;
适于用作（B）长链多不饱脂肪酸或其药学制剂的例子诸如：一种或多种不饱和脂肪酸，该酸具有分隔排列的二，三，四或五个双键，且具有18～22个直链碳原子并能在一个或两个位于2、3、4、16、17、18、19或20的位置上进行甲基或乙基化，成为端基是-CO2H或-CO2X的游离羧酸，其中的X代表在酸性条件下可被去除的保护基，例如象甲基或乙基的烷基，或金属或者胺的阳离子，或离子交换剂的阳离子体;或者成为羧酰胺（carboxamide）;在合适情况下，该不饱和酸与下列化合物结合：
（B1）通式（Ⅰ）的酚化合物
Figure 89102011X_IMG1
其中R2和R3代表羟基或氢，R1表示-OH，-CO2H，-CH2CO2H，-CH＝CHCO2H，-CH2CHR4R5，-CHOHCH2MHR6，这里的R4为氢或-CO2H，R5为氢或-NH2以及R6为氢-CH3或-C2H5;
（B2）通式（Ⅱ）的吲哚衍生物
Figure 89102011X_IMG2
其中R7表示氢或-COOH，R8表示氢或-NH2，R9表示氢或-OH;
（B3）其无环烷基可被缩短到4个亚甲基的半胱氨酸，或加碳半胱氨酸，或脂酮酸;
（B4）由最多10个氨基酸构成的缩氨酸，其中，在每种情况内有一个或多个氨基酸应被（B1）～（B3）所限定的一种化合物所取代;
（B5）由（B1）～（B4）所限定的且能够在氮原子上携带C1-C4的烷酰基化合物;
（B6）被至少一个可以携带一个糖基的羧基所取代的黄酮衍生物;
（B7）由（B1）～（B6）所限定化合物离子形式的盐，以及在合适情况下
（B8）由（B1）～（B7）所限定的羧酸化合物，该物能用烷氧基酯化或以羧酰胺（carboxamide）的形式存在，它还可被一个或两个烃基化，以及在合适情况下以下列各组中的一种或多种化合物作稳定剂：
（B9）二甲亚砜，乙醇，甘油，乙二醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯;
（B10）磷脂，糖酯，环糊精，蛋白质，例如那些可由人类或哺乳动物类的血或E型维他命来制备的上述物质。
可以使用的金属阳离子X的例子为碱金属阳离子，如锂、钠或钾;碱土金属阳离子如镁和钙;而且还包括其他象铝、锌和铁的金属阳离子形体;在合适情况下与柠檬酸或乙二胺四乙酸及类似物螯合。胺阳离子包括伯、仲、叔胺如烷基胺的阳离子，例如一、二及三甲基或乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基的胺，以及N-（甲己基）、N-甲基-己基、苄基-β苯基乙胺，乙二胺，二亚乙基三胺，吡咯烷，哌啶、吗啉、哌嗪，一、二和三乙醇胺，乙基二乙醇胺，N-丁基乙醇胺，三（羟甲基）氨甲烷及其类似物。合适的胺盐例子包括色胺酸和半胱氨酸的胺盐以及赖氨酸和精氨酸的碱式胺盐。合适的季铵阳离子的举例如四甲基铵和苄基三甲基铵。也可用这些阳离子形成（B1）～（B6）所限定的化合物阴离子型的盐类，而另一方面，在阴离子型的情况下，优先考虑用氯化物和氟化物形成盐。
优先选用如下标示的脂肪酸：18∶2    ω-6，20∶4
ω-6，22∶5    ω-6，18∶3    ω-3，20∶5
ω-3，22∶6    ω-3，18∶3    ω-6，20∶3ω-6，22∶3    ω-6，22∶4    ω-6及22∶4
ω-3，在此处按常规命名法，即第一个数字表示碳原子的数目，冒号后面的数字表示双键的数目，ω后的数字表示从分子的甲基端起计数的第一条双键位置。特别优选的脂肪酸是20∶4    ω-6和20∶3    ω-6。
按照本发明，在所说的复合体疗法中对于生物学运用所必须的抗促孕素剂量要低于抗促孕激素单一用药疗法中所必须的剂量，这应作为一个原则。一般来说，对人类使用每天的足量剂量为：例如，10～400mg的11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β羟基-17α丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮（SU38346，类同于RU486）。当然，也可用生物学上等量的其他抗促孕激素代替RU38    486。尤其是：一方面，所需剂量取决于所处理的人或动物的生物学反映，即其依次取决于年令，体质等;另一方面还取决于用药方式，这些方式可以是通过丸剂，胶囊，包覆的片剂，片剂，溶液或悬浮液等形式进行口服，皮下的，肠胃内或非经肠的用药。优先选用的方式肠胃内用药（局部表面的或皮下的或经皮的方式）或羊膜外的方式，例如，可借助阴道栓剂进行用药或肤膏的经皮制式进行用药。根据本领域的状况，作为一个原则，该药物含有添加剂和载体以保证良好的透肤性。以RU38    486为基，一个剂量单元含有10～200mg，最好是50～150mg，对于其他抗促孕激素的剂量将根据它们的生物学等价关系来换算出。
根据本发明，长链多不饱脂肪酸的用药亦是阴道内例如通过阴道栓剂的方式（局部表面的、皮下的或透皮的方式）或者是羊膜外的方式进行，在合适的情况下也可用经皮制式。如果需要，可根据药物行业的情况附有添加剂和载体。基于花生四烯酸或二加碳γ-（伽马）亚麻酸的日用量为1～2000mg，一般为2～1000mg，较佳为5～500mg。该剂量单元含有1～1000mg，最好为5～500mg的花生四烯酸（二加碳γ-亚麻酸）。按照本发明，对其他脂肪酸所必须的剂量可利用它作为环氧酶解物的生物作用程度很容易地换算出来。使用上述含有（B1）～（B10）化合物中的一个或多个脂肪酸制剂，特别是使用以文献EP-244832A中所限定的剂量比率尤为有利。
当用于动物时，所有所说的活性物质剂量应特别根据其体重和生物学反映有所降低或增加。
根据本发明，该复合体的使用常持续一到三或四天，最好一～二天;且在合适情况下经五～廿天后还可重复使用。在这方面，根据本发明，以抗促孕激素/脂肪酸＝1∶1到1∶300的重量比率，分隔地及最好同时地而且连续地（顺序地）使用抗促孕激素和脂肪酸也是可能的。其重量比最好小于1∶20，而小于1∶30最佳。
根据本发明，对局部（表面）的阴道内或羊膜外的用药，在一个剂量单元例如栓剂中将脂肪酸和抗促孕激素结合使用是有益的。按照本发明，如果需要可选择添加恰当的阻滞剂（如Eudragit
Figure 89102011X_IMG3
）以便延滞药物中脂肪酸或抗促孕激素的释出。按照本发明，脂肪酸或其制剂亦可被包含在分隔的药品单元中，而这些单元被结合进药物塞子中作为联合使用。
实施例1
将50mg的11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β羟基-17α丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮溶于30ml96%的乙醇中。将该溶液施于文献“生育与不孕”44期（1985）第263页所述的市售塞子中，并于40℃干燥。以类似方式将含有50mg的二加碳γ-亚麻酸和100mg的脂酮酸的同样96%强度的50ml乙醇溶液施于该塞子，并在最高温度为30℃条件下干燥。
实施例2
用下述方法制备含活性物质的栓剂：以合适的方式借助红外灯（最高温度34℃）熔化8克可可脂，将该熔体与50mg的花生四烯酸和5mg所说的抗黄体酮相混和。将一些（大约20mg）絮片状固体可可脂加到该熔体中，然后于冰柜中冷却。在栓剂的存储期间须避免湿、热和光的影响。
实施例3
将10克含有15wt%（重量）的明胶和0.5wt%的甘油水溶液以融合模式小心加热。在适度加热的同时将其与20mg的上述的抗黄体酮，30mg的二加碳γ-亚麻酸以及如果需要，再加30mg的N-乙酰半胱胺混和，直到混和均匀，最后将形成的均匀混和体冷却。
实施例4
一种膜，该膜含0.72mg的聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物（Pluronio F68
Figure 89102011X_IMG4
），41mg的羟丙基纤维素和100mg的花生四烯酸钠。用含100mg可可脂和10mg
11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β羟基-17α-丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮的悬浮液均匀涂覆该膜。
实施例5
测定前列腺素α（阿尔法）的子宫合成。
用30mcg（微克）的β-雌二醇二乙酸酯在标准状况下处理Wistar雌鼠（重约150克），并于第二天宰杀。摘除子宫并将其均化于7.3ml附有6mg/l的14C-花生四烯酸的50mmol/l（毫模尔/升）磷酸钾缓冲溶液（PH＝8）中，进行离心分离，并用缓冲溶液清洗一次。在各个实例中，将表1所示的活性物质添加到250mcl所得的悬浮液中，然后于37℃培养30分钟。用50mcl的1.2mol/l柠檬酸中止反应，随后将该混和物萃取两次，每次的萃取剂均用0.75ml的乙酸乙酯。用氮气吹去酯，将剩余物溶于0.1ml的甲醇中。形成的产物用文献EP-244832A第18页所述高压液色谱法进行分级。峰区被用于对前列腺素F2α进行定量。
表    1
实验顺序号 添加物 前列腺素F2α 与对照例相
的相对量    比的增长%
Ⅰ    无    243    0
Ⅱ    3mg/l的黄体酮    289    18.9
Ⅲ    3mg/l的RU38    486    314    29.6
Ⅳ    3mg/l黄体酮加上    400    64.6
3mg/l的RU38    486
添加黄体酮有助于前列腺素F2α的合成（见增长%栏），在添加RU38 486和黄体酮与RU38 486的复合体后，这一增长更为显著。添加硫羟化合物谷胱甘肽可使前列腺素F2α另外增长150%。若将花生四烯酸的量加到30mg/l后，亦检测到类似的增长。添加75mg/l花生四烯酸后使得合成速率进一步增加大约30%。更多数量的花生四烯酸对促进作用的增长不太显著。因此，抗黄体酮/多不饱脂肪酸的合适重量比是1∶10～1∶25。当该重量比小于1∶100时，前列腺素F2α的合成速率的增长缓慢。
实施例6
子宫紧张或子宫收缩力不但取决于前列腺素F2α，而且还取决于组织中环腺苷酸的水平，见“自然”（Nature）225卷（1970，1月17日）第282页
子宫中环腺苷酸的测定
照实施例5所述，由β-雌二醇二乙酸酯处理鼠来制备子宫均浆体。均化所用缓冲液的构成包括：0.14mol/l的NaCl，5mmol/l的KCl，10mmol/l葡萄糖，10mmol/l乙酸，2mmol/l磷酸氢二钠，20mmol/l的tris-HCl，0.001mmol/l酚红，1.2mol/l MgSO40.8mmol/l的CaCl2和0.01mmol/l异丁基甲基黄嘌呤。使用前，将其通过CO2气体使该缓充液的PH值达到7.4。将附有0.3mmol/l氚化腺嘌呤的10ml子宫均浆于37℃培育40分钟。将组织过滤，再次用上述缓冲液处理该组织。随后将组织分开，使每一部份都悬浮于10ml所说的缓冲液中。于5分钟予培养期后添加表2所限定的活性物，并使该混和物进一步培养100分钟，然后过滤。在液氮中将组织深度冷冻并粉碎。所得粉末均化于1ml 6%（强度）?三氯乙酸中。随后分离出环腺苷酸，用文献“生化分析”（Analytical Biochemistry）58期（1974）第541～548页（特别是543的方法C）所述柱色谱法对其定量。表2列出了该结果：
表    2
环腺苷酸    与对照例
实验    添加物    （转变率%）    之差别
Ⅰ    无（对照）    0.53    -
Ⅱ    2mmol/l花生四烯酸    1.06    0.53
Ⅲ    3mmol/l二加碳γ-亚麻酸    1.45    0.92
Ⅳ    0.1mmol/l    RU38    486    0.92    0.39
Ⅴ    0.1mmol/l    RU38    486加上    2.49    1.96
3mmol/l花生四烯酸
Ⅵ    0.1mmol/l    RU38    486加上    3.19    2.66
3mmol/l二加碳γ-亚麻酸
Ⅶ    0.1mmol/l    RU38    486加上    0.95    0.42
3mmol/l二十碳五烯酸（20∶5    ω-3）
尤其是，在结果中表现出抗黄体酮与二加碳γ-亚麻酸的复合体比抗黄黄体酮与花生四烯酸的复合体（实验Ⅴ和Ⅵ）能更有效地影响通过环腺苷酸水平决定的子宫收缩力，而二十碳五烯酸（20∶5/ω-3）则完全无效（实验Ⅶ）。
Ⅷ    0.1mmol/l    RU38    486    加上    3.52    2.99
3mmol/l二加碳γ-亚麻酸
及0.2mcmol/l前列腺素E
Figure 89102011X_IMG5
添加一点点前列腺素E1（实验Ⅷ）可使经过环腺苷酸水平决定的子宫收缩力获得额外增进。

Claims (11)

1、一种药物复合体产品，其中包括：
a.至少一种抗促孕激素和
b.一种或多种长链多不饱脂肪酸，在合适情况下加有稳定剂和/或前列腺素合成的刺激素，
c.以及在合适情况下至少一种前列腺素。
2、根据权利要求1的产品，其中用作抗促孕激素的化合物是那些对促孕激素受体有强烈亲合力但又没有显著妊娠活性的化合物。
3、根据权利要求1的产品，其中优先选用下列化合物作为抗促孕激素：
11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β羟基-17α丙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮，
11β-〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17β羟基-18-甲基-17α丙块基-4，9（10）-雌二烯-3-酮，
11β〔4-（N，N-二甲氨基）苯基〕-17aβ羟基-17aα丙炔基-D-加碳-4，9（10），16-雌三烯-3-酮，
11β-对甲氧苯基-17β羟基-17α乙炔基-4，9（10）-雌二烯-3-酮或
11β-（4-二甲氨苯基）-17β羟基-17β-（3羟丙基）-13α甲基-4，9（10）-性腺二烯-3-酮。
4、根据权利要求1的产品，其中用作长链多不饱脂肪酸的物质是含有3～5个分隔排列的双键并含有直链排布18～22个碳原子而且可在位于2、3、4、16、17、18、19或20位置上的一个或两个碳原子被甲基化或乙基化的化合物，其端基为-CO2X，其中的X表示氢，氨基，可在酸性条件下被除掉的保护基，金属阳离于或氨阳离子，或离子交换剂的阳离子体。
5、根据权利要求1的产品，其中使用的脂肪酸是
18∶2  ω-6，20∶4  ω-6，22∶5  ω-6，
18∶3  ω-3，20∶5  ω-3，22∶6  ω-3，
18∶3  ω-6，20∶3  ω-6，22∶3  ω-6
22∶4  ω-6和22∶4  ω-3。
6、根据权利要求1的产品，其中的脂肪酸是花生四烯酸（20∶4  ω-6）或二加碳γ-亚麻酸（20∶3  ω-6）。
7、根据权利要求1的产品，其中在合适的情况下还使用E和/或F型前列腺素。
8、根据权利要求1的产品，其中含有的抗促孕激素和多不饱脂肪酸的重量比为1∶1到1∶300。
9、根据权利要求1的产品，其中含有的抗促孕激素和多不饱脂肪酸的重量比小于1∶20。
10、根据权利要求1的产品，其特征在于每剂量单元中含有1～500mg的多不饱脂肪酸。
11、根据权利要求1产品的用途，其特征在于以联合的或同时的（共存的）、分隔的或顺次的方式将抗促孕激素和长链多不饱脂肪酸用于引产，坠胎或用作避孕药。
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