CN103637995B

CN103637995B - 一种维生素ｃ片及制备方法

Info

Publication number: CN103637995B
Application number: CN201310673378.3A
Authority: CN
Inventors: 李云仙; 叶亚斌; 段昆花; 李俊
Original assignee: KUNMING ZHENHUA PHARMACY CO Ltd
Current assignee: Yunnan Plant Pharmaceutical Industry Co., Ltd.
Priority date: 2013-12-12
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2016-03-23
Anticipated expiration: 2033-12-12
Also published as: CN103637995A

Abstract

本发明提供了一种维生素Ｃ片及制备方法。通过改变原生产工艺中的辅料配方，有效提高了维生素Ｃ片的稳定性，解决了维生素Ｃ片在储存过程中易变色的质量问题。生产工艺的辅料配比为：糊精30～60%、淀粉1～5%、羧甲淀粉钠10～20%、羟丙甲纤维素1～5%、微晶纤维素10～30%、酒石酸1～5%、余量为润滑剂。所用润湿剂为30～70%乙醇。本发明制备的维生素Ｃ片，片面光滑，性能稳定，适合大生产，产品质量符合中国药典要求。

Description

一种维生素Ｃ片及制备方法

技术领域

本发明是涉及药品的制备技术领域，具体地说是一种维生素Ｃ片及制备方法。

背景技术

维生素Ｃ片为维生素类非处方药药品。用于预防坏血病，也可用于各种急慢性传染疾病及紫癜等的辅助治疗。该药品参与机体内抗体及胶原形成，组织修补（包括某些氧化还原作用），苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，以及维持免疫功能，羟化5-羟色胺，保持血管的完整，并促进非血红素铁的吸收。为临床常用药。

维生素C由于其分子结构中具有烯二醇结构，容易发生氧化降解反应，使其色泽变化、含量下降而影响制剂质量。在维生素Ｃ片的生产过程中曾出现生产出的维生素Ｃ片在储存期限还未超出有效期时片面颜色出现变黄现象。在对以往生产产品的跟踪留样样品的检测中发现，部分批号产品样品的吸收度已超过0.07，而《中国药典》2010版二部在对维生素Ｃ片溶液颜色的检测项下明确规定：在440nm波长处测定溶液的吸收度不得超过0.07。

发明内容

本发明的目的是为提高维生素Ｃ片的稳定性，解决维生素Ｃ片在储存过程中易变色的质量问题，提供一种维生素Ｃ片的制备方法。

为提高维生素Ｃ片的稳定性，解决维生素Ｃ片易变色的质量问题，改善生产条件，控制水份以提高维生素Ｃ片在销售储存过程中的质量稳定性。本发明采用湿法制粒工艺，以压片前物料的流动性和压片成型情况，片子的外观、崩解时限、脆碎度、吸收度检测情况以及加速试验后测定的外观、崩解时限、吸收度、脆碎度为评价指标。通过正交试验和加速试验优化维生素Ｃ片的大生产制备工艺。

本发明的具体技术方案如下：

药物配方组成为：主药为法定量的维生素Ｃ（依据《中国药典》2010版二部），辅料配比的质量百分比为：糊精30～60%、淀粉1～5%、羧甲淀粉钠10～20%、羟丙甲纤维素1～5%、微晶纤维素10～30%、酒石酸1～5%、余量为润滑剂。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉的一种或几种。

维生素Ｃ片制备方法：

（1）按配方量称取糊精、淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、润滑剂分别过80目筛；

（2）将酒石酸加入30～70%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为1～5%的酒石酸醇溶液；

（3）将羟丙甲纤维素加入到30～70%乙醇中溶解成质量百分浓度为2～10%的溶液，即为润湿剂，备用；

（4）将糊精、淀粉与占微晶纤维素总量40～100%的微晶纤维素与维生素Ｃ原料混合均匀；

（5）加入前面配好的酒石酸溶液及润湿剂，制软材，10～20目筛制粒；

（6）湿颗粒在60~80℃温度条件下干燥，10～20目筛整粒，加入余下的微晶纤维素、羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，控制颗粒水份含量在质量百分比0.5～2.0%范围内，压片。

采用湿法制粒压片的制备方法来生产维生素Ｃ片要经制软材、制粒、干燥等一系列过程，与水份、高温接触时间较长，而VC因其具有烯二醇结构易被氧化变色，且对温、湿环境较敏感。本次试验通过修改处方，采用高分子材料羟丙基甲基纤维素乙醇溶液作为粘合剂制备软材，可在较少用量范围内制备出符合工艺要求，松紧合适、粒型较好的湿颗粒，且用其制备的湿颗粒含水量少，在60～80℃的烘烤条件下较易被均匀干燥，干燥所需时间较短，从而改善了生产条件，减少了温湿环境对维生素Ｃ片稳定性的影响，此外，羟丙基甲基纤维素又是一种薄膜衣材料，在颗粒干燥后能在干颗粒表面形成一层囊状保护膜，起到延缓VC氧化变色的作用。

要解决维生素Ｃ片在储存期易变色的质量问题，改善维生素Ｃ片高含水量的生产现状是本发明的一个工艺技术难点，降低颗粒含水量，控制颗粒水份，是提高维生素Ｃ片稳定性的关键所在，而颗粒水份不仅影响产品质量，也同时对片剂成型起到重要作用，本发明在处方中加入了微晶纤维素，因其具有较强的结合力，良好的可压性，与羟丙基甲基纤维素互相起到协同作用，可明显改善颗粒可压性，使颗粒在低水份条件下便可满足片剂成型要求，从而减少维生素Ｃ片的含水量，防止水份对VC氧化变色的促进作用，提高了维生素Ｃ片的稳定性。

另外，在处方中加入抗氧增效剂酒石酸可与维生素Ｃ片中的铜、铁等金属离子形成络合物，以避免这些金属离子对VC变色起到的促进作用，对提高维生素Ｃ片的稳定性也起到一定作用。

以下用开发研究过程中的实验数据对本发明的效果进行详细说明。

辅料的选择

针对维生素Ｃ片的变色现象，大量文献资料表明维生素Ｃ片中的水份和重金属离子是使VC氧化变色的两个重要因素。针对水份和重金属离子对VC氧化的催化促进作用，为延缓VC氧化变色的速度，本实验考虑通过改善可压性，降低片芯水份以及增强对重金属离子催化的抑制作用两条途径来提高维生素Ｃ片的稳定性，在原工艺处方的基础上对抗氧增效剂、填充剂、润湿剂作如下调整：一、增加原处方中抗氧增效剂酒石酸的用量。二、改善物料的可压性，加入可压性较好的高分子材料微晶纤维素作为填充剂。三、改用粘合剂制备软材替代原生产工艺中所使用的润湿剂（50%乙醇溶液）。

粘合剂的选择

在试验中，选用了10%的淀粉浆以及1%的羟丙甲纤维素乙醇溶液（50%乙醇溶液）作为粘合剂，通过以下方法进行试验，对试验结果进行优劣评比，并与原生产工艺进行比较后，最终确定使用粘合剂的种类，其方法如下：

按原处方称取原辅料各两份，混合均匀后分别使用10%的淀粉浆和1%的羟丙甲纤维素乙醇（50%乙醇溶液）溶液制软材，以粘合剂用量、制粒情况、颗粒干燥时间、整粒情况以及压片后片子外观作为考核项目筛选粘合剂。结果见表1

表1粘合剂筛选试验结果

试验结果表明，使用羟丙甲纤维素乙醇溶液作粘合剂较适合大生产，用其制备的湿颗2粒易干燥，干燥时间短，整粒后干颗粒粒型较好，松紧合适，有良好的流动性和可压性，适宜压片，且压出的维生素Ｃ片片面细腻有光泽，外观较好。所以本次试验选用羟丙基纤维素乙醇溶液作为制备维生素Ｃ片的粘合剂。

生产条件-颗粒水份的控制

按原生产处方制备的维生素Ｃ片片芯含水量一般在2.0%～3.0%范围之间，在对以前生产产品的留样观察样品的检验中发现维生素Ｃ片含水量越高，越容易发生变色现象，片芯含水量的高低直接影响到维生素Ｃ片的稳定性，在实际生产中，片芯的含水量由于压片物料的水份即颗粒水份所决定。控制颗粒含水量是生产维生素Ｃ片的一个重要生产控制要点。因此，本试验步骤通过对不同含水量的维生素C片进行加速试验，加速后检测其吸收度，观察片芯含水量的高低对维生素Ｃ片吸收度测定影响的大小程度。为以下的试验制定一个合理的颗粒水份控制范围提供试验依据。其方法如下：按原生产处方制备10万片的维生素Ｃ片干颗粒，将干颗粒水份分别控制在1.0%以下、1.0～1.5%、1.5～2.0%、2.0～2.5%四个范围内压片（每个颗粒水分范围试验两次），压片后将不同含水量的维生素Ｃ片分别进行包装后置于恒温加速试验箱内，在温度40℃（±2℃），湿度75%（±5%）的条件下放置3个月后，测定其吸收度，其结果见表2。吸收度的测定方法如下：取维生素Ｃ片的细粉适量（相当于维生素Ｃ1.0g）加水20ml，振摇使维生素Ｃ溶解，滤过，溶液照《2010版中国药典》紫外-可见分光光度法（附录IVA），在440nm的波长处测定吸收度。

表2水份预试验结果

从以上试验结果观察可知，当颗粒含水量大于2.0%时，其中含水量为2.32%的实验品的吸收度已超过0.07，说明在此水份范围内的维生素Ｃ片稳定性较差，而将颗粒含水量控制在1.5%～2.0%范围内时，虽然实验品的吸收度测定值仍在合格范围内，但其测定值偏高，已较接近药典规定的不得高于0.07的界限范围，为更好的控制产品质量，因此实验确定将颗粒水份的控制范围定于2.0%以下。

正交试验筛选处方设计方案：

在初步的辅料筛选结果上，为进一步考察羟丙甲纤维素乙醇溶液浓度、酒石酸用量、微晶纤维素用量对维生素Ｃ片质量稳定性的影响，选择出更为合适的辅料配比量，本文按正交试验的设计方法，选用了L₉（3⁴）设计表确定三因素三水平（表3），并按正交设计相关使用表安排方案，依照设计处方压片，并将各处方的试验产品分别进行加速试验，以压片成型情况，脆碎度检测情况以及加速试验后测定的崩解时限、吸收度为指标，综合评价维生素Ｃ片生产处方的优劣。

表3因素水平表

维生素Ｃ片的制备方法：

按正交试验设计的各处方量称取原辅料，将原料维生素Ｃ碾粉过80目筛，加入辅料混合均匀，将羟丙甲纤维素溶解于50%的乙醇溶液中作粘合剂，酒石酸溶解于粘合剂中使用，制软材，用16目筛制粒，湿颗粒用烘箱干燥，整粒，用快速水份测定仪测定干颗粒水份在试验规定范围内压片。观察片剂成型情况，并进行片剂脆碎度检查，其结果见表4。

加速试验及结果：

将按各处方制备的维生素Ｃ片按本厂包装要求装瓶，并用铝箔封口，在温度40℃（±2℃），湿度75%（±5%）的条件下放置3个月后，测定其吸收度、崩解时限，结果见表4。

评分指标的确定：

按正交表安排试验，以片剂成型情况、吸收度、脆碎度、崩解时限作为维生素Ｃ片的质量评价指标。采用的评分方法为：片子成型得分S₁：颗粒可压性好，压片时无碎片，片面光洁完整为5分，否则为0分；吸收度得分S₂=(0.07-A)×1000，若测定吸收度≥0.07，则为2分；崩解时限得分S₃=15-T；脆碎度得分S₄=(1%-W)×1000，若减失重量≥1%时或在检测过程中出现断裂、分裂、粉碎情况，则判断脆碎度不合格，得分为0分；各处方的综合质量得分为S=S₁+S₂+S₃+S₄。（A:吸收度；T:崩解时间，min；W:脆碎度，%）

试验结果：结果见表4和表5

表4正交试验表

表5方差分析表

*F_0.05（2，2）=19.00；F_0.01（2，2）=99.00

从表4中的R值直观分析可知，A、B、C3个因素对维生素Ｃ片综合质量的影响大小顺序为A＞C＞B，及羟丙基甲基纤维素乙醇溶液的浓度对维生素Ｃ片综合质量影响最大，其次为微晶纤维素用量，而酒石酸的用量影响最小，由表5可看出A因素有极显著差异，C因素有显著差异，B因素无显著差异。由表4中的K值结果可知各因素的最佳水平为A₃C₁B₃，及使用5%羟丙甲纤维素乙醇溶液作粘合剂，酒石酸用量为1%，微晶纤维素的用量比为5%。

工艺稳定性验证试验：

按上述筛选的最佳工艺条件进行三次中试，控制颗粒水份在0.5%～2.0%范围内压片，检查片剂成型外观情况，检查吸收度、崩解时限以及含量，结果见表6。

表6中试结果

具体实施方式

实施例1：

药物配方组成为：

主药100g（维生素Ｃ），辅料36.3g；辅料质量百分比为：糊精60%、淀粉1%、酒石酸1%、硬脂酸镁1%、羧甲淀粉钠20%、滑石粉5.5%、二氧化硅0.5%、羟丙甲纤维素1%、微晶纤维素10%。

制备方法：

（2）将酒石酸加入70%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为5%的酒石酸醇溶液；

（3）将羟丙甲纤维素加入到70%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为10%的溶液，即为润湿剂，备用；

（4）将糊精、淀粉与占微晶纤维素总量40%的微晶纤维素与维生素Ｃ原料混合均匀；

（5）加入前面配好的酒石酸溶液及润湿剂，制软材，10目筛制粒；

（6）湿颗粒在60℃温度条件下干燥，10目筛整粒，加入余下的微晶纤维素、羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，控制颗粒水份含量为质量百分比0.5%，压片。

实施例2：

药物配方组成为：

主药100g（维生素Ｃ），辅料36.3g；辅料质量百分比为：糊精49.6%、淀粉2.8%、酒石酸2.8%、硬脂酸镁3.6%、羧甲淀粉钠16.5%、滑石粉6.9%、二氧化硅1.7%、羟丙甲纤维素2.4%、微晶纤维素13.7%。

制备方法：

（2）将酒石酸加入50%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为2%的酒石酸醇溶液；

（3）将羟丙甲纤维素加入到50%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为6%的溶液，即为润湿剂，备用；

（4）将糊精、淀粉、微晶纤维素与维生素Ｃ原料混合均匀；

（5）加入前面配好的酒石酸溶液及润湿剂，制软材，16目筛制粒；

（6）湿颗粒在70℃温度条件下干燥，16目筛整粒，加入羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，控制颗粒水份含量为质量百分比1.2%，压片。

实施例3：

药物配方组成为：

主药100g（维生素Ｃ），辅料36.3g；辅料质量百分比为：糊精30%、淀粉5%、酒石酸5%、硬脂酸镁5%、羧甲淀粉钠15%、滑石粉3%、二氧化硅2%、羟丙甲纤维素5%、微晶纤维素30%。

制备方法：

（2）将酒石酸加入45%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为1%的酒石酸醇溶液；

（3）将羟丙甲纤维素加入到45%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为1%的溶液，即为润湿剂，备用；

（4）将糊精、淀粉与占微晶纤维素总量60%的微晶纤维素与维生素Ｃ原料混合均匀；

（5）加入前面配好的酒石酸溶液及润湿剂，制软材，18目筛制粒；

（6）湿颗粒在80℃温度条件下干燥，18目筛整粒，加入余下的微晶纤维素、羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，控制颗粒水份含量为质量百分比1.5%，压片。

实施例4：

药物配方组成为：

制备方法：

（2）将酒石酸加入30%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为1%的酒石酸醇溶液；

（3）将羟丙甲纤维素加入到30%质量百分浓度的乙醇中溶解成质量百分浓度为1%的溶液，即为润湿剂，备用；

（4）将糊精、淀粉与、微晶纤维素与维生素Ｃ原料混合均匀；

（5）加入前面配好的酒石酸溶液及润湿剂，制软材，20目筛制粒；

（6）湿颗粒在80℃温度条件下干燥，20目筛整粒，加入羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，控制颗粒水份含量为质量百分比2.0%，压片。

工艺稳定性验证试验

加速试验：

取四个实施例生产的维生素Ｃ片按本厂包装要求装瓶，在温度40℃（±2℃），湿度75%（±5%）的条件下放置3个月后，每月取样一次，检查外观性状，检测吸收度、崩解时限（检测方法同2.4.3.1及2.4.3.2），并测定VC含量（含量测定方法参照《2010版中国药典》维生素Ｃ片有关检查项下内容），结果见表7。

表7加速试验结果

长期试验：

取四个实施例生产的维生素Ｃ片按本厂包装要求装瓶，在温度25℃（±2℃），湿度60%（±10%）的条件下放置24个月后，分别于0、3、6、9、12、18、24个月时取样，检查外观性状，检测其吸收度、崩解时限（检测方法同2.4.3.1及2.4.3.2），并测定VC含量（含量测定方法参照《2010版中国药典》维生素Ｃ片有关检查项下内容），结果见表8

表8长期试验结果

通过加速及长期试验，维生素Ｃ片未出现变色现象，四批产品检测结果均符合规定，表明采用本工艺生产的产品质量稳定。

通过稳定性考察，初步证明了优化处方的可行性和稳定性，解决了以往维生素Ｃ片易变色的质量问题，提高了药品的稳定性和人员操作的安全性。

Claims

1.一种维生素Ｃ片的制备方法，其特征在于药物的组份为：主药维生素Ｃ100g，辅料36.3g；辅料质量百分比为：糊精60%、淀粉1%、酒石酸1%、硬脂酸镁1%、羧甲淀粉钠20%、滑石粉5.5%、二氧化硅0.5%、羟丙甲纤维素1%、微晶纤维素10%；

或者：主药维生素Ｃ100g，辅料36.3g；辅料质量百分比为：糊精49.6%、淀粉2.8%、酒石酸2.8%、硬脂酸镁3.6%、羧甲淀粉钠16.5%、滑石粉6.9%、二氧化硅1.7%、羟丙甲纤维素2.4%、微晶纤维素13.7%；

或者：主药维生素Ｃ100g，辅料36.3g；辅料质量百分比为：糊精30%、淀粉5%、酒石酸5%、硬脂酸镁5%、羧甲淀粉钠15%、滑石粉3%、二氧化硅2%、羟丙甲纤维素5%、微晶纤维素30%；

制备方法按以下步骤进行：

（6）湿颗粒在60~80℃温度条件下干燥，10～20目筛整粒，加入余下的微晶纤维素、羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，控制颗粒水分含量在质量百分比0.5～2.0%范围内，压片。