CN103665114A - 一种肽及其制备方法和用途以及药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种肽，其特征在于，所述肽的化学式如式（1）所示。本发明还提供了一种肽的制备方法、该制备方法得到的肽、该肽的用途、一种药物组合物以及该药物组合物的制备方法。本发明的技术方案能够使药物组合物在正常组织的pH值环境下稳定，并且在微酸性环境下释放药物活性成分。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种肽、一种肽的制备方法、该制备方法得到的肽、该肽的用途、一种药物组合物以及该药物组合物的制备方法。
背景技术
众所周知，人体组织pH值的细微变化往往与疾病紧密相连，尤其是危害人类健康的重大疾病—恶性肿瘤，而且肿瘤组织的pH值环境为微酸性（肿瘤细胞外基质pH值在6.7-6.9之间），而正常组织的pH值环境为7.2-7.5（例如7.4）。因此，能够在正常组织的pH值环境下稳定，并且能够在微酸性环境下释放药物活性成分的药物组合物就能相应地具有对肿瘤组织的靶向性和特异性。然而，使用已有的药物载体制备得到的药物组合物仅能在pH值为4-5的弱酸环境下释放药物活性成分，而在微酸环境下稳定，基本不释放药物活性成分，因此，需要开发能使药物组合物在正常组织的pH值环境下稳定，并且在微酸性环境下释放药物活性成分的药物载体。
发明内容
本发明的目的是克服已有的药物载体制备得到的药物组合物仅能在pH值为4-5的弱酸环境下释放药物活性成分，而在微酸环境下稳定的缺陷；提供能使药物组合物在正常组织的pH值环境下稳定，并且在微酸性环境下释放药物活性成分的药物载体，具体地，本发明提供了一种肽及其制备方法和用途，另外本发明还提供了一种稳定性好、安全高效、使用范围广泛的对微酸性快速响应的药物组合物及其制备方法。
本发明提供了一种肽，其特征在于，所述肽的化学式如式（1）所示，
式（1）中，p和q各自为1或2，n为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（3）或式（4）所示的基团；Y为如式（3）或式（4）所示的基团；
式（3）中，R1为-CH2OH或-CH(CH3)OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
另一方面，本发明还提供了所述肽的制备方法，该方法包括：在二甲基亚砜、三乙胺和吡啶存在下，将式（5）所示物质与式（6）所示的物质接触，
式（5）中，p’和q’各自为1或2，n’为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；A’为如式（7）所示的基团；B’为如式（8）所示的基团；X’为如式（7）或式（8）所示的基团；Y’为如式（7）或式（8）所示的基团；
式（7）中，R1’为-CH2OH或-CH(CH3)OH；式（8）中，R2’为-(CH2)4-NH2。
另一方面，本发明提供了上述方法制得的肽在制备药物组合物中的应用。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有pH值为7.2-7.5的缓冲溶液、上述制备的肽和疏水性活性药物成分。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，其中，该制备方法包括：在pH值为7.2-7.5的缓冲溶液中，在上述制备的肽上负载疏水性活性药物成分。
该药物组合物具有稳定性好、安全高效、使用范围广泛等优点，此外，其制备方法具有过程简单、反应条件温和、易于操作等优点。
附图说明
图1为实施例7的药物组合物的粒径测试图和电镜照片。
图2为经过微酸条件处理的实施例7的药物组合物的粒径测试图和电镜照片。
图3为实施例7得到的药物组合物在pH值分别为7.4和6.8下的疏水性阿霉素的释放曲线。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种肽，其特征在于，所述肽的化学式如式（1）所示，
式（1）中，p和q各自为1或2，n为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（3）或式（4）所示的基团；Y为如式（3）或式（4）所示的基团；
式（3）中，R1为-CH2OH或-CH(CH3)OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
根据本发明，为了进一步提高所述肽作为药物载体的性能，优选情况下，式（1）中，p和q为1，n为9、10或11；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH2OH。
另一方面，本发明还提供了一种肽的制备方法，该方法包括：在二甲基亚砜、三乙胺和吡啶存在下，将式（5）所示的物质与式（6）所示的物质接触，
式（5）中，p’和q’各自为1或2，n’为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；A’为如式（7）所示的基团；B’为如式（8）所示的基团；X’为如式（7）或式（8）所示的基团；Y’为如式（7）或式（8）所示的基团；
式（7）中，R1’为-CH2OH或-CH(CH3)OH；式（8）中，R2’为-(CH2)4-NH2；
根据本发明，为了进一步提高所述肽作为药物载体的性能，式（5）中，p’和q’为1，n’为9、10或11；X’为如式（4）所示的基团；Y’为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1’为-CH2OH。
其中，式（5）所示的物质是由丝氨酸残基、苏氨酸残基和赖氨酸残基形成的肽，可以通过常规的肽合成方法进行合成并纯化，例如通过固相肽合成方法合成并通过液相色谱法纯化，式（6）所示的物质也可以通过商业订制的方法获得。
其中，式（6）所示的物质为3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯，可以通过商购获得。
根据本发明，在二甲基亚砜、三乙胺和吡啶存在下，将式（5）所示的物质与式（6）所示的物质接触的方式可采用本领域技术人员所熟知的各种方法进行，只要能将式（5）所示的物质与式（6）所示的物质充分反应，生成所述肽即可。优选情况下，所述接触的条件包括：接触的温度为20-35℃，接触的时间为24-36小时。
根据本发明，式（5）中的A’为苏氨酸残基或丝氨酸残基；B’为赖氨酸残基。
根据本发明，在三乙胺和吡啶中，将式（5）所示的物质与式（6）所示的物质接触，其中，式（5）所示的物质与式（6）所示的物质接触的用量并没有特别的限制，优选情况下，相对于1重量份的式（5）所示的物质，式（6）所示的物质的用量为5-10重量份，二甲基亚砜的用量为1-5重量份，三乙胺的用量为0.1-0.5重量份，吡啶的用量为0.01-0.03重量份。
根据本发明，优选情况下，为了纯化所述肽,该方法还包括在二甲基亚砜、三乙胺和吡啶存在下，将式（5）所示的物质与式（6）所示的物质接触之后，将接触后得到的物料进行透析处理，所用透析方法可为本领域人员所熟知的各种方法，优选情况下，采用截留分子量为1kDa的透析袋在去离子水中透析24-48h，期间1-5h换一次去离子水。去离子水的用量可以为相对于接触后得到的物料的体积，每次透析用的去离子水的量为150-500体积。在透析处理后，可以通过冷冻干燥进一步纯化所述肽。
本发明还提供了由上述的制备方法制备得到的肽。
根据本发明，由上述制备得到的肽能够在pH值7.2-7.5（优选为7.4）的条件下自组装为肽纳米颗粒，优选情况下，该肽纳米颗粒的粒径在150-250nm范围内。
根据本发明，所述肽具有微酸性pH响应性，是一种生物安全、理想的药物载体。对肿瘤部位具有较好的选择性运输效果，并具有较高的最大耐受剂量。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有pH值为7.2-7.5（优选为7.4）的缓冲溶液、上述的肽和疏水性活性药物成分。
根据本发明，所述缓冲液为本领域人员所熟知的能用于药物组合物的各种缓冲液，例如，磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、Tris（三羟甲基氨基甲烷）盐酸缓冲液等，优选情况下，所述缓冲液为磷酸缓冲液。
根据本发明，所述疏水性活性药物成分可为医药领域人员所熟知的各种疏水性活性药物成分，只要被所述的多肽所包载即可，优选情况下，所述疏水性活性药物成分为疏水性阿霉素、紫杉醇、顺铂和喜树碱中的至少一种。其中，疏水性阿霉素是指将市售的盐酸阿霉素中和后得到阿霉素，疏水性阿霉素也可以通过商购获得。
根据本发明，药物组合物中的各种成分的含量并没有特别的限制，优选情况下，相对于每毫升的所述pH值为7.2-7.5（优选为7.4）的缓冲溶液，如上所述肽的含量为10-30毫克，所述疏水性活性药物成分的含量为1-1.8毫克。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，该制备方法包括：在pH值为7.2-7.5（优选为7.4）的缓冲溶液中，在所述肽上负载疏水性活性药物成分。
根据本发明，所述的肽上负载上的水性活性药物成分的含量并没有特别的限制，优选情况下，相对于每毫克的肽，所述疏水性活性药物成分的用量为0.15-0.25毫克。
根据本发明，在所述肽上负载疏水性活性药物成分的操作可以包括：在pH值为7.2-7.5（优选为7.4）的缓冲溶液中，将所述肽与疏水性活性药物成分混合。混合的时间可以为30-60分钟，温度可以为25-37℃。
根据本发明，优选情况下，为了纯化药物组合物，药物组合物的制备方法还包括在pH值为7.2-7.5（优选为7.4）的缓冲溶液中，将所述肽与疏水性活性药物成分混合后得到的物料进行透析处理，所用透析方法可为本领域人员所熟知的各种方法，优选情况下，采用截留分子量为1kDa的透析袋在pH值为7.2-7.5（优选为7.4）的缓冲溶液中透析12-24h，期间1-3h换一次pH值为7.2-7.5（优选为7.4）的缓冲溶液。
本发明中，气体和液体的体积均为20℃下，一个标准大气压下的数值。
以下，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不限于以下实施例中。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的肽及其制备方法
按照文献(Int.J.Pept.Protein Res.1990,35,161-214.)中固相肽合成的方法，制备式（5）所示的物质，其中，p’和q’为1，n’为10；X’为如式（8）所示的基团；Y’为如式（7）所示的基团，式（7）中，R1’为-CH2OH，得到本实施例的未接枝的肽。
将250mg本实施例的未接枝的肽溶于10mL（11g）二甲基亚砜（购自国药集团化学试剂北京有限公司，下同）中，再将350mg的3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯（购自西格玛奥德里奇公司，下同）、1mL（0.73g）三乙胺（购自西格玛奥德里奇公司，下同）、0.1mL（0.098g）加入上述溶液中，室温条件下反应24小时得到混合液。将上述混合液（共12ml）用截留分子量为1kDa的透析袋在2000ml的去离子水中透析24小时，每3小时换一次去离子水。透析结束后，将透析袋中的液体冷冻干燥至为含水量小于0.1重量%的干燥产物。
按照文献(Biomacromolecules 2008,9,1511-1518.Colloid.Surface.B.2010,78,120-126.)中的方法，用质谱测定所述干燥产物的分子量为2386.3，并且用NMR测定所述干燥产物的H谱，证明所述干燥产物中存在3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的甲基中的特征H原子。由此证明，制备的干燥产物为侧链接枝3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的多肽分子，命名为peptide-DEAP-1，即式（1）的肽，其中，p和q都为1，n为10；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH2OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的肽及其制备方法
按照实施例1的方法制备干燥产物，不同的是，按照文献(Int.J.Pept.Protein Res.1990,35,161-214.)中固相肽合成的方法，制备式（5）所示的物质，其中，p’和q’为1，n’为9；X’为如式（8）所示的基团；Y’为如式（7）所示的基团，式（7）中，R1’为-CH2OH，得到本实施例的未接枝的肽。
按照文献(Biomacromolecules 2008,9,1511-1518.Colloid.Surface.B.2010,78,120-126.)中的方法，用质谱测定所述干燥产物的分子量为2171，并且用NMR测定所述干燥产物的H谱，证明所述干燥产物中存在3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的甲基中的特征H原子。由此证明，制备的干燥产物为侧链接枝3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的多肽分子，命名为peptide-DEAP-2，即式（1）的肽，其中，p和q都为1，n为9；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH2OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的肽及其制备方法
按照实施例1的方法制备干燥产物，不同的是，按照文献(Int.J.Pept.Protein Res.1990,35,161-214.)中固相肽合成的方法，制备式（5）所示的物质，其中，p’和q’为1，n’为11；X’为如式（8）所示的基团；Y’为如式（7）所示的基团，式（7）中，R1’为-CH2OH，得到本实施例的未接枝的肽。
按照文献(Biomacromolecules 2008,9,1511-1518.Colloid.Surface.B.2010,78,120-126.)中的方法，用质谱测定所述干燥产物的分子量为2601.6，并且用NMR测定所述干燥产物的H谱，证明所述干燥产物中存在3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的甲基中的特征H原子。由此证明，制备的干燥产物为侧链接枝3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的多肽分子，命名为peptide-DEAP-3，即式（1）的肽，其中，p和q都为1，n为11；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH2OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
实施例4
本实施例用于说明本发明提供的肽及其制备方法
按照实施例1的方法制备干燥产物，不同的是，按照文献(Int.J.Pept.Protein Res.1990,35,161-214.)中固相肽合成的方法，制备式（5）所示的物质，其中，p’和q’为1，n’为5；X’为如式（4）所示的基团，式（4）中，R2’为-(CH2)4-NH2；Y’为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1’为-CH2OH，得到本实施例的未接枝的肽。
按照文献(Biomacromolecules 2008,9,1511-1518.Colloid.Surface.B.2010,78,120-126.)中的方法，用质谱测定所述干燥产物的分子量为1309.8，并且用NMR测定所述干燥产物的H谱，证明所述干燥产物中存在3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的甲基中的特征H原子。由此证明，制备的干燥产物为侧链接枝3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的多肽分子，命名为peptide-DEAP-4，即式（1）的肽，其中，p和q都为1，n为5；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH2OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
实施例5
本实施例用于说明本发明提供的肽及其制备方法
按照实施例1的方法制备干燥产物，不同的是，按照文献(Int.J.Pept.Protein Res.1990,35,161-214.)中固相肽合成的方法，制备式（5）所示的物质，其中，p’和q’为1，n’为14；X’为如式（8）所示的基团；Y’为如式（7）所示的基团，式（7）中，R1’为-CH2OH，得到本实施例的未接枝的肽。
按照文献(Biomacromolecules 2008,9,1511-1518.Colloid.Surface.B.2010,78,120-126.)中的方法，用质谱测定所述干燥产物的分子量为3247.5，并且用NMR测定所述干燥产物的H谱，证明所述干燥产物中存在3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的甲基中的特征H原子。由此证明，制备的干燥产物为侧链接枝3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的多肽分子，命名为peptide-DEAP-5，即式（1）的肽，其中，p和q都为1，n为14；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH2OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
实施例6
本实施例用于说明本发明提供的肽及其制备方法
按照实施例1的方法制备干燥产物，不同的是，按照文献(Int.J.Pept.Protein Res.1990,35,161-214.)中固相肽合成的方法，制备式（5）所示的物质，其中，p’和q’为1，n’为9；X’为如式（8）所示的基团；Y’为如式（7）所示的基团，式（7）中，R1’为-CH(CH3)OH，得到本实施例的未接枝的肽。
按照文献(Biomacromolecules 2008,9,1511-1518.Colloid.Surface.B.2010,78,120-126.)中的方法，用质谱测定所述干燥产物的分子量为2311，并且用NMR测定所述干燥产物的H谱，证明所述干燥产物中存在3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的甲基中的特征H原子。由此证明，制备的干燥产物为侧链接枝3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的多肽分子，命名为peptide-DEAP-6，即式（1）的肽，其中，p和q都为1，n为9；Z为如式（2）所示的基团；A为如式（3）所示的基团；B为如式（4）所示的基团；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH(CH3)OH；式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
实施例7
将2mg疏水性阿霉素（购自LC Laboratories，商品牌号为D-4099）与10mg的实施例1的peptide-DEAP-1和0.5ml的磷酸缓冲液（pH 7.4，0.01M，购自北京索莱宝科技有限公司），在25℃下混合30分钟，然后用截留分子量为1kDa的透析袋在1000ml的磷酸缓冲液（pH 7.4，0.01M，购自北京索莱宝科技有限公司）中透析，每4小时换一次磷酸缓冲液，24小时后，透析袋外的磷酸缓冲液中的疏水性阿霉素的浓度已经低于0.1mg/L，将24小时后透析袋内的物料作为本实施例得到的药物组合物。
实施例8-12
按照实施例7的方法制备药物组合物，所不同的是，分别用实施例2-6制备的peptide-DEAP-2、peptide-DEAP-3、peptide-DEAP-4、peptide-DEAP-5和peptide-DEAP-6代替peptide-DEAP-1，分别得到实施例8-12的药物组合物。
由此，得到实施例7-12的药物组合物，实施例7-12的药物组合物中，均含有0.5ml的磷酸缓冲液（pH 7.4，0.01M，购自北京索莱宝科技有限公司）、10mg的侧链接枝3-(二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯的多肽分子和疏水性阿霉素，疏水性阿霉素的含量参见测试实施例1。
测试实施例1
按照文献(Biomaterials 2011,32,1678-1684.)中的方法，测定实施例7-12得到的药物组合物中疏水性阿霉素的负载量（该负载量是指负载在药物组合物中的疏水性阿霉素的量在用于负载的疏水性阿霉素的投料量中所占的比例），结果如表1所示。
表1
按照文献(Biomaterials 2011,32,1678-1684.)中的方法，测定实施例7-12得到的药物组合物中的粒径大小，结果如表2所示，其中，实施例7的药物组合物的粒径测试图和电镜照片如图1所示。
表2
将实施例7-12得到的药物组合物用截留分子量为1kDa的透析袋在1000ml的磷酸缓冲液（pH 6.8，通过在上述pH 7.4的1000ml磷酸缓冲液中加入盐酸溶液将pH值调节为6.8得到，盐酸溶液购自北京化学试剂公司）中透析，每4小时换一次磷酸缓冲液，将24小时后透析袋内的物料分别作为经过微酸条件处理的药物组合物。
按照文献(Biomaterials 2011,32,1678-1684.)中的方法，测定经过微酸条件处理的实施例7-12得到的药物组合物中的粒径大小，结果如表3所示，其中，经过微酸条件处理的实施例7的药物组合物的粒径测试图和电镜照片如图2所示。
表3
测试实施例2
将实施例7得到的药物组合物用截留分子量为1kDa的透析袋在1L的磷酸缓冲液（pH 7.4，0.01M，购自北京索莱宝科技有限公司）中透析，每1小时取出1ml透析袋外的磷酸缓冲液（并同时补入1ml新鲜的磷酸缓冲液），用紫外分光光度计测定疏水性阿霉素的浓度（吸收峰为481nm）。利用以下公式计算阿霉素释放率：
阿霉素释放率=(Mt/M)×100%
其中，Mt是时间t时透析液中的疏水性阿霉素累积量，M是实施例7得到的药物组合物中疏水性阿霉素的负载总量。
重复测试3次，取计算平均值作疏水性阿霉素在pH值为7.4下的释放曲线。
测试实施例3
按照测试实施例2的方法作疏水性阿霉素在pH值为6.8下的释放曲线。不同的是，透析袋外所用的磷酸缓冲液为pH值为6.8的磷酸缓冲液（通过在上述pH 7.4的1000ml磷酸缓冲液中加入盐酸溶液将pH值调节为6.8得到，盐酸溶液购自北京化学试剂公司）。
实施例7得到的药物组合物在pH值分别为7.4和6.8下的疏水性阿霉素的释放曲线如图3所示。
测试实施例4
分别测试实施例8-12得到的药物组合物在pH值分别为7.4和6.8下的疏水性阿霉素的释放率，结果如表4-5所示。
表4
表5
根据测试实施例1-4的结果，可以发现，本发明的药物组合物能够正常组织的pH值（7.2-7.5）环境下稳定，并且在微酸性环境（pH值在6.7-6.9）下释放药物活性成分。
并且，在优选式（1）中，p和q为1，n为9、10或11；X为如式（4）所示的基团；Y为如式（3）所示的基团；式（3）中，R1为-CH2OH的情况下，能够进一步提高本发明的药物组合物在正常组织的pH值（7.2-7.5（优选为7.4））环境下稳定性并提高在微酸性环境（pH值在6.7-6.9）下释放药物活性成分的能力。
测试实施例5
生物安全性测试
按照文献(Biomaterials 2011,32,1657-1668)中的方法，检测实施例1得到的peptide-DEAP-1在小鼠体内的生物安全性，结果发现，在5mg/kg的静脉注射剂量下，没有发现小鼠产生药物毒性反应，并且小鼠的肝功指标（谷丙转氨酶和谷草转氨酶）均正常。测定实施例1得到的peptide-DEAP-1的静脉注射半数致死量（LD50）超过400mg/kg。
Claims (10)
1.一种肽，其特征在于，所述肽的化学式如式（1）所示，
式（1）中，p和q各自为1或2，n为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
Z为如式（2）所示的基团；
A为如式（3）所示的基团；
B为如式（4）所示的基团；
X为如式（3）或式（4）所示的基团；
Y为如式（3）或式（4）所示的基团；
式（3）中，R1为-CH2OH或-CH(CH3)OH；
式（4）中，R2为-(CH2)4-NH-Z，且Z为如式（2）所示的基团。
2.根据权利要求1所述的肽，其中，
式（1）中，p和q为1，n为9、10或11；
X为如式（4）所示的基团；
Y为如式（3）所示的基团；
式（3）中，R1为-CH2OH。
3.一种肽的制备方法，该方法包括：在二甲基亚砜、三乙胺和吡啶存在下，将式（5）所示的物质与式（6）所示的物质接触，
式（5）中，p’和q’各自为1或2，n’为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；A’为如式（7）所示的基团；
B’为如式（8）所示的基团；
X’为如式（7）或式（8）所示的基团；
Y’为如式（7）或式（8）所示的基团；
式（7）中，R1’为-CH2OH或-CH(CH3)OH；
式（8）中，R2’为-(CH2)4-NH2；
优选地，
式（5）中，p’和q’为1，n’为9、10或11；
X’为如式（4）所示的基团；
Y’为如式（3）所示的基团；
式（3）中，R1’为-CH2OH。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，相对于1重量份的式（5）所示的物质，式（6）所示的物质的用量为5-10重量份，二甲基亚砜的用量为1-5重量份，三乙胺的用量为0.1-0.5重量份，吡啶的用量为0.01-0.03重量份；接触的温度为20-35℃，接触的时间为24-36小时。
5.权利要求3或4所述的制备方法制备得到的肽。
6.权利要求1、2或5所述的肽在制备药物载体或药物组合物中的用途。
7.一种药物组合物，该药物组合物含有pH值为7.2-7.5的缓冲溶液、权利要求1、2或5所述的肽和疏水性活性药物成分。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，相对于每毫升的所述pH值为7.2-7.5的缓冲溶液，权利要求1、2或5所述的肽的含量为10-30毫克，所述疏水性活性药物成分的含量为1-1.8毫克。
9.一种药物组合物的制备方法，其中，该制备方法包括：在pH值为7.2-7.5的缓冲溶液中，在权利要求1、2或5所述的肽上负载疏水性活性药物成分。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，相对于每毫克的权利要求1、2或5所述的肽，所述疏水性活性药物成分的用量为0.15-0.25毫克。
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