CN103664847A - 作为具外周系统限制活性药物的五羟色胺再摄取抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了被设计以在外周系统中产生五羟色胺摄取抑制活性同时避免CNS活性的新的五羟色胺再摄取抑制剂化合物及一种制备所述化合物的方法。进一步公开了含有所述化合物的药物组合物及其在治疗与外周五羟色胺水平和/或活性和/或血小板聚集有关的医学状况中的用途。

Description

作为具外周系统限制活性药物的五羟色胺再摄取抑制剂
本申请是申请日为2007年6月21日，申请号为200780031050,4，发明名称为“作为具外周系统限制活性药物的五羟色胺再摄取抑制剂”（此为修改后的发明名称，原发明名称为作为具外周系统限制活性药物的新五羟色胺再摄取抑制剂）的申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及新的治疗活性化合物及更具体地，涉及新的五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)及它们作为用于治疗血小板聚集相关的病和疾病及其它外周医学状况（medical condition）的治疗剂的用途。
发明背景
急性心肌梗塞(AMI或MI)，也称作心脏病发作，是当向心脏某部分的供血被中断时发生的疾病，且导致的局部缺血(缺氧)引起心脏组织的损伤和潜在的死亡。当前，MI对于全世界男性及女性皆为死亡主导因素，导致全世界12.6%的死亡(比癌症更高的死亡率)。根据世界卫生组织报告，MI相关死亡率在具有更高生命期望的国家更高，且随着对于普通癌症如结肠癌和乳腺癌的更佳治疗变得可被利用而保持增长。主要风险因素中的一些为血管疾病如动脉粥样硬化冠状动脉心脏病和/或心绞痛的过往病史、过往心脏病发作或中风、异常心律或晕厥的任何过往经历、年龄(男性超过40岁及女性超过50岁)、吸烟、过度饮酒、滥用某些违法药物、高甘油三酸酯水平、高LDL及低HDL、糖尿病、高血压、肥胖及慢性高水平的精神压力。
初发或复发心肌梗塞的风险随着对于患有心脏病的患者的严格血压控制和生活方式改变、彻底戒烟、规律运动、合理饮食、及酒精摄入限制而降低。通常给经历冠心病事件的患者开若干慢性药剂，目的为预防继发性心血管事件如进一步心肌梗塞、充血性心力衰竭或脑血管意外(CVA)。此类药剂包括降低斑块破裂和复发性心肌梗塞的风险的抗血小板药物如阿司匹林和/或氯吡格雷(Plavix)。
局部缺血心脏病或冠状动脉疾病(CAD)、中风或肺栓塞全部是具有与血管损伤无关及被血小板在完整血管内的聚集引发的小血块自发形成现象的病。这些小的血小板聚集体在血流中被携带直到它们到达小毛细管，在所述小毛细管中它们通过阻断心脏、肺或脑组织中的小毛细管可导致局部的局部缺血。此类微小凝块也参与腿中的血管阻塞——一种常见糖尿病并发症。因此，可治疗局部缺血的药物也可有利地用于治疗包括局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞和2型糖尿病相关血管异常的医学状况。
被Bayer(Germany)在19世纪后期引入的阿司匹林是曾经作为疼痛缓解及抗炎药物而市场化的第一个合成药物。在20世纪下半叶阿司匹林已经显示了通过抑制环氧合酶活性(疼痛和炎症的内源性介质前列腺素合成中的关键步骤)而起作用。意识到，因为前列腺素在与炎症相关的增长的血小板聚集中起关键作用，当慢性给予时，阿司匹林可作为有效抗血小板药物起作用，并因此可保护免患如CAD、MI、中风和肺栓塞的病。因此，阿司匹林已经成为全球最广泛开处方的药物，并在CAD中作为预防性治疗被给予[1、2]。阿司匹林也作为对抗2型糖尿病中心血管并发症的预防性治疗被开处方[3]。
然而，通过阿司匹林阻断前列腺素产生不能完全保护个体免患增加的血小板聚集，主要因为已发现在炎症期间在血小板聚集中涉及其它内源性调节剂(如，例如凝血酶和腺苷)。另外，阿司匹林因为其增加胃肠出血的倾向，在患有溃疡、胃炎、溃疡性大肠炎的个体中禁忌。因此，开发其它抗血小板药物存在临床有效性，作为对于接受慢性阿司匹林的个体的辅助性疗法，或作为在其中阿司匹林是禁忌的个体中对阿司匹林的替代。
氯吡格雷导致作为血小板聚集过程中关键参与物的在血小板细胞膜上的腺苷二磷酸酯(ADP)受体(P2Y12)的不可逆抑制。此类受体的关闭通过阻断糖蛋白IIb/IIIa途径活化而抑制血小板聚集。氯吡格雷被显示在无ST段(紧随QRS波群且汇聚为T波的心电图部分)抬高(NSTEMI)的急性冠状动脉综合征的情况下伴随阿司匹林预防性预防患有症状性动脉粥样硬化症的患者中的血管局部缺血事件，且也伴随阿司匹林预防替换冠状动脉内支架后的血栓栓塞。对于需要抗血小板疗法的有胃溃疡病史的患者，推荐使用氯吡格雷而非阿司匹林。然而，近期研究已经显示患有治愈的阿司匹林诱发的溃疡，接受阿司匹林加上质子泵抑制剂埃索美拉唑的患者比接受氯吡格雷的患者具有较低的复发性溃疡出血发病率。另外，发现氯吡格雷抗血栓形成剂量在出血和血小板聚集的标准测试方面具有有限的作用[4]。另外，氯吡格雷与包括严重的嗜中性白血球减少症、血栓形成性血小板减少性紫癜、被阿司匹林共同施用恶化的出血、胃肠出血、大脑出血及勃起功能障碍的其它严重的副作用相关。
五羟色胺(5-HT)是主要的中枢神经系统(CNS)单胺神经递质，其在CNS的五羟色胺能神经元中(约10%)和动物的胃肠道中肠嗜铬(EC)细胞(Kulchitsky细胞)(约90%)中被合成。也在许多蘑菇和植物中发现五羟色胺。脑外五羟色胺大多数储存在血流的血小板中。五羟色胺首先在1948年被最初将它鉴定为血清中的血管收缩物质的Rapport、Green和Page分离并命名——因此为五羟色胺，一种影响血管紧张度的血清药物。Rapport及合作者也在化学上将五羟色胺鉴定为5-羟基色胺(5-HT)，且从此以后它被研究并发现展现范围广泛的生理学作用。
大多数5-HT由几乎专门在胃肠道肠嗜铬细胞中表达的色氨酸羟化酶-1(TPH1)合成。5-HT被分泌到血液中并被5-HT转运蛋白(5-HTT)初步吸收，进入血小板，所述血小板是5-HT在外周中最富集的储存器。在血液中，5-HT几乎专门储存在血小板的浓稠微粒中并在血浆中几乎不存在。值得注意地，血液淋巴细胞(B淋巴细胞和T淋巴细胞皆如此)也表达功能性5-HTT且可以积累5-HT。然而，淋巴细胞储存及释放5-HT的能力至今尚未证明；淋巴细胞储存器与大的血小板5-HT储存能力相比明显较小。
作为CNS活性物质，五羟色胺在攻击、情绪、体温、睡眠、呕吐、性冲动和食欲调节中起重要作用。其低水平或低生物利用度与若干疾病如增加的攻击及愤怒行为、临床抑郁、强迫症(OCD)、偏头痛、肠易激综合征(IBS)、耳鸣、纤维肌痛(FM或FMS)、躁郁症(bipolar disorder)、焦虑症及强烈宗教体验有关。另外，已将异常五羟色胺能神经元与婴儿猝死综合征(SIDS)风险相联系。当口服服用时，5-HT不穿入CNS的五羟色胺能途径，因为它不能跨过血脑屏障(BBB)。
除了它的CNS活动，5-HT在许多外周活动中被涉及；这些活动包括心血管调节作用(血管收缩和血管扩张两者)、有效的血栓形成前活性、内皮促有丝分裂行为及免疫调节作用。
用于调节外周5-HT水平的一种方法为慢性使用五羟色胺-选择性再摄取抑制剂药物(SSRI)如阿拉丙酯、达泊西汀、依托哌酮、西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和齐美利定。然而众所周知，所有上述药物已知易于渗透BBB并因此除了它们在调节5-HT水平方面的外周活性外，具有CNS活性。确实，SSRI常规用于治疗CNS病况如临床抑郁、强迫症及其它情绪疾病并因此已知属于抗抑郁药物类别。
源自对五羟色胺的大量研究，发现用SSRI药物阻断外周中的5-HT转运蛋白(5-HTT)活性导致血小板5-HT储存能力降低，并因此导致血小板5-HT生物利用度减少。这反过来导致在炎症期间血小板聚集减少。
包括使用在外周5-HT合成中有缺陷的转基因小鼠的若干研究已经表明降低外周5-HT水平可有利于冠状动脉(coronary artery)疾病(CAD)患者。换句话说，降低血小板5-HT储存能力表现为抗血栓形成结果。确实，流行病学研究已经表示以SSRI药物慢性治疗的患者患MI和CAD的可能性较小[5-8]。
在许多指向外周5-HT降低的潜在有利作用证据之中，观察到转基因小鼠有TPH1缺陷(tph1-/-)并因此在5-HT合成中表现血栓形成风险降低[9]。
存在若干显示了慢性服用SSRI药物的患者发展血栓形成相关疾病，最引人注目的，发展MI、中风和CAD可能性较小的临床研究[7、8、10]。一个随机研究比较了在另外施用了标准抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷的急性冠状动脉综合征(ACS)后抑郁的患者中，舍曲林(以名称Zoloft及许多其它商品名被市场化)对安慰剂[10]。在此研究中，监控血小板活化的血浆标记，且结果显示当与安慰剂治疗比较时，舍曲林治疗与基本上减弱释放的血小板/内皮生物标记相关。
另外，包括68家医院，集中于SSRI治疗对第一次心肌梗塞(MI)的作用的多中心研究表明了保护性作用：在当前SSRI使用者与未使用者相比，MI的比数比为0.35[7]。
目前为止最大的研究在3年间比较了1080个心肌梗塞(MI)案例与4256个对照[8]。与先前研究不同，此研究包括了接受各种SSRI(帕罗西汀、氟西汀或舍曲林)及非SSRI抗抑郁药和三环抗抑郁药的患者。研究报道，总体上使用SSRI与MI风险的大幅降低有关(比数比为0.59；表示在3年追踪调查期间，MI风险降低了41%)；对于非SSRI抗抑郁药，观察不到此类降低。值得注意的是，在目前临床使用中的两种抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷，被报道仅使MI风险分别降低了20%和10%[1]。
应注意到，有前景的SSRI对于降低MI、CAD和局部缺血风险有利作用不必须地局限为它们用于降低血栓形成的直接能力。对于在慢性心力衰竭(CHF)患者中观察到的临床益处的其它作用机制和有吸引力的作用机制可反映血小板内皮黏着后的内皮有丝分裂发生的降低，并因此，降低了在冠状动脉中的再狭窄[11]。冠状动脉再狭窄作为扩大的冠状动脉内皮有丝分裂发生的结果而发生，其可能涉及经黏着血小板提高的内皮细胞的活化及后者释放的五羟色胺。进一步确定，五羟色胺对于内皮细胞为促有丝分裂的。
多年来，SSRI或用于非精神病学适应症的其它五羟色胺调节化合物可能具备有利作用的其它潜在的临床适应症已经被揭示。这些包括慢性疾病，关于所述慢性疾病，血小板活性的升高已经被报道且在病的进展中被涉及。此类病和疾病包括肺动脉高血压，其中在SSRI使用者中记录为死亡风险降低了50%[12]；再狭窄，在自体冠状动脉任选冠状动脉支架之后，显示所述再狭窄经外周5-HT作用阻断而降低[13]；类风湿性关节炎[14]，糖尿病，其中SSRI药物氟伏沙明被显示改进狗中的肝葡萄糖吸收[15]；自身免疫疾病(如多发性硬化、银屑癣)，其中缺少5-HTT的小鼠(模仿以SSRI药物慢性阻断5-HTT的情形)被显示对于感应试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的敏感性较小，其为模仿人类疾病多发性硬化[16]、肾衰竭[17]和炎性肠病(IBD)[18]特征的中枢神经系统的自身免疫病的定义明确的动物模型。
在近期出版物中，5-HTT抑制剂在人类肺动脉高血压中的潜在治疗应用也已经暗示，其中显示，在平滑肌中过度表达5-HTT的转基因小鼠发展了肺动脉高血压，说明以SSRI阻断5-HTT对于此类疾病是保护性的[19]。
然而，当今，在门诊部中，以SSRI药物慢性治疗被保留用于情感疾病(也称为情绪疾病)，最引人注目的，抑郁和强迫症，且作为慢性治疗对于占超过50岁年龄人口中大部分的处于CAD、MI、中风或其它局部缺血病风险中的人群为不确定的。这主要由于慢性SSRI治疗的严重的不利CNS相关副作用，如恶心、睡意或嗜眠、头痛、磨牙癖、过分活跃和怪梦、头昏眼花、食欲改变、体重减轻/增加、性行为改变(性欲减退)、抑郁和焦虑感增加，所述抑郁和焦虑感有时可引起惊恐发作、震颤、自主神经功能失调包括直立性低血压、自杀想法、人格解体(现实感丧失)、情绪单调和攻击性增加。除此列表的已知副作用外，在SSRI使用者中三种最频繁观察到的为性欲减退、情绪单调及攻击性增加。
因此对于可主要在外周中展现五羟色胺再摄取抑制活性，并因此在各种外周疾病治疗中可被利用，无需进入CNS并影响脑中的脑5-HT储存和作用的新的化合物存在广泛公认的需求。
发明概述
五羟色胺储存在血小板中并已知参与在外周系统中发生的许多过程并因此它的水平和/或活性调节是对于疗法的关键步骤。因此，本发明涉及用于治疗外周五羟色胺相关的病和疾病的新化合物，并更具体地，涉及新的五羟色胺再摄取抑制剂及它们作为具有外周限制活性治疗剂的用途。
因此，根据本发明一方面，提供了五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)化合物，其被修饰以包括至少一个带正电荷的基团，所述至少一个带正电荷的基团被选择以致于修饰的SRI化合物在生理pH下保持其电荷，同时基本上保持其五羟色胺再摄取抑制活性。
根据在下文描述的本发明优选实施方式中的进一步特征，带正电荷的基团为季铵基团。
根据在描述的优选实施方式中的进一步特征，季铵基团具有下式：
-(NR1R2R3)+Z-
其中：
Z为有机或无机阴离子；且
R1、R2和R3各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，R1、R2和R3各自独立为具有从1个到4个碳原子的烷基。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基为甲基。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，带正电荷的基团为叔锍基团。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，叔锍基团具有下式：
-(SR4R5)+Z-
其中：
Z为有机或无机阴离子；且
R4和R5各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，R4和R5各自独立为具有从1个到4个碳原子的烷基。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基为甲基。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物衍生自选自由选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、五羟色胺-去甲肾上腺素(norepinephrine)再摄取抑制剂(SNRI)和五羟色胺-去甲肾上腺素(noradrenaline)-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)组成的组的化合物。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SSRI选自由西酞普兰、阿拉丙酯、达泊西汀、依托哌酮、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛和齐美利定组成的组。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SNRI选自由去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮和文拉法辛组成的组。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SNDRI选自由布索芬辛（brasofensine）、特索芬辛(tesofensine)和诺米芬辛组成的组。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物衍生自西酞普兰。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物为N-烷基-西酞普兰。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基为甲基。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物基本上不能调节CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物基本上不能降低CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
根据本发明另一方面，提供N-烷基-西酞普兰。
根据本发明另一方面，提供N-甲基-西酞普兰。
根据本发明另一方面，提供制备SRI化合物的方法，通过修饰SRI化合物以产生至少一个带正电荷的基团实现该方法。
根据下文描述的本发明优选实施方式中的进一步特征，SRI化合物具有胺基。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，通过N-烷基化或N-芳基化胺基而实现修饰SRI化合物。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，通过烷基化试剂实现修饰SRI，所述烷基化试剂选自由磺酸烷基酯、磺酸芳基酯、烯化亚胺、光气、甲苯磺酸烷基酯、甲苯磺酸芳基酯、三氟甲磺酸烷基酯(alkyl-triflate)、三氟甲磺酸芳基酯、烷基-卤化物、芳基-卤化物、硫酸二烷基酯、硫酸二芳基酯、铝氧烷(alumoxane)、三烷基铝和三(三烷基基(trialkylyl))铝组成的组。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基化试剂为碘甲烷。
根据本发明另一方面，提供调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持受治疗者中中枢五羟色胺的水平和/或活性的方法，该方法通过向受治疗者施用本文提出的SRI化合物而实现。
根据本发明另一方面，提供本文提出的SRI化合物在调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持受治疗者中中枢五羟色胺的水平和/或活性中的用途。
根据在描述的优选实施方式中的进一步特征，调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性的方法用于治疗医学状况，在所述医学状况中调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，医学状况选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
根据本发明除此以外另一方面，提供治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍的方法，该方法通过向有其需要的受治疗者施用治疗有效量的本文提出的SRI化合物而实现。
在一些实施方式中，实施方法还可包括向所述受治疗者施用治疗有效量的其它治疗活性剂。
根据本发明另一方面，提供本文提出的SRI化合物在治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍中的用途。
在一些实施方式中，所述治疗还可包括向所述受治疗者施用治疗有效量的其它治疗活性剂。
根据本发明另一方面，提供本文提出的SRI化合物在生产用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍的药剂的用途。
在一些实施方式中，所述药剂还可包括其它治疗活性剂。
根据本发明另一方面，提供药物组合物，其包括作为活性成分的本文提出的SRI化合物和药学上可接受的载体。
根据在描述的优选实施方式中的进一步特征，药物组合物被包装在包装材料中并以在包装材料中或在包装材料上的印记加以辨别，用于治疗其中如按照本文描述，调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持CNS五羟色胺水平和/或活性是有利的的医学状况。
在一些实施方式中，所述医学状况可选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
根据在描述的优选实施方式中进一步特征，药物组合物被包装在包装材料中并以在包装材料中或在包装材料上的印记加以辨别，用于治疗如本文描述的其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍。
根据在描述的优选实施方式中进一步特征，SRI化合物基本上不能调节受治疗者CNS中的五羟色胺水平。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SRI化合物基本上不能增加受治疗者CNS中的五羟色胺水平或活性。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SRI化合物基本上不能降低受治疗者CNS中的五羟色胺水平或活性。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，实现减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用同时基本上保持CNS五羟色胺水平和/或活性，从而避免CNS相关作用。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，所述病或障碍可选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病-相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后组成的组。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的治疗方法、药物组合物和SRI的用途进一步包括治疗有效量的其它治疗活性剂。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，其它治疗活性剂为抗血小板药物。
根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，抗血小板药物选自由阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗、阿加曲班、西洛他唑、达那帕罗(danaparoid)、达唑氧苯、双嘧达莫、埃替非巴肽(eptifibatide)、噻氯匹定和替罗非班组成的组。
本发明通过提供基本上避免了CNS作用而远远优于目前使用的SRI的具有外周系统限制活性的新的五羟色胺再摄取抑制剂，及使用该抑制剂的组合物和方法，顺利地克服(address)了目前已知配置(configuration)的缺点。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与通常被本发明所属领域的一般技术人员所理解相同的涵义。虽然与本文描述的那些相似或等价的方法和材料可用于本发明的实践或试验中，适合的方法和材料为下文描述。如有冲突，将以本专利说明书，包括定义为准。另外，材料、方法及实施例仅为说明性的且不打算限制。
按照本文使用的术语“方法”指用以实现指定任务的方式、手段、技术和程序，其包括，但不限于，对化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知或容易地被化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者从已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
本文使用的术语“治疗”包括中止，基本上抑制、减缓或反转病况的进展；基本上改善病况的临床或美学症状或基本上预防病况的临床或美学症状的出现。
本文使用的术语“预防”包括首先使有机体免患病况。
术语"包括"指不影响最终结果的其它步骤和成分可以被添加。此术语涵盖术语“由……组成”和“主要由……组成”。
短语“主要由……组成”指组合物或方法可包括其它成分和/或步骤，但仅仅在其它成分和/或步骤不实质改变要求保护的组合物或方法的基本性质和新的性质的情况。
按照本文使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“一(the)”包括复数涵义，除非上下文以其它方式清楚地规定。例如，术语“一个化合物”或“至少一个化合物”可包括大量化合物，包括其混合物。
遍及此公开，本发明的各个方面可以范围形式被提出。应理解，范围形式中的描述仅仅为了方便和简洁且不应被解释为对本发明范围的不可改变的限制。因此，范围描述应该被考虑为已经明确地公开了所有可能的亚范围及在那个范围内的个体数值。例如，一个范围的描述如从1到6应该被考虑为已经明确地公开了亚范围如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等及在那个范围内的个体数字，例如1、2、3、4、5和6。此行之有效，无需顾及范围宽度。
无论何时本文指示数字范围，它打算包括在指示范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“范围为/范围在第一个指示数字和第二个指示数字之间”及“范围为/范围从第一个指示数字到第二个指示数字”在本文可交换使用且打算包括第一个和第二个指示数字及在其间的所有分数和整数数字。
附图简述
本文仅通过例子的方式，参考附图描述了本发明。现在通过详细地具体参考附图，强调显示的细节仅仅通过例子的方式且目的为仅说明性地讨论本发明优选实施方式，且为了提供相信将最有用并易于理解本发明原理及概念的各方面描述而被提出。在此方面，无需尝试以比对于基本理解本发明所需的更详细地显示本发明的结构细节，对本领域技术人员来说，附图采用的描述使本发明若干形式如何可在实践中实施变得明显。
在附图中：
图1提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为竞争抑制剂浓度的函数的[3H]西酞普兰(2nM)向人类血小板膜五羟色胺转运蛋白(5-HTT)的结合经N-甲基-西酞普兰(NMC，标记为"M-cit")或西酞普兰(标记为"cit")的抑制，并显示了NMC表现与西酞普兰非常相似的对5-HTT的结合亲和力(对NMC和西酞普兰的Ki值分别为2.8nM和1.8nM)；
图2提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为试验化合物浓度的函数的由试验化合物NMC(标记为"M-cit")和西酞普兰(标记为"cit")的存在而实现的完整的新制备人类血小板中的五羟色胺摄取抑制(表现为[3H]五羟色胺摄取(50nM)的摄取抑制百分比)，并显示了对于NMC和西酞普兰两者的抑制常数(Ki)值为3.3nM；
图3提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为竞争抑制剂浓度的函数的[3H]西酞普兰(1nM)对大鼠脑膜五羟色胺转运蛋白(5-HTT)的结合被N-甲基-西酞普兰(NMC；标记为"M-cit")或西酞普兰(标记为"cit")的抑制，并显示了抑制常数(Ki)值对于NMC为7.5nM及对于西酞普兰为0.4nM；
图4提出了对比曲线，该对比曲线显示了由试验化合物NMC和西酞普兰的存在而实现的新制备的大鼠脑突触体中的五羟色胺摄取的抑制(表现为[3H]五羟色胺摄取(50nM)的抑制百分比)，并显示抑制常数(Ki)值对于NMC为30nM及对于西酞普兰为4nM；
图5提出了对于从健康捐献者获取的样品记录的血小板聚集测试结果的对比曲线，该对比曲线显示了西酞普兰(表示为“通道4”且颜色为棕色的曲线)、N-甲基-西酞普兰(表示为“通道3”且颜色为蓝色的曲线)及对照PBS(表示为“通道2”且颜色为红色的曲线)实现的人类血小板聚集的抑制百分比；
图6提出了在图5中提出的作为对于从同一健康捐献者采集的样品测试的重复实验，其显示了西酞普兰(表示为“通道3”且颜色为蓝色的曲线)、N-甲基-西酞普兰(表示为“通道2”且颜色为红色的曲线)及对照PBS(表示为“通道1”且颜色为绿色的曲线)实现的人类血小板聚集的抑制百分比；且
图7提出了在腹膜内注射[3H]N-甲基-西酞普兰(标记为红色圆形)和[3H]西酞普兰(标记为黑色矩形)任一种后，在指定时间之后小鼠大脑皮层样品中[3H]的每分钟衰变(disintegration)事件(DPM)的积累的对比曲线(值代表对于3只小鼠，对于每个化合物及在每一个时间点(除40分钟之外，对于此时间仅有一只小鼠被注射了每个化合物)的平均值+/-标准偏差)。
优选实施方式描述
本发明为具有五羟色胺再摄取抑制活性的新的化合物，其可被用作治疗其中在外周系统中调节五羟色胺水平是有利的的病、疾病和医学状况中的药物。更具体地，本文提出的新的五羟色胺再摄取抑制剂主要在外周系统中表现它们的活性同时对CNS中的五羟色胺水平不具有显著的作用且因此可有利地用于治疗，例如，其中升高的血小板聚集和增加的血小板内皮相互作用是病过程中的一部分的慢性病，如在血栓形成和相关的局部缺血、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞和2型糖尿病-相关血管异常风险及其中抑制外周五羟色胺是有利的其它病和疾病的情况下。
按照上文讨论的，当穿越血脑屏障(BBB)时，五羟色胺再摄取抑制剂通过抑制五羟色胺进入突触前细胞的再摄取增加五羟色胺细胞外水平并因此增加可用于结合到突触后受体的五羟色胺水平。在外周系统中，已经显示五羟色胺再摄取抑制剂减少作为其储存容器的血小板中的五羟色胺水平并因此目前已知的五羟色胺再摄取抑制剂，特别是SSRI被指出具有抗血小板作用。要求目前已知的可被开发为抗抑郁药的SSRI渗透BBB并发挥它们对CNS的作用。然而，已知SSRI导致若干不利的CNS相关作用，如恶心、睡意或嗜眠、头痛、磨牙癖、过分活跃和怪梦、头昏眼花、食欲改变、体重减轻/增加、性行为改变(性欲减退)、抑郁和焦虑感增加、惊恐发作、震颤、自主神经功能失调包括直立性低血压、出汗增加或减少、静坐不能、人格解体(现实感丧失)、情绪单调和攻击性增加。
因此，虽然目前已知的SSRI为对于许多慢性医学状况的有效药物候选物并甚至与其它药物相比展现了改进的活性的总计证据，但是由于严重的CNS相关副作用，不指定它们用于它们的治疗。
在构想本发明时，本发明人假设具有五羟色胺再摄取抑制(SRI)活性的化合物可被修饰以降低它们穿越BBB的能力。进一步假设，被化学修饰以具有一个或多个带电荷基团同时不影响它们的SRI活性的被本文共同称为五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)的目前已知的选择性和非选择性五羟色胺再摄取抑制剂可用作用于治疗其中调节外周五羟色胺水平是有利的的医学状况的药物。例如，保持它们结合血小板中的外周5-HTT的能力的修饰的SRI可具有与目前已知的SRI相似的潜在的抗血小板活性。然而，因为已知带电荷的分子缺乏穿越BBB的能力，此类修饰的SSRI可能不展现非常不希望的CNS相关副作用。
对于此概念的根本根据基于SRI基于不必须对化合物的整体电荷改变敏感的分子识别因素结合到5-HTT的假设。另外，已设想，由于包括毛细管壁细胞间的紧密连接而非缝隙连接的脑毛细管内皮细胞的独特结构，带电荷的化合物不能传过血脑屏障(BBB)，从而阻止了带电荷的分子的穿过。因此，修饰SRI以具有带电荷基团对于修饰的SRI向5-HTT的结合亲和力可具有极小作用或没有作用，但对于它在脑中展现SRI活性的能力可具有显著作用。
在将本发明应用于实践时，本发明人已经阐述了作为对于此类修饰的示例性试验化合物的最广泛开处方的SSRI中的一个——西酞普兰并制备了具有季铵基团的N-甲基-西酞普兰(NMC)。此季铵基团，通过不能参与质子交换相互作用，在广泛范围的pH水平下是带正电荷的，但最重要的是，此基团在生理pH下保留它的正电荷。
西酞普兰(参见下文的化学结构示例)是通常用于治疗与情绪疾病相关的抑郁的SSRI抗抑郁药药物，有时治疗身体畸形性障碍(body dysmorphicdisorder)及焦虑。它的IUPAC名称为1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-腈，且它以商标名CelexaTM(U.S.，ForestLaboratories，Inc.)、CipramilTM、CitrolTM、SipralexaTM、SeropramTM(Europe和Australia)、Zetalo(India)、CelepramTM、CiazilTM(Australia)、ZentiusTM(SouthAmerica、Roemmers)和CipramTM(Denmark、H.Lundbeck A/S)被市场化。
西酞普兰
西酞普兰通常作为由50%的R-(-)-西酞普兰对映体和50%的S-(+)-西酞普兰对映体组成的外消旋混合物被出售。然而，已发现仅S-(+)对映体具有期望的抗抑郁作用，并因此Lundbeck以通用名依他普仑出售S-(+)对映体。当西酞普兰作为氢溴酸盐被提供时，依他普仑作为草酸盐被出售，并在两种产品中盐形式另外允许这些亲脂性化合物溶解在水中。
按照在随后的实施例部分中所阐述的，NMC已经被合成并被指出：(a)以与它的母体化合物西酞普兰相似的亲和力结合并抑制血小板五羟色胺转运蛋白(5-HTT)活性；(b)以与它的母体化合物西酞普兰相比低约10倍的亲和力结合并抑制脑五羟色胺转运蛋白活性；且(c)具有基本上有限的渗透BBB的能力。
因此，根据本发明一方面，提供五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)化合物，其被修饰以包括至少一个带正电荷的基团，所述带正电荷的基团被选择以致于修饰的SRI化合物在生理pH下保持它的电荷，同时基本上保持它的SRI活性。此处及各处的本文提出的被修饰以包括至少一个带正电荷基团的SRI化合物可被交换地称为修饰的SRI或修饰的SRI化合物。
如本文使用，本文简称为SRI的短语“五羟色胺再摄取抑制剂化合物”指通过抑制它被分子转运蛋白5-HTT再吸收而具有调节体内五羟色胺水平能力的化合物。更具体地，SRI展现5-HTT的竞争抑制。五羟色胺再摄取抑制剂可根据它们的特异性被分类为家族，因此选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)包括阿拉丙酯、西酞普兰、依他普仑、依托哌酮、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和齐美利定、五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)包括去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮和文拉法辛，及五羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)包括布索芬辛、特索芬辛和诺米芬辛。
根据优选实施方式，五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)化合物为五羟色胺-选择性再摄取抑制剂(SSRI)。
本文使用的短语“带正电荷的基团”指组成有机分子一部分的且特征为正静电荷的原子或原子团。包括一个或多个带正电荷的基团的化合物为经常以分子阳离子被提及的分子离子。带正电荷的原子团具有小于在这些原子中的质子数目的至少一个电子。带正电荷的基团包括，非限制性例子，铵和锍基团。
在生理pH下保持它的电荷的带正电荷的基团为在其中SRI是活性的的体内生理环境的典型pH范围中不能参与质子交换相互作用的基团。通常，生理pH为约7.4；因此在生理pH下保持它的电荷的带正电荷的基团指约5-8的pH范围中保持离子化的带正电荷的化学基团。注意甚至在其中从生理pH角度讲pH水平极低的GI中，根据优选实施方式带正电荷的基团保持带正电荷，并因此根据本发明设计用于口服施用的修饰的SRI化合物不会受GI pH水平的不利影响。
已知季铵基团在任何pH范围下带正电荷，包括生理pH范围，因此根据本发明优选实施方式带正电荷的基团为季铵基团。
本文使用的短语"季铵"指组成连接到四个非氢取代基并因此带正电荷的分子(按照本文定义下文的胺)一部分的氮原子。
因此，根据优选实施方式，SRI被修饰以具有具有以下通式的季铵基团：
-(NR1R2R3)+Z-
其中：
Z为有机或无机阴离子；且
R1、R2和R3各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
优选地，R1、R2和R3各自为具有从1到4个碳原子的烷基，且更优选地，R1、R2和R3各自为甲基，产生带正电荷的基团或季铵基团-(NMe3)+。
本文使用的术语“胺”描述-NR'R"基团，其中R'和R"中每一个独立地为符合本文定义的这些术语的氢、烷基、环烷基、杂脂环、芳基或杂芳基。
本文使用的术语“烷基”描述了包括直链和支链基团的脂肪烃。优选地，烷基具有1到20个碳原子，且更优选地1到10个碳原子。无论何时本文提出的数字范围如“1-10”，它暗示基团，在此情况下为烷基，可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直到且包括10个碳原子。烷基可为取代或未取代的。当取代时，取代基可为，例如，符合本文下文定义的这些术语的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤化物、羟基、烷氧基和羟烷基。本文使用的术语“烷基”也涵盖饱和的或不饱和的烃，因此此术语进一步涵盖烯基和炔基。
术语“烯基”描述按照本文定义，具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的不饱和烷基。烯基可为被按照上文描述的一个或多个取代基取代的或未取代的。
按照本文定义的术语“炔基”为具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的不饱和烷基。炔基可为被按照上文描述的一个或多个取代基取代的或未取代的。
术语“芳基”描述具有完全共轭π-电子体系全碳单环或稠环多环(即共享毗邻碳原子对的环)基团。芳基可为被按照上文描述的一个或多个取代基取代或未取代的。
术语“杂芳基”描述在环中具有一种或多种原子，如，例如氮、氧和硫以及（and），另外，具有完全共轭π-电子体系的单环或稠环(即共享毗邻原子对的环)基团。杂芳基的例子，不限制，包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可为被按照上文描述的一个或多个取代基取代或未取代的。代表性例子为噻二唑、吡啶、吡咯、噁唑、吲哚、嘌呤及类似物。
带正电荷的基团可在SRI上由组成SRI一部分的现有基团形成，即，通过使部分带电荷的或不带电荷的基团转化为带正电荷的基团，或通过使可参与质子交换相互作用的现有带正电荷的基团转化为不参与此类相互作用的带正电荷的基团，使它成为不可逆正电荷或永久性正电荷，从而修饰SRI。
可选地，通过以带正电荷的基团取代一个或多个碳原子，如通过以季铵或叔锍基团取代氢原子或任何其他取代基，可将带正电荷的基团加入到SRI中。
本实施方式进一步涵盖本文描述的化合物的任何对映体、前药、溶剂化物、水合物和/或药学上可接受的盐。
本文使用的术语"对映体"指仅通过彼此的完全翻转/反射(镜像)而与它的对应物是可重合的化合物的立体异构体。因为它们像右手和左手一样涉及彼此，对映体据说具有“手性”。除了当存在于自身具有手性的环境如所有的生命体系中时，对映体具有相同的化学特性和物理特性。
术语“前药”指体内被转化为活性化合物(活性母体药物)的药剂。前药通常用于促进母体药物的施用。它们可以，例如，通过口服施用为生物利用而母体药物却不能。前药在药物组合物中，与母体药物相比也可具有改进的溶解度。前药也通常用于实现体内活性化合物的持续释放。前药的例子，不限制，可为作为酯(“前药”)被施用的具有一个或多个羧酸部分的本发明化合物。此类前药体内被水解，从而提供游离化合物(母体药物)。选择的酯可影响前药的溶解特性和水解速率两者。
术语“溶剂化物”指由溶质(本发明化合物)和溶剂组成的可变化学计量(如二-、三-、四-、五-、六-等)的复合物，因此溶剂不影响溶质的生物活性。适合的溶剂包括，例如乙醇、乙酸及类似物。
按照上文定义术语“水合物”指溶剂化物，其中溶剂是水。
本文使用的术语“药学上可接受的”指被联邦或州政府管理机构批准或在美国药典或其它广泛认可的药典中列举，用于在动物中及更具体地在人类中使用。在此，短语“生理上适合的”及“药学上可接受的”可互换使用并指不对有机体导致显著刺激且不中止所施用的药剂的生物活性和性质的批准的物质。
因为根据本实施方式修饰的SRI为按照定义的带电荷的化合物，即它为阳离子形式，短语“药学上可接受的盐”指通常用于修饰母体化合物的溶解特性并/或用于减少母体化合物对有机体的任何显著刺激，同时不中止所施用化合物的生物活性和性质的SRI化合物的其它带电荷类别，即其两性离子或带多个电荷的类别及它的抗衡离子。对于阴离子的非限制性例子包括氯化物、溴化物、草酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)及类似物。
根据进一步优选实施方式，SRI被修饰以具有具有以下通式的锍基：
-(SR4R5)+Z-
其中：
Z为有机或无机阴离子；且
R4和R5各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
R4和R5各自优选地为具有从1到4个碳原子的烷基，且更优选地，R4和R5各自为甲基，产生带正电荷的基团或锍-(SMe2)+。
本文使用的术语“锍”指-S+R'R"，其中R'和R"各自独立地为烷基、环烷基、杂脂环、芳基或杂芳基。
本文描述的化合物可从中衍生的的示例性SRI包括，不限制，SSRI如西酞普兰、阿拉丙酯、达泊西汀、依托哌酮、氟西汀、氟伏沙明、帕罗
西汀、舍曲林、文拉法辛和齐美利定。这些化合物在下文表1中显示。
其它抑制五羟色胺再摄取的SRI包括，例如，SNRI和SNDRI，如，
例如，去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮、文拉法辛、布索
芬辛、特索芬辛和诺米芬辛也可被修饰以具有带正电荷的基团并以与本文5提出的SSRI相似的方式被使用。
表1提出了一些现在已知的SSRI，包括它们的商品名和化学结构。
表1
Figure BDA0000433953470000211
Figure BDA0000433953470000221
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如在表1中可见，所有这些SSRI包括至少一个可容易地转化为季铵，即带正电荷的基团的胺基。如在表1中进一步可见，所有这些SSRI提供多个在其上可加入带正电荷的基团的取代位点。对于这些化学修饰的要求中的一个是保持SSRI活性。
例如，依托哌酮可在将使这些胺的每一个转化为季铵的一个或两个哌嗪氮原子上被甲基化。氟伏沙明可被修饰以具有一个可被进一步修饰为叔锍基团的巯基（thiol group）取代的脂肪族碳原子。
如在上文提到的，本发明人选择西酞普兰作为阐述本实施方式的模型，并按照在随后的实施例部分中所示例，制备N-甲基-西酞普兰(NMC)。如在随后的实施例部分中进一步阐述的，发现NMC为对于缺乏CNS活性的外周-作用SSRI药物的有希望的药物候选物。
如在随后的实施例部分中所阐述的，使用[3H]西酞普兰作为可检测的标记，NMC如在人类血小板膜中的竞争结合实验所显示，以与西酞普兰相似的亲和力识别人类血小板5-HTT。也显示NMC以与对西酞普兰所测定的相同的抑制常数(Ki)值，抑制[3H]5-HT被新分离的人类血小板的摄取。
NMC用于结合并抑制大鼠脑中的5-HTT的效力比西酞普兰小约一个数量级。
在接近本实验中的检测阈水平下，NMC表现出比西酞普兰低得多程度地渗透BBB。估计，在N-甲基-西酞普兰腹膜内注射后，它的脑渗透比西酞普兰的脑渗透小约50倍。
西酞普兰和NMC表现强烈抑制人类血小板聚集。
这些数据因此表明NMC是有效的抗血小板药物，通过成为季氮化合物(在任何生理pH下带正电荷)使它穿越BBB的能力基本上受限制。因此，NMC和其它修饰(如季铵)的SRI化合物为缺少不期望的目前已知的SRI的CNS作用的有效的抗血小板药物(降低血小板聚集)。
根据本发明另一方面，提供制备本文提出的SRI的方法，该方法通过修饰SRI以包括一种或多种在生理pH下保持其电荷同时基本上保持其SRI活性的带正电荷的基团而实现。
优选地，方法通过将在SRI上的现有化学基团如胺基烷基化或芳基化而实现。可选地，胺基和/或锍基可被加入到SRI上。
当烷基化或芳基化先前存在的胺基时，方法通过N-烷基化或N-芳基化此胺基而实现。
N-烷基化和N-芳基化通常使用烷基化试剂/芳基化试剂实现。本文使用的短语"烷基化试剂/芳基化试剂"指使用其可将烷基或芳基，如同此被本文所定义的，置于指定反应化合物上的指定位置上的化学试剂。
示例性烷基化或芳基化试剂包括，不限制，磺酸烷基酯或磺酸芳基酯、烯化亚胺、光气、甲苯磺酸烷基酯或甲苯磺酸芳基酯、三氟甲磺酸烷基酯或三氟甲磺酸芳基酯、烷基-卤化物或芳基-卤化物、硫酸二烷基酯或硫酸二芳基酯、铝氧烷、三烷基铝和三(三烷基基)铝。优选地，烷基化试剂为碘甲烷。
烷基化(甲基化)反应数十年来通常在胺和其它化学基团上使用并实践，并可涉及其它制备步骤如通常借助于与温和的碱，如碳酸氢钠的两相反应，将可溶于水的母体化合物中的带电荷的胺转变为可溶于有机溶剂的、一旦失去它的电荷可使母体化合物的游离碱形式穿越有机相的游离碱形式。
本文使用的短语“游离碱形式”指与它的可溶于水的铵盐形式相反的非季胺基的独立碱形式。例如R-NH2为R-NH3 +的游离碱形式。
在相似的合成路线之后，具有带正电荷的基团的其它新的SRI可通过一次、两次或三次已经组成了分子包括，例如，N,N,N-三甲基-阿拉丙酯、N-甲基-达泊西汀、N-甲基哌嗪-依托哌酮、N,N-二甲基-氟西汀、N,N,N-三甲基-氟伏沙明、N,N-二甲基哌啶-帕罗西汀、N,N-二甲基-舍曲林和N-甲基-文拉法辛的一部分的胺基的N-甲基化而得到。
如上文讨论的及在随后的实施例部分中所阐述的，被修饰以具有至少一个带正电荷的基团的SRI是可有利地用于治疗与外周五羟色胺水平相关的医学状况非常有希望的药物候选物。
因此，根据本发明另一方面，提供调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持受治疗者中中枢五羟色胺的水平和/或活性的方法，该方法通过向受治疗者施用被修饰以包括在生理pH下保持其电荷同时基本上保持其SRI活性的至少一个带正电荷的基团的SRI而实现。
因此，提供按照本文提出的修饰的SRI在调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持受治疗者中中枢五羟色胺的水平和/或活性中的用途。
按照本文使用的短语"调节水平和/或活性"指间接改变(升高或降低)在某些计划的受治疗者中的身体部位上的物质的浓度(水平)和/或活性的计划作用的结果。
按照本文使用的短语"基本上保持水平和/或活性"指先前定义的反面，即作为计划作用的结果，在某些计划的受治疗者中的身体部位上的物质的浓度(水平)和/或活性不改变(升高或降低)。
在本实施方式的上下文中，本文提出的修饰的SRI具有调节外周系统中五羟色胺水平和/或活性同时不影响(基本上保持)CNS中五羟色胺水平和/或活性的能力。
根据优选实施方式，此调节外周五羟色胺水平和/或活性的方法可用于治疗此类型调节是有利的的某些医学状况。此类医学状况包括，不限制，心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病-相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄。
按照上文讨论的，外周五羟色胺水平已经主要涉及了血小板聚集，并反过来，血小板聚集已经伴随大部分为高致死的若干医学状况而实现。这些医学状况包括心血管病或障碍、IHD、MI、中风、肺栓塞、糖尿病-相关血管异常、肺动脉高血压和动脉闭塞病及对抗凝块形成的预防性措施及其它预防性的抗栓治疗。
因此，根据本发明另一方面，提供治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍的方法，该方法通过向有其需要的受治疗者施用治疗有效量的被修饰以包括至少一个在生理pH下保持其电荷同时基本上保持其SRI活性的带正电荷的基团的SRI而实现。
术语"治疗有效量"或"药学有效量"指将提供活性成分所指示的治疗作用的活性成分或包含该活性成分的组合物的剂量。
因此，提供按照本文提出的修饰的SRI在治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍中的用途。
在本文提出的所有方法和用途中，修饰的SRI基本上不能调节受治疗者的CNS中的五羟色胺水平，它可能升高或降低CNS五羟色胺水平，借此避免CNS相关作用。
当用作，例如对凝块形成的预防性措施或预防性抗栓治疗时，本发明SRI可以与其它治疗剂，优选地抗血小板药物和其它血小板功能抑制剂的组合被使用。
有用的血小板功能抑制剂的例子包括，但不限于阿卡地新、阿那格雷(以超过10mg/天的剂量服用)、阿尼帕米、阿加曲班、阿司匹林、氯吡格雷、环氧合酶抑制剂如非甾体类抗炎药物和合成化合物FR-122047、氯苯丁酯、咖啡因、达那帕罗钠、盐酸达唑氧苯、二腺苷5',5'''-P1,P4-四磷酸酯(diadenosine5',5'''-P1,P4-tetraphosphate)(Ap4A)类似物、去纤苷(difibrotide)、二盐酸地拉卓、1,2-和1,3-二硝酸甘油酯、双嘧达莫、多巴胺和3-甲氧基酪胺、硫酸依非加群、依诺肝素钠、胰高血糖素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂如Ro-43-8857和L-700,462、伊非曲班、伊非曲班钠、伊洛前列素、isocarbacyclin甲酯(isocarbacyclin methyl ester)、5-单硝酸异山梨醇酯、伊他格雷、酮色林和BM-13.177、拉米非班、利法利嗪、吗多明、硝苯地平、氧格雷酯、PGE、血小板激活因子拮抗剂如来昔帕泛、前列环素(PGI2)、吡嗪、吡醇氨酯、ReoPro(即，阿昔单抗)、磺吡酮、合成的化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612和ZK-36374、2,4,5,7-四硫代辛烷、2,4,5,7-四硫代辛烷2,2-二氧化物、2,4,5-三硫杂己烷、茶碱己酮可可碱（theophylline pentoxifyllin）、血栓烷和血栓烷合成酶抑制剂如吡考他胺和磺曲苯、噻氯匹定、替罗非班、曲匹地尔和噻氯匹定、三苯格雷、三亚油精、3-取代的5,6-双(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪和糖蛋白IIb/IIIa的抗体及在美国专利第5,440,020号中公开的那些及任何其它抗-五羟色胺药物。
更优选地，抗血小板药物为阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗、阿加曲班、西洛他唑、达那帕罗、达唑氧苯、双嘧达莫、埃替非巴肽、噻氯匹定或替罗非班。
可有利地用于治疗与血小板聚集相关的医学状况的其它治疗剂包括抗凝血药如肝素、华法令(warfarin)、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮和水蛭素及一氧化氮(NO)供应剂(donating agent)。
本文提出的修饰的SRI可自身或作为药物组合物的一部分使用，因此，根据本发明另一方面，提供药物组合物，其包括作为活性成分的本文提出的SRI和药学上可接受的载体。
本文提出的药物组合物或药剂可包括如在上文讨论的这些的其它治疗剂。
在本文使用的“药物组合物”指本文提出的SRI与其它化学组分如药学上可接受的和适合的载体及赋形剂的配制品。药物组合物的目的为促进化合物向有机体的施用。
在下文中，术语“药学上可接受的载体”指对有机体不导致显著刺激且不中止施用的SRI的生物活性和性质的载体或稀释剂。载体的例子，不限制，为：丙二醇、盐水、乳液及有机溶剂与水的混合物及固体(如粉末的)和气体载体。
本文术语“赋形剂”指加入到药物组合物中以进一步促进药物的施用的惰性物质。赋形剂的例子包括，不限制，碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
用于形成及施用药物的技术可见于“Remington's PharmaceuticalSciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版，其通过引用被合并于本文。
因此，可使用促进将SRI处理为药学上可使用的配制品的一种或多种药学上可接受的载体包括赋形剂和佐剂，以常规方式配制用于根据本发明使用的药物组合物。适当的制剂依赖于所选择的施用途径。剂量可根据所使用的剂量形式和所使用的施用途径变化。准确的制剂、施用途径和剂量可被某个医师考虑患者的病况而选择(参见如，Fingl等人，1975，在“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第1章，第1页)。
根据局部治疗或施用或系统治疗或施用是否可选择，及根据将被治疗的区域，药物组合物可被配制用于以一种或多种途径施用。施用可通过口服、通过吸入或胃肠外，例如通过静脉内滴注或腹膜内、皮下、肌肉内或静脉内注射或局部(包括眼、阴道、直肠、鼻内)完成。
用于局部施用的制剂可包括但不限于洗液、软膏、凝胶、乳膏、栓剂、滴剂、液体、喷雾剂和粉末。传统的药物载体、水相、粉末或油性基质、增稠剂及类似物可为必需的或期望的。
用于口服施用的组合物包括粉末或颗粒、水或非水相介质中的悬浮液或溶液、包剂(sachet)、丸剂、囊片(caplet)、胶囊或片剂。增稠剂、稀释剂、矫味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂可为期望的。
用于胃肠外施用的制剂可包括，但不限于，也可含有缓冲剂、稀释剂和其它适合添加剂的无菌溶液。设想将缓慢释放组合物用于治疗。
当然，将被施用的组合物的量将取决于被治疗的受治疗者、痛苦的严重性、施用方式，处方医师的判断等。
如果期望的话，本发明组合物可存在于包装或分配器装置如可含有一个或多个含有活性成分的单位剂量形式的FDA(美国食品和药物监督局)批准的试剂盒。包装可，例如，包括金属或塑料箔，如，但不限于罩板包装(blister pack)或增压容器(用于吸入)。包装或分配器装置可伴有用于施用的说明书。包装或分配器也可伴有与以管理药物的生产、使用或销售的政府机构指定的形式的容器有关的注意事项，该注意事项反映被机构批准的用于人类或兽医施用的组合物的形式。此类注意事项，例如，可为被美国食品和药物监督局批准用于处方药物的标签或可为批准的产品插入物(insert)。包括本发明SRI的配制在可相容的药学载体中的组合物也可被制备，置于适合的容器中，并被标记用于如上文详细描述的特定医学状况、病或障碍的治疗。
根据优选实施方式，药物组合物被包装在包装材料中并以在包装材料中或在包装材料上的印记加以辨别以用于治疗其中调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性，同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的如在上文讨论的这些医学状况。
根据其它优选实施方式，药物组合物被包装在包装材料中并以在包装材料中或在包装材料上的印记加以辨别以用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的，如在上文讨论的这些的病或障碍。
因此，提供按照本文提出的修饰的SRI在生产用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍的药剂中的用途。
可选地，提供按照本文提出的修饰的SRI在生产用于治疗其中调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的的医学状况的药剂中的用途。
本发明其它目的、优势和新的特征对本领域普通技术人员在检查以下实施例时将变得明显，所述实施例不计划为限制性。另外，在上文描述的及在下文权利要求部分要求保护的本发明各个实施方式和各个方面的每一个将在以下实施例中得到实验性支持。
实施例
现在参考以下实施例，其以非限制性方式与以上描述共同阐明本发明。
材料和实验方法
西酞普兰从Sigma-Aldrich Israel Ltd得到。
五羟色胺(5-HT)从Sigma-Aldrich Israel Ltd得到。
[3H]五羟色胺([3H]5-HT)从Perkin Elmer Life Sciences(Boston，MA，USA)得到。
[3H]西酞普兰从Perkin Elmer(MA，USA)购得。
使用Kinematica 匀浆机，Westbury，NY，USA进行样品匀化。
使用Potter-Elvehjem，PTFE杵和玻璃管研磨机研碎脑组织样品。
使用Packard的β-发射液体闪烁分析仪Tri-Carb2100TR，检测DPM中表达的氚浓度。
N-甲基-西酞普兰的制备：
N-甲基-西酞普兰(NMC，1.8克)经由被碘甲烷甲基化从游离碱形式的母体化合物西酞普兰合成。碳酸氢钠饱和溶液(20ml)被添加到西酞普兰(1克)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。混合反应混合物，持续数分钟，并随后使其分离为两相。在减压下浓缩有机相以得到0.5克游离碱形式的西酞普兰，其无需进一步纯化用于下一步骤中。
碘甲烷(10当量)被添加到游离碱形式的西酞普兰(1克，3.08mmol)在丙酮中的冷溶液中。混合物被加热回流过夜，并随后在减压下除去溶剂以产生N-甲基西酞普兰(NMC，0.5克，1.5mmol，50%产率)。NMC的纯度和西酞普兰的不存在经HPLC证实。
[3H]N-甲基-西酞普兰的制备：
在70Ci/mmol的特定活性下，[3H]碘甲烷(C[3H]3I)被真空转移到含有游离碱形式的西酞普兰的氚化生成容器中。若干小时孵育后，经由在减压下的蒸馏除去所有挥发物。通过HPLC纯化粗残余物以以高于99%放射化学纯度产生[3H]N-甲基-西酞普兰。
用于结合检验的人类血小板膜的制备：
早上(在8AM到10AM之间)从健康志愿者身上采集人类血液样品(25ml)，置于含有作为抗凝血药的1mM EDTA的塑料管中。通过低速离心(350g，持续10分钟)，从血细胞中分离血小板-富集的血浆，以20ml50mMTris/HCl缓冲液pH7.4(含有120mM NaCl和5mM KCl)稀释并在1700g下离心，持续20分钟。弃去上清液并将最终的膜沉淀（membrane pellet）冷冻保持在-70℃下直到使用，通常在2天内使用。
在使用的当天，使用Brinkman polytron的20ml50mM Tris HCl缓冲液pH7.4(含有120mM NaCl和5mM KCl)溶液将血小板膜沉淀打破并在27,000g下离心两次，持续20分钟。随后，它被重新悬浮于9ml缓冲液中以产生约0.8mg/ml的最终蛋白浓度。
[3H]西酞普兰向人类血小板的结合检验：
使用对Plenge等人的修饰的方法[20]，检测[3H]西酞普兰向5-HT转运蛋白(transporter)(5-HTT)的结合。标准结合检验包括：200μl匀浆、100μl[3H]西酞普兰(2nM)和50μl缓冲液或试验药物。在25℃下孵育60分钟时期之后，匀浆被稀释于3ml冰冷的缓冲液中并通过Whatman GF/C玻璃纤维过滤器过滤。用3ml冰冷的缓冲液洗涤过滤器三次，并以β-计数器在闪烁液体中测试放射活性。特异性结合被定义为全部[3H]西酞普兰结合(一式三份样品)和在10μM氟西汀存在下的结合(一式二份样品)之间的差别。
检验[3H]西酞普兰向大鼠脑膜的结合：
使用Brinkman polytron在50体积50mM Tris HCl缓冲液pH7.4(含有120mM NaCl和5mM KCl)中将大鼠大脑皮层打破并在30,000g下离心(三次)，持续10分钟。随后将它重新悬浮于相同缓冲液中以产生约21mg/ml(湿重量)的最终浓度。使用对Plenge等人的修饰的方法[20]，测试[3H]西酞普兰的结合。标准结合检验含有：100μl匀浆、100μl[3H]西酞普兰(1nM)和300μl缓冲液或250μl缓冲液和50μl试验药物。在25℃下孵育60分钟时期之后，匀浆被稀释于3ml冰冷的缓冲液中并通过Whatman GF/C玻璃纤维过滤器过滤。用3ml冰冷的缓冲液洗涤过滤器三次，并以β-计数器在闪烁液体中测试放射活性。特异性结合被定义为全部[3H]西酞普兰结合(一式三份样品)和在10μM氟伏沙明存在下的结合(一式二份样品)之间的差别。
分离人类血小板用于测试[3H]5-HT摄取：
早上(在8AM到10AM之间)从健康志愿者身上采集人类血液样品(25ml)，置于含有作为抗凝血药的1mM EDTA的塑料管中。通过低速离心(350g，持续10分钟)，分离血小板-富集的血浆(PRP)。在缓冲液A(19mM磷酸盐缓冲液、0.119mM NaCl、3.9mM KCl、0.65mM MgSO4、0.51mMCaCl2、2mg/ml葡萄糖、0.2mg/ml抗坏血酸、1.6x10-4M EDTA和5.0x10-5M帕吉林，在pH7.4下)中将PRP稀释1：1并在1700g下离心，持续20分钟。血小板沉淀被轻轻地重新悬浮于缓冲液A(108-109个血小板每ml)中并用于测试[3H]5-HT摄取。
利用人类血小板检验[3H]5-HT摄取：
按照先前描述[21]，执行[3H]5-HT摄取检验。标准检验包括200μl洗涤的血小板、50μl[3H]5-HT和50μl缓冲液A或试验药物。管在37℃下预孵育，持续10分钟，在此时间加入[3H]5-HT(50nM)。在37℃下，在2分钟孵育期间后，通过在冰上快速冷却管而终止反应并在真空下在玻璃纤维过滤器(GF/C)上过滤混合物。用冰冷的缓冲液A洗涤过滤器并以β-计数器在闪烁液体中计算放射活性。特异性摄取被定义为在37℃下的全部[3H]5-HT摄取(一式三份样品)与在0℃下测试的摄取(一式二份样品)之间的差别。
测试[3H]5-HT向大鼠脑突触体的摄取：
使用Teflon-玻璃研磨机，在10体积0.32M蔗糖中均匀化大鼠大脑皮层样品。匀浆样品在1000g下离心，持续10分钟且所产生的含有突触体的上清液(S1)用于测试[3H]5-HT摄取。
按照先前描述[21]，执行[3H]5-HT摄取检验。标准检验含有50μl突触体、50μl[3H]5-HT和900μl缓冲液A(19mM磷酸盐缓冲液、0.119mMNaCl、3.9mM KCl、0.65mM MgSO4、0.51mM CaCl2、2mg/ml葡萄糖、0.2mg/ml抗坏血酸、1.6x10-4M EDTA和5.0x10-5M帕吉林，在pH7.4下)或850μl缓冲液A和50μl试验药物。管在37℃下预孵育，持续10分钟，在此时间加入[3H]5-HT(50nM)。37℃下，在4分钟孵育期间后，通过在冰上快速冷却管而终止反应且在真空下在玻璃纤维过滤器(GF/C)上过滤混合物。用冰冷的缓冲液A洗涤过滤器并以β-计数器在闪烁液体中计算放射活性。特异性摄取被定义为37℃下全部[3H]5-HT摄取(一式三份样品)与0℃下测试的摄取(一式二份样品)之间的差别。
制备人类血小板样品用于测试血小板聚集：
本文提出的化合物的一个关键而必要的性质与血小板聚集被不渗透脑并因此缺乏CNS作用的化合物的抑制相关。期望，N-甲基-西酞普兰有效的抗血小板作用可通过体内施用而实现。下文提出了体外检验，其在使用五羟色胺(5-HT)诱导聚集之后，测试作为人类血小板聚集抑制剂的N-甲基-西酞普兰的活性。
如下制备新的人类血小板-富集的血浆(PRP)：在从年龄在25岁到35岁之间且不服用任何药物的健康志愿者抽取10ml静脉血样品的2小时之内，测试人类血小板的聚集。使用来自Greiner Bio-one的Vacuette Holdex(目录号450263)和高速血液收集装置(winged blood collection set)(Greinerbio-one#450153)，将静脉血抽入柠檬酸盐Vacutainer管(BD#9NC0.105M)中。抽出血液后，立即通过将它们倒置数次而轻轻地使管混合。在采集血液45分钟后，通过在室温下在吊桶式(swinging-bucket)离心机中在110g下离心，持续10分钟而制备血小板-富集的血浆(PRP)。得到的PRP样品被转移到新管中并在1900g下再次离心血液，持续10min以产生血小板-匮乏的血浆(PPP)。对于每个PRP样品，用相应的来自同一捐献者的PPP样品校准凝集计。
测试ADP诱导的人类血小板聚集：
遵循先前描述的方法[22]，使用Helena PACKS4凝集计(HelenaLaboratories，Beaumont，Texas)测试PRP中的血小板聚集。在凝集计中，在37℃下孵育由198μl新制备的人类PRP和22μl试验化合物组成的样品，持续15分钟。西酞普兰或N-甲基-西酞普兰的储备溶液溶解在不含钙的磷酸盐-缓冲盐水(PBS；Biological Industries，Israel，目录号02-023-5A)中以产生10倍浓度的最终指定浓度。对于对照测试，加入22μl PBS。
在孵育的最后30秒，加入11μl五羟色胺(最终浓度为50μM五羟色胺；在PBS中新制备的五羟色胺溶液)，30秒后，在孵育末期随后加入25μl腺苷二磷酸酯(ADP；最终浓度为1.25μM；在PBS中新制备的ADP溶液)。从加入ADP的时间(被称为“零”的时间点)开始，对于血小板聚集在凝集计中的测试继续5分钟。
体内检测[3H]N-甲基-西酞普兰BBB渗透：
完成这些体内实验以说明[3H]N-甲基-西酞普兰在腹膜内注射后不渗透小鼠的脑。
利用Vitrax(CA，USA)制备70Ci/mmol的特异性放射活性的[3H]N-甲基-西酞普兰且通过HPLC被指出与未标记的甲基-西酞普兰化学上相同。比较而言，[3H]西酞普兰具有79Ci/mmol的特异性放射活性。
放射活性化合物[3H]N-甲基-西酞普兰和[3H]西酞普兰中的每一个用相同的非放射活性化合物稀释以致于注射的化合物的剂量为1.5μg每克体重(重量范围为31-43克；注射体积范围为155到215μl的盐水)。[3H]-标记的化合物的放射活性的量(按注射的每分钟衰变数，DPM计)：[3H]N-甲基-西酞普兰为318,000DPM每克重量或[3H]西酞普兰174,000DPM每克重量。此方案使注射的西酞普兰剂量的量与人类临床推荐剂量的高端值1.5mg西酞普兰每kg体重相似。
在被灌注盐水前10分钟，给予小鼠20mg/kg戊巴比妥腹膜内注射，持续约2分钟。需要灌注以从脑组织中除去残余血液且出于动物福利考虑，必须使用戊巴比妥。盐水/肝素灌注在距腹膜内注射放射活性化合物的时间为5、10、20或40分钟时开始。在灌注末期，切掉小鼠的头并用冰冷的盐水洗涤它们被解剖的脑，持续30秒。根据小鼠脑图谱[23]解剖大脑皮层组织并立即称重(重量范围：132-205mg)。之后，使用Teflon/玻璃研磨机，在10体积蒸馏水中将组织均匀化。500μl匀浆样品中表达为DPM的放射活性在液体闪烁计数器(型号2100TR，Packard，USA)中被计算并使用内标校正DPM。
实验结果
N-甲基-西酞普兰的制备：
使用碘甲烷，经由西酞普兰甲基化，合成N-甲基-西酞普兰(NMC，1.8克)。通过HPLC证实NMC的纯度和西酞普兰的不存在。
检验[3H]西酞普兰向人类血小板的结合：
N-甲基-西酞普兰(ΝMC)向人类血小板中5-HT转运蛋白(transporter)(5-HTT)的亲和力与按照上文提出的西酞普兰亲和力比较。
图1提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为竞争抑制剂浓度的函数的[3H]西酞普兰向人类血小板膜五羟色胺转运蛋白结合经NMC或西酞普兰的抑制。该检验使用[3H]西酞普兰作为标记的配体，通过在人类血小板膜上执行的竞争结合实验而执行。
如在图1中可见，N-甲基-西酞普兰以与西酞普兰亲和力相比相似的亲和力(对于ΝMC和西酞普兰，Ki值分别为2.8nM和1.8nM)识别人类血小板5-HTT。
图2提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为试验化合物浓度的函数的由NMC或西酞普兰的存在而实现的完整的新制备人类血小板中的五羟色胺摄取抑制(表现为[3H]五羟色胺的摄取抑制百分比)。
如在图2中可见，显示ΝMC抑制新分离的人类血小板中的[3H]5-HT摄取，其抑制常数(Ki)值为3.3nM——一个与对西酞普兰检测的值接近相同的值。
NMC是有希望的抗血小板药物，如从NMC如西酞普兰一样在人类血小板中竞争[3H]西酞普兰结合并抑制[3H]5-HT摄取的相似能力的证据可见。
在大鼠脑中，检验[3H]西酞普兰结合和[3H]5-HT摄取：
图3提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为竞争抑制剂浓度的函数的[3H]西酞普兰对大鼠脑膜五羟色胺转运蛋白(5-HTT)的结合被N-甲基-西酞普兰(NMC)或西酞普兰的抑制。在大鼠脑膜中的5-HTT结合实验中的Ki值对于NMC为7.5nM及对于西酞普兰为0.4nM。
图4提出了对比曲线，该对比曲线显示了由试验化合物NMC和西酞普兰的存在而实现的新制备的大鼠脑突触体中的[3H]五羟色胺摄取的抑制(表现为[3H]五羟色胺摄取的抑制百分比)。在大鼠脑突触体中的[3H]5-HT摄取实验的Ki值对于NMC为30nM及对于西酞普兰为4nM。
如在图3和图4中可见并与人类血小板中获得的观察结果(其中NMC以与SSRI药物西酞普兰相似的亲和力识别5-HTT并抑制[3H]5-HT摄取(参见，图1和图2))对比，当表达为结合到大鼠脑中的5-HTT并抑制大鼠脑中5-HTT时，NMC展现了比西酞普兰的活性低约一个数量级的活性。
即使如果在慢性治疗中，少量NMC确实渗透BBB，期望与西酞普兰相比及与NMC对人类血小板5-HTT的作用相比，它的对于CNS5-HTT的生物学CNS活性效力小约10倍，如经与西酞普兰(参见图3和图4)相比，它在在大鼠脑中竞争[3H]西酞普兰的结合(几乎小20倍)或抑制大鼠脑中的[3H]5-HT摄取(小8倍)中的亲和力的降低所显示的。
如果考虑对于每个化合物的[3H]西酞普兰结合脑的Ki值对[3H]西酞普兰结合血小板的Ki值的比例，此差别变得甚至更加显著。对于西酞普兰，脑/血小板比例为0.22；对于NMC，它为2.7(即，NMC对于脑的Ki值是它的血小板Ki值的2.7倍)。因此，虽然西酞普兰优选(几乎5倍)识别脑5-HTT，超过血小板5-HTT，NMC观察到相反结果，其优选识别血小板5-HTT。
关于[3H]5-HT摄取Ki值，也可见此模式。对于西酞普兰，脑/血小板Ki比例为1.2(在两种组织中，Ki值几乎相似)，但对于NMC为9(是对于血小板的效力的9倍)。
当前，没有对于与脑5-HTT相比，NMC对血小板的“偏好”的解释。值得注意地，人类和啮齿动物皆具有单一5-HTT基因，且目前没有对于此基因的组织特异性交替剪接（alternative splicing）的证据，因此5-HTT氨基酸序列被设想在脑和血小板中精确地相同。然而，可能的是，脑5-HTT也许具有不同的糖基化模式，或其它翻译后修饰模式和/或与血小板5-HTT相比具有脑特异性蛋白的不同的低聚态，且此类特性使其与血小板5-HTT相比，对于带电荷的化合物如NMC更难以识别脑5-HTT。根据此类推理，高度疏水分子如西酞普兰没有此类限制且可以以接近相似的亲和力识别脑及血小板5-HTT两者。
ADP诱导的人类血小板聚集的测试：
已知增加经典血小板激动剂ADP[24、25]、胶原质[26]或肾上腺素[27]的血小板聚集作用的五羟色胺与ADP一起被用在这些实验中以诱导血小板聚集。应用此以显示两种试验化合物西酞普兰和N-甲基-西酞普兰(100μM)可强烈地抑制在50μM五羟色胺存在下经1.25μM ADP诱导的人类血小板聚集。
以按照上文描述的试验化合物或PBS对照预孵育血小板-富集的血浆(PRP)样品。图5提出了对于从健康捐献者获取的样品记录的血小板聚集测试结果的对比曲线，该对比曲线显示了西酞普兰(表示为“通道4”且颜色为棕色的曲线)、N-甲基-西酞普兰(表示为“通道3”且颜色为蓝色的曲线)及对照PBS(表示为“通道2”且颜色为红色的曲线)实现的人类血小板聚集的抑制百分比。
图6提出了在图5中提出的作为对于从同一健康捐献者采集的样品测试的重复实验，其显示了西酞普兰(表示为“通道3”且颜色为蓝色的曲线)、N-甲基-西酞普兰(表示为“通道2”且颜色为红色的曲线)及对照PBS(表示为“通道1”且颜色为绿色的曲线)实现的人类血小板聚集的抑制百分比。
如在图5和图6中皆可见，加入ADP在约20秒内引发血小板聚集。对于作为对照的以PBS预孵育了15分钟的PRP样品，对于分别在图5和图6中提出的测试，在以凝集计观察的5分钟期间，血小板聚集已经达到了最大可能聚集的85.1%或91.8%的值。对于以西酞普兰预孵育的PRP样品(最终浓度100μM)，对于分别在图5和图6中提出的最大可能的聚集的测试，聚集已经达到了仅表示为23.1%和28.7%的值。对于以N-甲基-西酞普兰(最终浓度100μM)预孵育的PRP样品，对于分别在图5和图6中提出的最大可能的聚集的测试，聚集已经达到了仅表示为20.2%和22.9%的值。
两个试验化合物皆表现强烈抑制血小板聚集。
本文注意到，对于两个试验化合物和对照PBS，存在非常类似的血小板聚集早期，其在加入ADP后约40秒到75秒之间发生。然而，虽然对于PBS对照，存在在加入ADP后约75秒到300秒之间发生的血小板聚集的第二期，但此第二期在以西酞普兰或N-甲基-西酞普兰预孵育的PRP样品中完全不存在。
特别是，可见试验化合物阻断血小板聚集的第二(较慢)期。另外，数据表示体外抑制，虽然它们从新分离的健康捐献者的人类血小板获得，且为最可能的说明而非允许将试验化合物给予人类志愿者。另外，考虑到试验化合物中的一个，西酞普兰已经显示了(在其它SSRI药物中)基本上降低如上文讨论的在慢性服用它患者中局部缺血心脏病和MI的风险，本文声明，N-甲基-西酞普兰将能够诱发相同的体内有利作用但不渗透脑，并因此不具有对于SSRI药物典型的不期望的CNS作用。
体内检测[3H]N-甲基-西酞普兰BBB渗透：
使用其[3H]-标记的样品，设计实验以显示与不带电荷的对应物——西酞普兰相反，N-甲基-西酞普兰在腹膜内注射后不渗透小鼠脑。在注射了[3H]N-甲基-西酞普兰或[3H]西酞普兰之后，在不同时间检测的每分钟衰变数(DPM)值在图7中显示。
图7提出了在腹膜内注射[3H]N-甲基-西酞普兰(标记为红色圆形)和[3H]西酞普兰(标记为黑色矩形)后，在指定时间之后小鼠大脑皮层样品中[3H]的每分钟衰变事件(DPM)的积累的对比曲线。值代表对于3只小鼠，对于每个化合物及对于单只小鼠40分钟的时间点的平均值+/-标准偏差(SD)。对于在注射了N-甲基-西酞普兰的小鼠中的测试的SD值太小以致于不能在此范围中显示。
如在图7中可见，[3H]西酞普兰在它以1.5mg每kg体重的临床相关剂量注射后不久易于进入脑，在40分钟时达到约3350DPM每500μl大脑皮层匀浆样品的水平，对应对于整体大脑皮层约13,400DPM。
作为鲜明对比，在注射相似剂量(1.5mg每kg体重)[3H]N-甲基-西酞普兰后，在小鼠脑匀浆样品中仅检测到非常低的放射活性量，如在图7中清楚可见。在这些脑匀浆样品中，表达为DPM的放射活性水平与在注射了[3H]西酞普兰的小鼠中的放射活性水平相比，约低30倍。范围为从在5分钟时的50DPM到在40分钟时的110DPM的这些DPM计数仅稍微高于约20DPM的背景放射活性。
将此考虑进来：注射的[3H]N-甲基-西酞普兰的放射活性量与[3H]西酞普兰的放射活性量相比，几乎为两倍，这些数据表示与对于[3H]西酞普兰的脑渗透相比，对于[3H]N-甲基-西酞普兰的脑渗透小了超过50倍。
这些结果清楚地显示，在腹膜内注射后，[3H]N-甲基-西酞普兰不渗透，或仅最小地渗透小鼠脑。基于这些结果，估计N-甲基-西酞普兰在它的腹膜内注射后的脑渗透为约50倍小于西酞普兰的脑渗透。充分提出了，关于在它们向外周器官施用后的人类或小鼠脑的渗透，化合物行为相似。因此，不进入，或仅最小地进入小鼠脑的化合物将显示对于渗透人类脑的相同模式。
上文提出的结果清楚地显示，NMC是有希望的、效力与西酞普兰相似的抗血小板药物，同时不能穿越BBB及渗透脑并因此避免了西酞普兰的不良CNS影响。这些观察表明相似季-氮SRI化合物可能保持它们与它们母体化合物(其中氮原子是叔氮且其因此能渗透BBB)类似的用于识别人类血小板5-HTT并抑制它的活性的能力。
因此，NMC和相似的季SRI化合物具有作为抗血小板药物的临床潜力(降低血小板聚集)同时避免了当今市场化的SRI药物的不期望CNS作用，如情绪单调、性欲减退及有时与当前SRI化合物相关的攻击。
应意识到，为了清楚，在各个实施方式背景下描述的本发明某些特征也可在单一实施方式中以组合被提供。相反，为了简明，在单一实施方式的背景下描述的本发明各个特征也可被分别或以任何适合的亚组合提供。
虽然已结合其具体实施方式描述了本发明，显然许多替代、修饰和改变对于本领域技术人员将是明显的。因此，计划包括落入所附权利要求的精神和宽范围内的所有此类替代、修饰和改变。在此说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用以它们的全部内容在此被合并入本说明书，达到如同每个独立出版物、专利或专利申请为明确且独立地被说明以通过引用被合并于本文的程度。另外，在此申请中的任何文献的引用或鉴别将不被解释为承认此类文献可作为本发明的先前技术被利用。
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(其它文献在正文中引用)
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Claims (25)

1.一种药学上可接受的盐，包括分子阳离子和药学上可接受的阴离子，其中所述分子阳离子是具有胺基的选择性五羟色胺再摄取抑制剂，所述选择性五羟色胺再摄取抑制剂已通过用至少一种烷基来N-烷基化所述胺基而将所述胺基转化成带正电荷的季铵基团而被修饰，所述选择性五羟色胺再摄取抑制选自由西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、达泊西汀、文拉法辛和齐美利定以及所述选择性五羟色胺再摄取抑制的对映体组成的组。
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述N-烷基化通过选自由以下组成的组的烷基化试剂实现：磺酸烷基酯、烯化亚胺、光气、甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯、烷基-卤化物、硫酸二烷基酯、铝氧烷、三烷基铝和三(三烷基基)铝。
3.根据权利要求2所述的盐，其中所述烷基化试剂为碘甲烷。
4.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述烷基具有1至4个碳原子。
5.根据权利要求1、3或4所述的盐，其中所述烷基是甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的盐，其中所述阴离子选自由氯化物、溴化物、草酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐组成的组。
7.一种药学上可接受的盐，选自由下列组成的组：
3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-西酞普兰)；
(S)-3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-依他普仑)；
N,N,N-三甲基-3-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-铵及药学上可接受的阴离子(N,N-二甲基-氟西汀)；
(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-N,N,N-三甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-铵及药学上可接受的阴离子(N,N-二甲基-舍曲林)；
(R)-N,N,N-三甲基-2-(萘-1-基氧基)-1-苯乙-铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-达泊西汀)；
2-(1-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N,N,N-三甲基乙-铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-文拉法辛)；和
(Z)-3-(4-溴苯基)-N,N,N-三甲基-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-齐美利定)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的盐，基本上不能调节受治疗者的CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
9.根据权利要求8所述的盐，基本上不能增加所述受治疗者的CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
10.根据权利要求8所述的盐，基本上不能降低所述受治疗者的CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的盐在制备用于治疗其中调节受治疗者中的外周五羟色胺(5-HT)的水平和/或活性同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的的医学状况的药剂中的用途。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的盐在制备用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的医学状况的药剂中的用途。
13.根据权利要求13所述的用途，其中所述减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用被实现，同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性，从而避免CNS相关作用。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的用途，其中所述医学状况选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的用途，其中所述药剂还包括其它治疗活性剂。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述其它治疗活性剂是抗血小板药物。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述抗血小板药物选自由阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗、阿加曲班、西洛他唑、达那帕罗、达唑氧苯、双嘧达莫、埃替非巴肽、噻氯匹定和替罗非班组成的组。
18.一种药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-10中任一项所述的盐和药学上可接受的载体。
19.根据权利要求18所述的组合物，其被包装在包装材料中且以在所述包装材料中或在所述包装材料上的印记加以辨别，用于治疗其中调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的的医学状况。
20.根据权利要求18所述的组合物，其被包装在包装材料中且以在所述包装材料中或在所述包装材料上的印记加以辨别，用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的医学状况。
21.根据权利要求19-20中任一项所述的组合物，其中所述医学状况选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用被实现，同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性，从而避免CNS相关作用。
23.根据权利要求22所述的组合物，还包括其他治疗活性剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述其它治疗活性剂是抗血小板药物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述抗血小板药物选自由阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗、阿加曲班、西洛他唑、达那帕罗、达唑氧苯、双嘧达莫、埃替非巴肽、噻氯匹定和替罗非班组成的组。
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