CN103638112A - 一种桉油溶液剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗动物疥螨病的桉油溶液剂及其制备方法，具体涉及一种具有抗猪、牛、羊、兔和犬疥螨病作用的桉油溶液剂及其制备方法。其制备方法是将稳定剂、渗透剂、桉油和溶剂混合，以高速搅拌和高压匀质的方式进行，具有制剂稳定性好、工艺重复性高、工艺简单、可操作性强、成本合理等优点。所制备的桉油溶液剂为无色透明均一液体，便于涂抹或喷洒使用，避免了直接使用桉油的挥发性和附着率低等弊端。经生产实践和兽医临床试验，表明本发明提供的桉油溶液剂具有明显的治疗动物疥螨病的作用。

Description

一种桉油溶液剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗动物疥螨病的桉油溶液剂及其制备方法，具体涉及一种具有抗猪、牛、羊、兔和犬螨虫作用的桉油溶液剂及其制备方法。

背景技术

动物体表寄生虫及皮肤病对畜牧业的危害，一直是世界性关注的焦点。各种寄生虫的侵扰严重地妨碍了畜牧业的正常发展，造成巨大的经济损失，其中动物螨病是危害动物生产和人畜健康的重要寄生虫病之一，可由疥螨、痒螨、恙螨、蠕形螨、皮刺螨等螨虫寄生于动物体表引起骚痒、炎症、脱毛等症状。 螨虫也是细菌、病毒、立克次氏体及螺旋体等病原体的传播媒介，增加了螨病对动物和人类健康的危害性。由此可见，动物螨病对畜禽养殖业、畜产品加工业及公共卫生带来的损失和危害是巨大的，如何有效地防控动物螨病已成为我国动物医药界共同面临亟需解决的重大课题。

目前国内外对于动物螨病的防治研究主要有化学药物防治、免疫防治、生物防治和植物源药物防治等手段。但随着化学药物的耐药性、残留、人畜毒性及环境污染等缺点的暴露；动物螨病免疫防治处于探索阶段；动物螨病生物防治药物阿维菌素类出现的破坏环境微生物平衡的生态影响和耐药性等问题的出现，植物源药物因其不易产生耐药性，在环境中可自行降解，不至于在畜产品中长期残留或通过食物链富集，对人畜及环境相对安全等特点而倍受关注。因此寻找和开发安全有效的植物源抗寄生虫药物具有重要意义，国内外在此领域也做了较多的研究。如在国际上现已商品化的植物抗寄生虫药物有Neem oil，UDA-245，Rotena，Oikos和Azatin等。在国内，我国传统中兽医所使用的一些单方和复方药物对动物寄生虫病的控制发挥了重要作用，如狼毒、槟榔、烟草、一扫光、地骨皮散、木槿皮散、苦参、百部、雷公藤、博落回、桔子、鱼藤、苦楝、百里香和丁香等在我国民间应用广泛，并从中分离鉴定和结构改造成功了多种杀虫药效成分，如吡咯类杀虫杀螨剂以及最近开发的甲氧基丙烯酸酯类杀虫剂、姜黄素进行结构修饰模拟合成的姜黄素缩二和除虫菊酯类等。

以上研究虽然显示了我国在植物源杀螨剂研制上的实力以及从植物中筛选得到抗寄生虫药物并将之应用于生产实践的可行性。但是由于寄生虫药物抗性的产生以及植物源抗寄生虫药物活性成分组成复杂以及作用机理难以阐述等问题使新的抗寄生虫药物开发很少。因此，关注植物源抗寄生虫药物的研究对于新的抗寄生虫药物的开发具有重要意义。

动物在患疥螨病之后，患部剧痒、结痂、脱毛、皮肤增厚和身体消瘦。痂皮被擦破或出血后，伤口如发生化脓菌感染，形成脓肿。毛囊和汗腺受到损害，使患部发生脱皮。因此，虽然100%浓度的桉油具有较好的杀螨活性，但是存在以下缺陷：1）具有很强的挥发性，药物的利用率很低。2）直接用于患病动物，对动物的刺激性很大，患病动物不易于接受。3）直接使用100%的桉油提高了治疗成本。

发明内容

基于桉油的性质、生物活性及生产实践使用特点等因素，针对100%桉油的上述缺陷以及桉油的溶解度低和吸收效果不好等难题，本发明选取桉油制备成溶液剂，同时用于生产实践和兽医临床动物螨虫病的治疗。本发明提供了一种工艺简单且耗时短、成本低、治疗动物螨虫效果优异的溶液剂及其制备工艺。

本发明采用了以下技术方案：

桉油溶液剂配方及制备工艺的筛选：

（1）桉油添加比例的筛选；设置桉油的添加比例为1-10%，选择分层不明显的三种比例，作为溶液剂工艺优化时的待选条件；最终得到桉油的添加比例为每100ml溶液剂含有桉油1ml-3ml最优。

（2）稳定剂筛选：通过6个月的加速实验和12个月的长期实验，从性状、澄清度、溶液颜色、pH值、含量、有关物质等各考察项目的检测，筛选得到符合中国药典2010年版二部规定要求的稳定剂作为待选条件，最终得到丙二醇，甘油或0.2%羧甲基纤维素水溶液（质量浓度）中的一种或多种作为稳定剂最优。

（3）透皮吸收剂筛选：采用叶片药膜法测定渗透性能，筛选得到透皮吸收效果理想的渗透剂作为待选条件，最终得到氮酮，0.5%冰片乙醇溶液（质量浓度）或1%十二烷基磺酸钠水溶液（质量浓度）中的一种或多种作为透皮吸收剂最优。

（4）溶剂筛选；设置60-100%的乙醇作为溶剂，筛选出不分层的乙醇浓度作为待选条件。

（5）溶液剂制备工艺优化：通过单因素试验筛选对溶液剂稳定性影响最大的4个因素，即桉油的含量、稳定剂的含量、透皮吸收剂的含量、溶剂浓度。每个因素设三个水平，采用L9（3⁴）正交表设计实验，对桉油溶液剂制备工艺进行优化筛选。

结论：在每100ml溶液剂含有桉油1ml-3ml，稳定剂20ml-40ml，透皮吸收剂1ml-3ml，余量为乙醇的配方条件下，同时采用如下制备工艺：按配方量取桉油，加入乙醇，然后用FSH-Ⅱ型高速匀浆机搅拌溶解，再加入稳定剂和透皮吸收剂搅拌溶解，最后用高压匀质机进一步混匀，得到的溶液剂密封保存于室温下即得桉油溶液剂。最终得到的桉油溶液剂稳定性最佳，同时对动物螨虫病的治疗效果最好，并且制备工艺简操作单且具有重复性。详细为：

桉油溶液剂的表征：

（1）溶液剂物理性能鉴定：该溶液剂为均一稳定、澄清度末超过0.5号浊度标准液、无色的、pH值的范围在6.0～7.0之间的溶液。

（2）溶液剂稳定性鉴定：主要测定其稀释稳定性、离心稳定性、高低温稳定性、冻融稳定性和长期稳定性。

该溶液剂的稳定性，主要通过气相色谱法检测桉油中桉油精含量来确定的。

稀释稳定性的测定：用乙醇倍比稀释原样品溶液剂（含桉油精浓度为14.00mg/ml），稀释后经测定桉油精的含量为7.001mg/ml，说明该溶液剂具有稀释稳定性。结果见表1。

表1稀释稳定性的测定表

离心稳定性的测定：取桉油溶液剂，编号1、2和3。在10000rpm，4℃条件下离心20min，按稳定性重点考察项目进行检测。观察经离心后桉油溶液仍为均一稳定、透明的液体。气相色谱检测出桉油精含量差异很小，说明该溶液剂具有离心稳定性。结果见表2。

表2离心稳定性的测定表

高温稳定性的测定：取桉油溶液剂，在60℃温度下放置10 天，于第5天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。观察经高温后桉油溶液仍为均一稳定、透明的液体。气相色谱检测出桉油精含量差异很小，说明该溶液剂具有高温稳定性。结果见表3。

表3高温稳定性测定表

冻融稳定性的测定：取桉油溶液剂，在-20℃温度下放置10 天，于第5天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。观察经冻融后桉油溶液仍为均一稳定、透明的液体。气相色谱检测出桉油精含量差异很小，说明该溶液剂具有冻融稳定性。结果见表4。

表4冻融稳定性测定表

长期稳定性的测定：取桉油溶液剂，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月，分别于0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。观察经长期实验后桉油溶液仍为均一稳定、透明的液体。气相色谱检测出桉油精含量差异很小，说明该溶液剂具有长期稳定性。结果见表5。

表5长期稳定性测定表

本发明的优点：1该溶液剂稳定性良好，工艺重复性高。2 制备工艺简单，可操作性强，且实施成本合理，适合于工业化的推广应用。3 桉油溶液剂以乙醇为溶剂，效果明显，对环境影响小。4 生产实践和兽医临床治疗动物螨虫病结果表明该工艺制备的溶液剂使用符合临床用药，操作简单，效果良好，无毒副作用。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施例仅用于说明并不能限制本发明的范围。

实施例1

取桉油2ml，加入90%乙醇75ml，用FSH-Ⅱ型高速匀浆机搅拌溶解，再加入丙二醇20ml和氮酮3ml搅拌溶解，最后用高压匀质机进一步混匀，得到的桉油溶液剂密封保存于室温下即可。

实施例2 

取桉油1ml，加入90%乙醇77ml，用FSH-Ⅱ型高速匀浆机搅拌溶解，再加入丙二醇20ml和氮酮3ml搅拌溶解，最后用高压匀质机进一步混匀，得到的桉油溶液剂密封保存于室温下即可。

实施例3 

取桉油3ml，加入90%乙醇54ml，用FSH-Ⅱ型高速匀浆机搅拌溶解，再加入丙二醇40ml和氮酮3ml搅拌溶解，最后用高压匀质机进一步混匀，得到的桉油溶液剂密封保存于室温下即可。

我们对本发明桉油溶液剂做了动物螨虫疗效试验，具体如下：

选取自然感染疥螨、痒螨的患猪60头，随机分成6组（Ⅰ组空白对照组、Ⅱ组西药-伊维菌素治疗对照组、Ⅲ组实施例3治疗组、Ⅳ组实施例2治疗组、Ⅴ组实施例1治疗组、Ⅵ组100%桉油治疗组），每组10头；使用方法：将患处清洗干净，然后取治疗药剂适量涂抹患处皮肤，2次/天，连续使用3-7天观察疗效，统计有效率；停药后1-5天统计治愈率，停药后10-15天统计复发率。用药前，病猪精神萎靡，喜蜷缩于角落；背部、耳部、四肢等处脱毛，脱毛处皮肤红肿、干燥无光泽，伴有灰色或者灰白色鳞屑、痂皮或者呈红斑状的隆起；用药一周后，各组疗效为：

Ⅰ组空白对照组：背部、耳部、四肢等处脱毛，脱毛处皮肤红肿、干燥无光泽，伴有灰色或者灰白色鳞屑、痂皮呈红斑状的隆起，感染疥螨、痒螨症状无任何改善。

Ⅱ组西药-伊维菌素治疗对照组：用药3天后，病猪精神状态转好，不再蜷缩于角落，食欲较用药前转好，患处皮肤红肿开始消退；用药5-7天后，患处皮肤红肿完全消退，有效率60%；停药后1-5天统计治愈30%，停药后10-15天统计复发率60%。

Ⅲ组实施例3治疗组：用药2天后，病猪精神状态转好，不再蜷缩于角落，食欲较好，患处皮肤红肿开始消退，皮肤无干燥、紧张感，涂抹药剂后病猪没有出现不适现象；用药5-7天后，患处皮肤红肿完全消退，且有新生的被毛长出，未出现不良反应，有效率90%；停药后1-5天统计治愈90%，停药后10-15天统计复发率10%。

Ⅳ组实施例2治疗组：用药2天后，病猪精神状态转好，不再蜷缩于角落，食欲较好，患处皮肤红肿开始消退，皮肤无干燥、紧张感，涂抹药剂后病猪没有出现不适现象；用药5-7天后，患处皮肤红肿完全消退，且有新生的被毛长出，未出现不良反应，有效率70%；停药后1-5天统计治愈70%，停药后5-10天统计复发率10%。

Ⅴ组实施例1治疗组：用药2天后，病猪精神状态转好，不再蜷缩于角落，食欲较好，患处皮肤红肿开始消退，皮肤无干燥、紧张感，涂抹药剂，涂抹药剂后病猪没有出现不适现象；用药5-7天后，患处皮肤红肿完全消退，且有新生的被毛长出，未出现不良反应，有效率80%；停药后1-5天统计治愈80%，停药后5-10天统计复发率10%。

Ⅵ组100%桉油治疗组：用药2天后，病猪患处皮肤红肿逐渐消退，患处皮肤明显干燥、有紧张感，涂抹药剂后明显感觉病猪有不适感（对患处皮肤有刺激）；用药5-7天后，患处皮肤红肿完全消退，患处皮肤依然干燥、有紧张感，新生的被毛长出密度和速度明显低于Ⅲ组、Ⅳ组和Ⅴ组；有效率60%；停药后1-5天统计治愈60%，停药后5-10天统计复发率20%。

针对100%桉油的上述缺陷以及桉油的溶解度低和吸收效果不好等难题，本发明桉油溶液剂能够有效的减少桉油的挥发，从而保证了有效成分的含量；有利于皮肤生理功能的发挥；既有治疗作用，又有保护皮肤的作用，比单纯应用桉油具有多重治疗效果，使用过程中减少了皮肤的干燥、紧张感，而且刺激性小，患病动物易于接受，应用前景广阔；配方中使用氮酮、冰片、烷基磺酸钠中的一种或多种，具有保护皮肤和促进吸收的作用；药物的分散度大，吸收速度较快，同时也降低了治疗的成本。

Claims (7)

1.一种桉油溶液剂，其特征在于，每100ml溶液剂含有以下组分： 

桉油1ml-3ml 

稳定剂20ml-40ml

透皮吸收剂1ml-3ml

余量为乙醇。

2.根据权利要求1所述的桉油溶液剂，其特征在于，所述乙醇的浓度为60-95%。

3.根据权利要求1所述的桉油溶液剂，其特征在于，所述稳定剂选自丙二醇，甘油，0.2%羧甲基纤维素水溶液中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的桉油溶液剂，其特征在于，所述透皮吸收剂选自氮酮，0.5%冰片乙醇溶液，1%十二烷基磺酸钠水溶液中的一种或多种。

5.一种桉油溶液剂，其特征在于，每100ml溶液剂含有以下组分：

桉油2ml 

丙二醇20ml

氮酮3ml

90%乙醇75ml。

6.制备如权利要求1所述的桉油溶液剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

按配方量取桉油，加入乙醇，然后用FSH-Ⅱ型高速匀浆机搅拌溶解，再加入稳定剂和透皮吸收剂搅拌溶解，最后用高压匀质机进一步混匀，得到的溶液剂密封保存于室温下即得桉油溶液剂。

7.权利要求1或5所述的桉油溶液剂在制备治疗动物疥螨病药物中的应用。