CN103656691A - 一种超声/荧光双模态微胶囊造影剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超声/荧光双模态微胶囊造影剂的制备方法，将高分子有机溶液与水或水溶液在乳化剂作用下形成的油包水初乳加入到PVA溶液中形成乳浊液，其中，高分子有机溶液、水或水溶液、PVA溶液中至少一种中含有伯胺，至少一种中含有醛，且不同时含有伯胺和醛，在制备过程中，伯胺和醛反应生成希夫碱产生荧光；待有机溶剂挥发完全后，将悬浊液洗涤冻干后得到所述造影剂。本发明在双乳液法制备超声微胶囊造影剂的同时引入原位希夫碱反应，制备具有荧光的超声造影微胶囊，该方，超声/荧光双模态造影剂具有良好的荧光强度与较好的超声信号。本发明方法操作简便，易于制备，具有极佳的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药及化学领域，涉及超声/荧光双模态造影剂，具体涉及一种超声/荧光双模态微胶囊造影剂的制备方法及其医学诊断的用途。
背景技术
常用的医学影像学诊断技术包括以下几种：超声成像(US)、X射线计算机断层扫描成像(CT)、磁共振成像(MRI)、荧光成像、正电子发射体层成像(PET)等。与其他的医学影像技术相比，超声是一种无创、低成本、实时的成像技术，并且在血流灌注判断、体内结石诊断等方面具有其他几种成像方式不可替代的作用，是目前医学临床上应用最广泛的成像方式。然而传统的超声诊断技术的图像分辨率和敏感性都较低，因此需要使用超声造影剂以提高检测组织与正常组织的对比度，气体微胶囊是研究最广泛以及临床应用普遍使用的超声造影剂。
气体微胶囊造影剂是一种由蛋白质、脂质、表面活性剂或者高分子材料包裹空气或其他惰性气体的中空微粒，其气体内核的声阻抗值与周围液体环境的声阻抗值相差几个数量级，能显著增强超声背向散射强度。现阶段的超声造影微胶囊往往还同时装载治疗性药物，基因，磁性纳米粒子等作为多功能/多模态造影剂，例如中国专利公布或公告号03114567.1、201010505467.3、CN103140241A，CN101745126B等。同时大量的文献研究也表指出了利用超声微胶囊强大装载功能形成的多功能/多模态造影剂具有很好的协同诊断治疗的作用，如Biomaterials 2012,33,5854-5864；Biomaterials 2013,34,2307-2317；Biomaterials 2013,34,4794-4802；J.Biomed.Opt.2009,14,034020-034020。
在这些多模态的造影剂中，超声/荧光双模态造影剂是一种很有应用前景的多模态造影剂。荧光与超声的协同作用可以追踪微胶囊的去向与代谢途径或者是对靶区进行荧光成像，增加超声检测的安全行与可靠性。但是研究中的超声/荧光双模态造影剂均使用常见的有机染料或者半导体量子点作为荧光物质。常见的有机染料均具有大苯环结构而半导体量子点含有重金属离子，这些荧光物质一般都具有生物毒性。因此开发一种制备方便，生物相容性较好的超声/荧光双模态造影剂是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种超声/荧光双模态造影剂的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种造影剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)高分子有机溶液与水或水溶液在乳化剂作用下形成油包水初乳；
(b)将步骤a)获得的油包水初乳加入到聚乙烯醇(PVA)溶液中形成乳浊液；
(c)将所述高分子有机溶液中的有机溶剂挥发完全后，将步骤b)获得的悬浊液洗涤后冻干得到所述造影剂；
其中，所述高分子有机溶液、所述水或水溶液、所述PVA溶液中至少一种溶液中含有伯胺，至少一种溶液中含有醛，在制备过程中，所述伯胺和所述醛发生反应生成希夫碱；
且所述高分子有机溶液、所述水或水溶液、所述PVA溶液不同时含有伯胺和醛。
在另一优选例中，所述伯胺和所述醛的摩尔比为1:1。
在另一优选例中，在步骤a)中，所述醛与所述伯胺反应生成希夫碱，或者在步骤b)中，所述伯胺与所述醛反应生成希夫碱。
在另一优选例中，所述乳化剂选自：司盘80，司盘60，司盘40，司盘20，聚氧乙烯(5)壬基苯基醚，肉豆蔻酸异丙酯，聚氧乙烯(4)十六醇，卵磷脂，聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段高分子。
在另一优选例中，所述伯胺选自：氨基酸、脂肪胺、芳香胺、牛血清白蛋白、壳聚糖。
所述氨基酸选自：赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸,精氨酸。
所述脂肪胺选自：油胺、硬脂胺、十六胺、十四胺、乙二胺、己二胺、组胺、多巴胺。
所述芳香胺选自：苯胺、临苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、对氨基苯酚、二甲基苯胺、对甲基苯胺。
选用两种以上时，各化合物之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。
在另一优选例中，所述醛选自：脂肪醛、芳香醛、多糖类分子通过高碘酸或高碘酸盐氧化得到的含醛基的衍生物。
所述脂肪醛选自：戊二醛、丙二醛、甲醛、乙醛、己二醛。
所述芳香醛选自：水杨醛、苯甲醛、对苯二醛、邻苯二醛、间苯二醛。
所述多糖类分子通过高碘酸或高碘酸盐氧化得到的含醛基的衍生物选自：醛化蔗糖、醛化葡聚糖、醛化纤维素、醛化可溶性淀粉。
选用两种以上时，各化合物之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。
在另一优选例中，所述高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚氧丙烯中的一种或两种以上的共聚物或两种以上的组合物。
在另一优选例中，所述高分子有机溶液中的有机溶剂选自：二氯甲烷，三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮。
选用两种以上时，各有机溶剂之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。
在另一优选例中，所述高分子有机溶液与水或水溶液的体积比为4-10:1，所述高分子有机溶液与所述PVA溶液的体积比为1:5-20，且所述高分子有机溶液中每100ml溶液含1～10g高分子，所述PVA溶液中每100ml溶液含1～10g PVA。
在另一优选例中，所述高分子有机溶液与水或水溶液的体积比为4-8:1，所述高分子有机溶液与所述PVA溶液的体积比为1:5-20，且所述高分子有机溶液中每100ml溶液含1～8g高分子，所述PVA溶液中每100ml溶液含1～5g PVA。
在另一优选例中，所述伯胺与所述高分子的质量比为0.1-1:1。
本发明的第二方面，提供一种造影剂，所述造影剂由第一方面所述的制备方法制备获得。
在另一优选例中，所述造影剂充入氟碳丙烷，氟碳丁烷等氟碳气体，收集储存于4摄氏度待用。
在另一优选例中，所述造影剂的粒径为0.5微米-10微米。
本发明提供了一种超声/荧光双模态造影剂的制备方法。该方法通过在双乳液法制备超声造影剂微胶囊的同时引入原位希夫碱反应，生成了荧光希夫碱产物，制备得了具有荧光的超声造影微胶囊。该方法制备的超声/荧光双模态造影剂具有良好的荧光强度与较好的超声信号，且操作简便，易于制备，具有极佳的应用前景。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明微胶囊的SEM图像，可见微胶囊粒径在0.5微米到10微米之间。
图2是微胶囊浓度与细胞存活率的关系图，说明本发明得到的微胶囊的细胞毒性较低。
图3是注射微胶囊悬浮液前后橡皮管内腔的超声信号图，说明本发明得到的微胶囊具有较好的超声响应。
图4是微胶囊荧光显微镜图片，说明本发明得到的微胶囊具有较好的荧光性能。
图5是微胶囊的荧光光谱图。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外发现在双乳液法制备超声造影剂微胶囊的同时引入原位希夫碱反应，生成荧光希夫碱产物，可制备得到具有荧光的超声微胶囊造影剂。该方法制备的超声/荧光双模态造影剂具有良好的荧光强度与较好的超声信号。在此基础上，完成了本发明。
制备方法
本发明提供一种简便的，无荧光染料添加的生物相容性较好的超声/荧光双模态造影剂。具体的技术方案为：采用双乳液法制备微胶囊造影剂，在内水相、油相、外水相中选择加入伯胺和醛，使伯胺与醛基反应生成希夫碱而产生荧光，随着油相挥发后，生成的希夫碱产物滞留在高分子的壳体内，形成了有自发荧光的超声造影剂。
本发明中提供的造影剂，是超声/荧光双模态微胶囊造影剂。
在另一优选例中，本发明提供的超声/荧光双模态微胶囊造影剂的制备方法，具体步骤如下：
（1）少量的水溶液（作为内水相）与溶解有一定量油溶性高分子的易挥发有机溶剂在乳化剂的帮助下超声一段时间形成油包水初乳。少量的水中可以选择性的溶解有醛基类物质或者伯氨基类物质。有机溶剂（油相）中也可以选择性的溶解有伯氨基类物质或者醛基物质。
（2）将形成好的初乳加入到一定量的某浓度PVA溶液（外水相）中，外水相中预先溶解有伯氨基类物质或者醛基物质。（内水相，油相，外水相三者中至少有一相中有伯氨基，另外一相中有醛类物质）。搅拌一段时间，待油相中的有机溶剂挥发完全。
（3）将有机溶解挥发完全的微泡悬浊液离心水洗3次，重新分散在水中后冻干，将得到的干粉选择性地充入氟碳丙烷，氟碳丁烷等氟碳气体，收集储存于4摄氏度冰箱待用。
所述的伯氨基类物质包括但不限于赖氨酸，缬氨酸等氨基酸或是油胺等脂肪胺或者是苯二胺等芳香胺或者牛血清白蛋白，壳聚糖等富含氨基的大分子中的一种或多种；选用两种以上时，各化合物之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。
所述的醛类物质包括但不限于戊二醛、丙二醛等脂肪醛或者是水杨醛等芳香醛或者是由多糖类分子通过高碘酸氧化得到的含醛基的衍生物的一种或多种；选用两种以上时，各化合物之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。
所述的油溶性高分子化合物包括但不限于指聚乳酸，聚己内酯等聚酯或是据氧丙烯或是以上材料的共聚物；选用两种以上时，各化合物之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。
所述油相的有机溶剂包括但不限于指二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯等与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种；选用两种以上时，各化合物之间的比例是没有严格限制，可为任意比例。
所述的内水相与油相的体积比范围较宽，1:10到1:4之间均可。
所述的油相与外水相的体积比范围较宽，1:5到1:20之间均可。
油溶性高分子在油相中的浓度范围比较宽，从1%到10%之间均可。
体系中伯氨基物质与醛基物质的投料没有严格限制，不过出于经济适用的考虑，伯胺基的总物质的量应与醛基的总物质的量大体相等，伯胺基物质与油溶性高分子的质量比优选范围为1:10到1:1之间。
在另一优选例中，所述伯胺基的总物质的量与醛基的总物质的量相等。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种新型的超声/荧光双模态微胶囊造影剂及其制备方法；
(2)本发明的造影剂生物相容性号，且具有良好的荧光强度与较好的超声信号；
(3)本发明的制备方法操作简单，无需引入荧光染料；
(4)本发明的制备方法应用前景广阔。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
材料来源
1.聚乳酸（PLA），聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）：购自于山东医疗器械研究所，医用级别。
2.二氯甲烷，三氯甲烷均购自国药化学试剂有限公司；型号：分析纯（AR）。
3.司盘80（Span80），赖氨酸，油胺，牛血清白蛋白（BSA），戊二醛，葡聚糖，聚乙烯醇（PVA）：购自阿拉丁试剂有限公司；型号：分析纯（AR）。
实施例1
Lys-(PLGA)-GA微胶囊的制备
(1)取0.1g PLGA与0.05g司盘80(Span80)溶解在2mL二氯甲烷中，取20mg/mL的赖氨酸（Lys）水溶液0.5mL加入到其中，在超声清洗机中超声1min得到均匀的初乳。
(2)向100mL的小烧杯中依次加入20mL的3%的PVA溶液(每100ml溶液含3gPVA)，8(v/v)%的戊二醛（GA）水溶液0.2mL，搅拌均匀。
(3)将步骤（1）中制得的初乳加入步骤（2）中的烧杯中，剧烈搅拌6小时，待二氯甲烷挥发完全。
(4)将制得的微胶囊5000rpm，5min离心水洗3次。然后重新分散于20mL水中冷冻干燥，冻干后停止真空泵，向冻干干燥机内通入全氟丙烷气体，24小时后将样品收集与通有全氟丙烷气体的小瓶中。得到的样品放置于4摄氏度的冰箱保存。
取制备得到的样品进行SEM观察，结果如图1所示，从图中可以看到制备的微胶囊的尺寸范围为0.5～10微米直径，符合一般的超声造影剂的尺寸范围。
实施例2
GA-(PLA)-Lys微胶囊的制备
(1)取0.1g聚乳酸PLA与0.07g卵磷脂溶解在2mL二氯甲烷中，取1.6(v/v)%的戊二醛水溶液0.5mL加入到其中，在超声清洗机中超声1.5min得到均匀的初乳。
(2)向100mL的小烧杯中依次加入20mL的4%的PVA溶液(每100ml溶液含4gPVA)，40mg/mL的赖氨酸水溶液1mL，搅拌均匀。
(3)将步骤（1）中制得的初乳加入步骤（2）中的烧杯中，剧烈搅拌7小时，待二氯甲烷挥发完全。
(4)将制得的微胶囊4000rpm，5min离心水洗4次。然后重新分散于20mL水中冷冻干燥，冻干后停止真空泵，向冻干干燥机内通入全氟丙烷气体，24小时后将样品收集与通有全氟丙烷气体的小瓶中。得到的样品放置于4摄氏度的冰箱保存。
取制备得到的样品分散在DMEM细胞培养液中，配置成一定浓度的样品悬浊液液进行细胞实验。将浓度为105个/毫升的细胞悬浮液培养在96孔板中，每孔100微升，放于细胞培养箱中培养24小时。然后将配置好的不同浓度的样品悬浊液加入对应的孔，每孔100微升。共同培养24小时后进行MTT测试。细胞实验结果见图2，从实验结果可以很明显的看出各个浓度下面细胞的存活率均大于90%，表明制备得到的材料具有良好的生物相容性。
实施例3
GA-(PLGA)-BSA微胶囊的制备
(1)取0.1g PLA与0.03g聚氧乙烯(5)壬基苯基醚（NP5）溶解在2mL三氯甲烷中，取2(v/v)%的戊二醛水溶液0.5mL加入到其中，在超声清洗机中超声1min得到均匀的初乳。
(2)向100mL的小烧杯中依次加入20mL的5%的PVA溶液(每100ml溶液含5gPVA)，2%的牛血清白蛋白（BSA，每100ml溶液含2g BSA）水溶液5mL，搅拌均匀。
(3)将步骤（1）中制得的初乳加入步骤（2）中的烧杯中，剧烈搅拌6小时，待二氯甲烷挥发完全。
(4)将制得的微胶囊4500rpm，5min离心水洗3次。然后重新分散于20mL水中冷冻干燥，得到浅黄色得到的样品，放置于4摄氏度的冰箱保存。
取制备得到的样品分散在生理盐水中，配置得到微胶囊浓度约为5×108个/mL的悬浮液进行超声体外成像，成像的结果见图3。从图3可以很明显的看出注射了微胶囊悬浮液的橡皮管内腔具有很强烈的超声信号，表明制备的微胶囊造影剂具有很好的超声效果。
实施例4
BSA-(PGA)-GA微胶囊的制备
(1)取0.08g PLA与0.06g Span80溶解在2mL三氯甲烷中，取4%的牛血清白蛋白BSA水溶液(每100ml溶液含4g BSA)0.4mL加入到其中，在超声清洗机中超声1min得到均匀的初乳。
(2)向100mL的小烧杯中依次加入20mL的5%的PVA溶液(每100ml溶液含5gPVA)，3(v/v)%的戊二醛0.4mL，搅拌均匀。
(3)将步骤（1）中制得的初乳加入步骤（2）中的烧杯中，剧烈搅拌6小时，待二氯甲烷挥发完全。
(4)将制得的微胶囊于4500rpm，5min离心水洗3次。然后重新分散于20mL水中冷冻干燥，得到浅黄色得到的样品，放置于4摄氏度的冰箱保存。
实施例5
(PLGA-OM)-GA微胶囊的制备
(1)取0.1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA，0.05g聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段高分子（PPO-PEO-PPO）和0.02g油胺（OM）溶解在2mL二氯甲烷中，取1.6(v/v)%的戊二醛水溶液0.5mL加入到其中，在超声清洗机中超声1min得到均匀的初乳。
(2)向100mL的小烧杯中依次加入20mL的3%的PVA溶液(每100ml溶液含3gPVA)，8(v/v)%的戊二醛水溶液0.1mL，搅拌均匀。
(3)将步骤（1）中制得的初乳加入步骤（2）中的烧杯中，剧烈搅拌6小时，待二氯甲烷挥发完全。
(4)将制得的微胶囊于4000rpm，5min离心水洗3次。然后重新分散于20mL水中冷冻干燥，冻干后停止真空泵，向冻干干燥机内通入全氟丙烷气体，24小时后将样品收集与通有全氟丁烷气体的小瓶中。得到的样品放置于4摄氏度的冰箱保存。
将制备好的样品分散于蒸馏水中，然后将微胶囊悬浮液滴在载玻片上，直接在荧光显微镜下观察，如图4所示，微胶囊显现出强烈的荧光，表明材料具有很好的荧光性能。此外测量该微胶囊的荧光光谱数据，如图5所示，可以很明显地看出在约536纳米有最佳激发效果，发射峰在约565纳米。
实施例6
MDA-(PLA-OM)微胶囊的制备
(1)取0.1gPLA，0.05g Span60和0.02g油胺（OM）溶解在2mL二氯甲烷中，取1(v/v)%的丙二醛（MDA）水溶液0.5mL加入到其中，在超声清洗机中超声1min得到均匀的初乳。
(2)向100mL的小烧杯中依次加入20mL的3%的PVA溶液(每100ml溶液含3gPVA)，8(v/v)%的戊二醛水溶液0.1mL，搅拌均匀。
(3)将步骤（1）中制得的初乳加入步骤（2）中的烧杯中，剧烈搅拌6小时，待二氯甲烷挥发完全。
(4)将制得的微胶囊4000rpm，5min离心水洗3次。然后重新分散于20mL水中冷冻干燥，冻干后停止真空泵，将得到的样品放置于4摄氏度的冰箱保存。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种造影剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)高分子有机溶液与水或水溶液在乳化剂作用下形成油包水初乳；
(b)将步骤a)获得的油包水初乳加入到聚乙烯醇(PVA)溶液中形成乳浊液；
(c)将所述高分子有机溶液中的有机溶剂挥发完全后，将步骤b)获得的悬浊液洗涤后冻干得到所述造影剂；
其中，所述高分子有机溶液、所述水或水溶液、所述PVA溶液中至少一种溶液中含有伯胺，至少一种溶液中含有醛，在制备过程中，所述伯胺和所述醛发生反应生成希夫碱；
且所述高分子有机溶液、所述水或水溶液、所述PVA溶液不同时含有伯胺和醛。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤a)中，所述醛与所述伯胺反应生成希夫碱，或者在步骤b)中，所述伯胺与所述醛反应生成希夫碱。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乳化剂选自：司盘80，司盘60，司盘40，司盘20，聚氧乙烯(5)壬基苯基醚，肉豆蔻酸异丙酯，聚氧乙烯(4)十六醇，卵磷脂，聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段高分子。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺选自：氨基酸、脂肪胺、芳香胺、牛血清白蛋白、壳聚糖。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醛选自：脂肪醛、芳香醛、多糖类分子通过高碘酸或高碘酸盐氧化得到的含醛基的衍生物。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚氧丙烯中的一种或两种以上的共聚物或两种以上的组合物。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高分子有机溶液中的有机溶剂选自：二氯甲烷，三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高分子有机溶液与水或水溶液的体积比为4-10:1，所述高分子有机溶液与所述PVA溶液的体积比为1:5-20，且所述高分子有机溶液中每100ml溶液含1～10g高分子，所述PVA溶液中每100ml溶液含1～10g PVA。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺与所述高分子的质量比为0.1-1:1。
10.一种造影剂，其特征在于，所述造影剂由权利要求1-9任一项所述的制备方法制备获得。
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