CN103601761A - 一种二茂铁衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二茂铁衍生物的合成方法。该二茂铁衍生物是以二茂铁为原料，经锂试剂和联硼酸频哪醇酯处理得到卤代二茂铁，通过付-克酰基化、克莱门森还原法、碱性条件水解得到卤代二茂铁烷基醇，再与硝基苯基氯甲酸酯、N-羟基丁二酰亚胺反应而得二茂铁琥珀酰亚胺碳酸酯，然后通过与醇胺试剂缩合而得二茂铁烷基醇酰胺碳酸酯，再与亚膦酰胺试剂发生取代、氧化等反应得到二茂铁含膦试剂，再与5-氯汞-2’-脱氧尿苷反应得到脱氧尿苷二茂铁含膦试剂，再通过DMT-Cl修饰脱氧尿苷的5’端得到DMT修饰脱氧尿苷二茂铁含膦试剂，最后进一步与亚膦酰胺试剂发生取代反应，得到可用于标记特殊核苷酸的二茂铁衍生物。本发明操作安全、方便，产物纯度高、产率高。与其他合成方法相比，本发明的适用范围更广。
Description
技术领域
本发明涉及一种二茂铁衍生物的合成方法，属于有机化学技术领域，亦属于生物化学技术领域。
背景技术
二茂铁衍生物在生物学、医学、微生物学等领域具有广阔的应用前景。主要基于二茂铁衍生物独特的结构与性质：芳香性使其更易发生取代反应；夹心结构使其具有一定的厚度，能阻止二茂铁衍生物接近某些酶的活性部位，具有较强选择性；亲油性使其能顺利通过细胞膜，与细胞内各种酶、DNA、RNA等物质起作用，因而有可能作为治疗某些疾病的药物。另外，二茂铁衍生物具有独特的电化学、光化学特性。基于此特性，可以制备各类型的生物传感器，如将癌症患者的癌细胞提取培养，再利用生物传感器准确测定各类癌药物对癌细胞的抑制作用，可以快速检测并筛选出更有效的治疗癌症的药物。本发明合成的二茂铁衍生物也可在生物传感器上得到应用，特别在标记特殊核苷酸的应用中前景最好。本发明合成的二茂铁衍生物目前未见报道，下面介绍一些二茂铁衍生物应用于生物传感器方面的文献，这些文献与本发明有相关性，但本质上的差别如下：
Tao以二茂铁、叔丁基锂、六氯乙烷为原料，最终制备了一氯代二茂铁衍生物(Tao C L.US7,820,391B2,2010-10-26)，但Tao制备的一氯代二茂铁衍生物与本发明有五处本质上的差别：一是Tao制备的一氯代二茂铁的产率(35％左右)与纯度(90％)均低于本发明。本发明制备的一氯代二茂铁产率达到70％以上，纯度大于99％，且本发明没有用到六氯乙烷；二是在制备一氯代二茂铁的步骤中Tao利用洗涤、过滤的方式，预将二茂铁除去，但Tao的操作危险(如过滤过程中操作不好，则叔丁基锂遇水很容易燃烧)且复杂，且并不能除掉较多的二茂铁，导致最终产物产率与纯度均低。本发明采用二茂铁为原料、叔丁基锂、联硼酸频那醇酯作为原料，采用柱层析的方法很容易将二茂铁除尽，最终的一氯代二茂铁不会含有二茂铁，继而不会影响下步合成，也不会影响最终产物的纯度。三是Tao的发明没有涉及溴代二茂铁衍生物与碘代二茂铁衍生物的合成方法，合成方法适用普遍性差。本发明只需用不同的CuX2(X代表Cl、Br、I)即可制备对应的一卤代二茂铁。四是Tao的该方法不适用于制备二卤代二茂铁(Tao是以另外方式制备二氯代二茂铁衍生物)，而本发明的方法也适用于制备二卤代二茂铁，只需将叔丁基锂换成正丁基锂，其他条件不变，即可制备相应的二卤代二茂铁。五是本发明制备的二茂铁衍生物与Tao制备的二茂铁衍生物并不是一种物质。
Blackburn等人以二茂铁、硼酸三丁酯为原料，制备了一氯代二茂铁，产率很低仅为23％，且Blackburn等人不仅合成原料与本发明不同，而且没有制备出与本发明结构相同的二茂铁衍生物。(Blackburn G，Kayyem J F，Tao C L，et al.US2003／0143556A1，2003-7-31)。
Sünkel等人以二茂铁、叔丁基锂、六氯乙烷为原料，制备了一氯代二茂铁。他们与Tao不同点在于：没采用洗涤、过滤的方式除去二茂铁，因此最终生成的一氯代二茂铁中含有大量的二茂铁，而二茂铁与一氯代二茂铁无法分离，导致合成的一氯代二茂铁的纯度很低，根本无法进行D2、D3、D4等的合成；另外，他们仅做了D1的合成。(Sünkel K，BernhartzederS.Journal of Organometallic Chemistry，2011,716,146-149)。
发明内容
本发明的目的是提供能用于标记特殊核苷酸的一类二茂铁衍生物的一种合成方法。该方法操作安全、方便，适用普遍性强；另外，本发明合成的中间产物(卤代二茂铁)的产率、纯度较其他文献高，使合成DA更顺利。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种二茂铁衍生物的合成方法分为八步进行，即中间体D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7及产物DA的合成。D1的合成是以二茂铁为原料，经锂试剂和联硼酸频哪醇酯处理得到卤代二茂铁；D2的合成是以D1为原料，通过付-克酰基化、克莱门森还原法、碱性条件水解得到卤代二茂铁烷基醇；D3是以D2、硝基苯基氯甲酸酯、N-羟基丁二酰亚胺为原料合成而得二茂铁琥珀酰亚胺碳酸酯；D4是以D3与醇胺试剂缩合而得二茂铁烷基醇酰胺碳酸酯；D5的合成是以D4、D0为原料，再与亚膦酰胺试剂发生取代、氧化等反应得到二茂铁含膦试剂；D6的合成是D5与5-氯汞-2’-脱氧尿苷(Kassis A I，FoulonC F，Adelstein S J.US5574148,1996-11-12)反应得到脱氧尿苷二茂铁含膦试剂；D7的合成是以D6为原料，通过DMT-Cl修饰脱氧尿苷的5’端得到DMT修饰脱氧尿苷二茂铁含膦试剂；DA的合成是以D7为原料进一步与亚膦酰胺试剂发生取代反应，最终得到了可用于标记特殊核苷酸的二茂铁衍生物。
本发明的合成方法可用下述反应式表示：
其中，D1为卤代二茂铁，即C10H8Fe-R1R2；D2为卤代二茂铁烷基醇，即C13H14FeO-R1R2；D3为二茂铁琥珀酰亚胺碳酸酯，即C18H17FeNO4-R1R2；D4为二茂铁烷基醇酰胺碳酸酯，即C19H25FeNO3-R1R2；D5为二茂铁含膦试剂，即C30H42FeN3O7P-R1R2；D6为脱氧尿苷二茂铁含膦试剂，即C39H52FeN5O12P-R1R2；D7为DMT修饰脱氧尿苷二茂铁含膦试剂，即C60H70FeN5O14P-R1R2；DA为产物二茂铁衍生物的分子通式，即C69H87FeN7O15P2-R1R2，当R1为H时，R2也为H；当R1为X时，R2为H或X，X代表Cl、Br、I。
具体实现步骤如下：
步骤1)在无水无氧条件下，将二茂铁用无水四氢呋喃溶解，在-5-0℃的条件下加入锂试剂反应0.5-1小时，升温至室温反应1-2小时，然后降温至-78--50℃后加入联硼酸频哪醇酯反应0.5-1小时，自然升温至室温反应1-2小时；将反应用冰水淬灭，再将淬灭后的溶液经洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、重结晶得到硼酸二茂铁，再用有机溶剂溶解硼酸二茂铁并加入CuX2水溶液，在50-70℃条件下反应1-2小时，反应结束。将反应结束后得到的产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、重结晶处理得D1；其中锂试剂与二茂铁的摩尔比为1-2∶1，联硼酸频哪醇酯与二茂铁的摩尔比为1-2∶1，CuX2与二茂铁的摩尔比为3-6∶1。反应方程式如下：
步骤2)在无水无氧条件下，将D1用无水DCM溶解，在0℃条件下加入酰卤试剂和无水三氯化铝反应1-2小时，再加入还原剂反应1-2小时后，用冰水淬灭，洗涤、萃取、过滤、旋干；将旋干后的物质用N、N-二甲基甲酰胺和丙酮溶解，加入碘化钾在95±5℃条件下反应2-3小时，降温至室温加入4-5mol／L氢氧化钠溶液反应0.5-1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D2；其中酰卤试剂与D1的摩尔比为1-2∶1，三氯化铝与D1的摩尔比为1-1.5∶1，还原剂与D1的摩尔比为1.5-2∶1，碘化钾与D1的摩尔比为1.5-2∶1。反应方程式如下：
步骤3)在无水无氧条件下，将D2用无水吡啶溶解，加入硝基苯基氯甲酸酯在65-70℃下反应0.5-1小时，再加入N-羟基丁二酰亚胺、三乙胺反应0.5-1小时后冷却至室温，洗涤、萃取、过滤、旋干，再经真空干燥12-24小时得D3；其中硝基苯基氯甲酸酯与D2的摩尔比为1-2∶1，N-羟基丁二酰亚胺与D2的摩尔比为1-2∶1，三乙胺与D2的摩尔比为0.1-0.5∶1。反应方程式如下：
步骤4)在无水无氧条件下，将未经柱层析的D3用无水DCM溶解，加入醇胺试剂在室温下反应3-4小时后，洗涤、萃取、过滤、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D4；其中醇胺试剂与D2的摩尔比为1-2∶1。反应方程式如下：
步骤5)在无水无氧条件下，将D4用无水DCM溶解，在0℃条件下加入N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和2-氰乙基N，N-二异丙基氯代亚磷酰胺(DCPC)反应1-2小时，再升温至室温反应0.5-1小时，再降温至0℃加入D0反应1-2小时，然后加入用无水乙腈(ACN)溶解的三氟甲基磺酸咪唑反应0.5-1小时，再加入氧化剂氧化0.5-1小时，升温至室温反应2-3小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D5；其中DIPEA与D4的摩尔比为1-1.5∶1，DCPC与D4的摩尔比为1-1.2∶1，D0与D4的摩尔比为1-1.5∶1，三氟甲基磺酸咪唑与D4的摩尔比为1-1.5∶1，氧化剂与D4的摩尔比为1-1.5∶1。反应方程式如下：
其中，D0的具体合成步骤为：在无水无氧条件下，将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺和醇胺试剂投入反应瓶中用无水DCM溶解，在室温条件下搅拌3-4小时后，洗涤、萃取、过滤、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥干燥12-24小时得D0；其中醇胺试剂与N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的摩尔比为1-2∶1。反应方程式如下：
步骤6)在无水无氧条件下，将D5和氯铂酸锂投入反应瓶中用无水ACN溶解，加入5-氯汞-2’-脱氧尿苷在50-60℃条件下反应0.5-1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D6；其中氯铂酸锂与D5的摩尔比为0.1-0.5∶1，5-氯汞-2’-脱氧尿苷与D5的摩尔比为1-1.2∶1。反应方程式如下：
步骤7)在无水无氧条件下，将D6和4-二甲氨基吡啶(DMAP)投入反应瓶中用无水吡啶溶解，加入4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMT-Cl)，在室温反应3-4小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D7；其中DMAP与D6的摩尔比为0.02-0.1∶1，DMT-Cl与D6的摩尔比为1-1.2∶1。反应方程式如下：
步骤8)在无水无氧条件下，将D7投入反应瓶中用无水DCM溶解，在0℃条件下加入DIPEA和DCPC反应1-2小时，再升温至室温反应2-3小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得DA；其中DIPEA与D7的摩尔比为1-1.5∶1，DCPC与D7的摩尔比为1-1.2∶1。反应方程式如下：
步骤1)中的锂试剂是叔丁基锂、正丁基锂；其中，二茂铁上的一卤取代使用叔丁基锂，二茂铁上的二卤取代使用正丁基锂。
步骤1)中的有机溶剂是乙醚、DCM中的一种，或乙醚、甲苯、乙醇三者的混合物，或DCM、甲苯、乙醇三者的混合物。
步骤2)中的酰卤试剂是3-氯丙酰氯、3-溴丙酰氯。
步骤2)中的还原剂是硼烷四氢呋喃、锌汞齐。
步骤4)中的醇胺试剂是3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇、3-氨基-1-丙醇。
步骤5)中的氧化剂是2-过氧化丁酮、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物、双氧水中的一种。
另外，整个合成过程中真空干燥的压力为5-25pa。
本发明的主要优点在于：首先以二茂铁、锂试剂、联硼酸频那醇酯为原料，制备了产率大于70％，纯度大于99％的一或二卤代二茂铁(D1)。该步骤合成出的D1的产率、纯度直接影响最终产物DA的产率与纯度，而DA的纯度(小于85％根本无法标记)直接影响标记特殊核苷酸的效率，D1中的杂质经过多步反应将生成与DA结构非常类似的产物，无法与DA分离，因此本发明以提高D1的产率和纯度为出发点，最终不仅实现了在合成DA的过程中操作安全、方便的目标，而且使产物DA的产率和纯度均得到了很大的提高；另外，该合成方法适用普遍性广，可直接使用于溴代二茂铁衍生物或碘代二茂铁衍生物的合成；最后，本发明合成的一种二茂铁衍生物目前未见报道。
具体实施方式
为了更清楚的展示本发明，下面结合具体的实施案例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于此。
实施例1：DA1的合成
D21的合成：在无水无氧条件下，将20g(107.5mmol)二茂铁投入2L圆底反应瓶中用200mL的无水DCM溶解，在0℃条件下边搅拌边滴加15.4mL(161.3mmol)的3-氯丙酰氯，15分钟滴完，然后分批加入21.5g(161mmol)无水三氯化铝，反应2小时，再滴加215mL(215mmol，硼烷在四氢呋喃中的浓度为1.0mol／L)硼烷四氢呋喃，滴加时间为1.5小时，滴完再反应2小时后，用冰水淬灭，洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干。将旋干后的物质用200mL的N、N-二甲基甲酰胺和50mL的丙酮溶解，加入32.2g(214.7mmol)NaI在95℃条件下反应3小时，降温至室温用60mL4mol／L氢氧化钠溶液水解反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱(干燥24小时得20.6gD2(产率78.53％)。
D31的合成：在无水无氧条件下，将20g(82.0mmol)D21投入1L反应瓶中用400mL无水吡啶溶解，加入29.8g(147.5mmol)硝基苯基氯甲酸酯在70℃下反应1小时，再加入14.1g(122mmmol)N-羟基丁二酰亚胺、1.6g(15.8mmol)三乙胺反应1小时后冷却至室温，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得D31。
D41的合成：在无水无氧条件下，将D31投入500mL反应瓶中用250mL无水DCM溶解，加入12.7g(123.3mmol)3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇在室温下反应4小时后，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得25.4gD41(产率83.28％)。
D51的合成：在无水无氧条件下，将20g(53.6mmol)D41投入1L反应瓶中用300mL无水DCM溶解，在0℃条件下加入14.1mL(80.4mmol)DIPEA和14.4mL(64.3mmol)DCPC反应1小时，再升温至室温反应1小时，再降温至0℃加入12.6g(80.3mmol)D0反应1小时，然后加入用50mLACN溶解的14.6g(67.0mmol)三氟甲基磺酸咪唑反应0.5小时，再加入15.6mL(3.6mol／L，56.3mmol)2-过氧化丁酮氧化1小时，升温至室温反应2小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得25.4gD51(产率73.47％)。
其中，D51的合成包含D0的合成，即在无水无氧条件下，将20g(118.3mmol)N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺和14.6g(141.7mmol)3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇投入1L反应瓶中用无水350mLDCM溶解，在室温条件下搅拌3小时后，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥12-24小时得15.8gD0(产率84.95％)。
D61的合成：在无水无氧条件下，将15g(23.3mmol)D51和1.3g(4.6mmol)氯铂酸锂投入500mL反应瓶中用250mLACN溶解，加入11.5g(25.6mmol)5-氯汞-2’-脱氧尿苷在55℃条件下反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得18.3gD61(产率90.19％)。
D71的合成：在无水无氧条件下，将15g(17.2mmol)D61和0.2g(1.6mmol)DMAP投入500mL反应瓶中用150mL无水吡啶溶解，加入6.6g(19.5mmol)DMT-Cl，在室温反应4小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得15.9gD71(产率78.83％)。
DA1的合成：在无水无氧条件下，将10g(8.5mmol)D71投入反应瓶中用100mL无水DCM溶解，在0℃条件下加入2.1mL(12mmol)DIPEA和2.1mL(9.4mmol)DCPC反应1小时，再升温至室温反应3小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得8.5gDA1(产率72.84％，纯度95.3％)。
M／e：1373(M+)，1396(MNa+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.0(s，1H，CO-NH-CO),9.6(m,1H,N-CH=C)7.3-6.85(m,13H,CH on DMT)，5.98(m，1H，1’-H)，5.48(m，2H，CH=CH)，4.41(m，1H，4’-H)4.03(m，9H，Fc-H)，3.95(m，4H，O-CH2-C)3.71(s，6H，CH 3-O On DMT)，3.69(m，2H，(CH3)2-CH-N)，3.62-3.48(m，7H，CH 2-CH2-CN，3’-H，5’-H)，2.94(br，2H，Fc-CH2-CH2-CH 2)，2.88-2.68(m，4H，CH2-CH 2-CN)，2.47(s，4H，NH-CH 2-C),2.35-2.1(br，4H，Fc-CH 2，2’-H),2.0(m，2H，NH-CH2-C)，1.78(m，2H，Fc-CH2-CH 2)，1.08-1.02(m，12H，(CH 3)2-CH-N)，0.95(s，12H，(CH3)2-C)。
经质谱、核磁氢谱验证DA1的结构为：
实施例2：DA2的合成
D12的合成：在无水无氧条件下，将60g(322.6mmol)二茂铁投入反应瓶中用300mL无水四氢呋喃溶解，在-5℃的条件下加372.2mL(1.3mol／L，483.9mmol)叔丁基锂反应1小时，升温至室温反应2小时，然后降温至-78℃后加入122.9g(483.9mmol)联硼酸频哪醇酯反应1小时，自然升温至室温反应2小时。将反应用冰水淬灭，再将淬灭后的溶液经洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干，用硅胶作为填充相，先用正己烷冲淋除去二茂铁，然后用25％DCM／正己烷冲淋，旋干、重结晶等到纯净的二茂铁联硼酸频那醇酯。将得到的纯净二茂铁联硼酸频那醇酯40g(128.2mmol)用50mLDCM、100mL乙醇、50mL甲苯溶解在2000mL的三口圆底烧瓶中，然后将69.3g(513.3mmol)CuCl2水溶解在250mL的水中加入上述溶液中，在65℃条件下彻底搅拌反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析(用硅胶作为填充相，正己烷冲淋)、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得52.2gD12(产率73.38％，纯度>99％)。
M／e：220(M+，100％)，184(60％)，128(50％)，56(30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.51(t，J=2.0Hz，2H，CH)，4.24(s，5H，CH)，4.19(t，J=2.4Hz，2H，CH)。
D22的合成：在无水无氧条件下，将20g(90.7mmol)D12投入2000mL圆底反应瓶中用100mL的无水DCM溶解，在0℃条件下边搅拌边滴加10.8mL(113.3mmol)的3-溴丙酰氯，10分钟滴完，然后分批加入15.1g(113.3mmol)无水三氯化铝，反应2小时，再滴加171.1mL(171.1mmol，硼烷在四氢呋喃中的浓度为1.0mol／L)硼烷四氢呋喃，滴加时间为1小时，滴完再反应2小时后，用冰水淬灭，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干。将旋干后的物质用200mL的N、N-二甲基甲酰胺和50mL的丙酮溶解，加入22.6g(151mmol)NaI在95℃条件下反应3小时，降温至室温用40mL4mol／L氢氧化钠溶液水解反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析(用硅胶作为填充相，先用5％乙酸乙酯／正己烷冲淋，再用30％乙酸乙酯／正己烷冲洗)、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得16.7gD22(产率66.11％)。
D32的合成：在无水无氧条件下，将15g(53.8mmol)D22投入1L反应瓶中用400mL无水吡啶溶解，加入19.6g(97.04mmol)硝基苯基氯甲酸酯在70℃下反应1小时，再加入9.3g(80.8mmmol)N-羟基丁二酰亚胺、1.05g(10.4mmol)三乙胺反应1小时后冷却至室温，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干等处理，再经真空干燥箱干燥24小时得D32。
D42的合成：在无水无氧条件下，将上述D32投入500mL反应瓶中用250mL无水DCM溶解，加入8.4g(81.2mmol)3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇在室温下反应4小时后，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得15.8gD42(产率72.15％)。
D52的合成：在无水无氧条件下，将15g(36.9mmol)D42投入1L反应瓶中用300mL无水DCM溶解，在0℃条件下加入9.7mL(55.5mmol)DIPEA和10mL(44.3mmol)DCPC反应1小时，再升温至室温反应1小时，再降温至0℃加入8.7g(55.4mmol)D0反应1小时，然后加入用40mLACN溶解的10g(46.2mmol)三氟甲基磺酸咪唑反应0.5小时，再加入10.8mL(3.6mol／L，38.8mmol)2-过氧化丁酮氧化1小时，升温至室温反应2小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得17.2gD52(产率68.66％)。
其中，D52的合成包含D0的合成，即在无水无氧条件下，将20g(118.3mmol)N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺和14.6g(141.7mmol)3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇投入1L反应瓶中用无水350mLDCM溶解，在室温条件下搅拌3小时后，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥12-24小时得15.8gD0(产率84.95％)。
D62的合成：在无水无氧条件下，将15g(22.1mmol)D52和1.2g(4.3mmol)氯铂酸锂投入500mL反应瓶中用250mLACN溶解，加入11g(24.4mmol)5-氯汞-2’-脱氧尿苷在55℃条件下反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得17.9gD62(产率89.5％)。
D72的合成：在无水无氧条件下，将15g(16.6mmol)D62和0.2g(1.6mmol)DMAP投入500mL反应瓶中用150mL无水吡啶溶解，加入6.3g(18.8mmol)DMT-Cl，在室温反应4小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干等处理，再经真空干燥箱干燥24小时得14.7gD72(产率73.5％)。
DA2的合成：在无水无氧条件下，将10g(8.3mmol)D72投入反应瓶中用100mL无水DCM溶解，在0℃条件下加入2.1mL(12mmol)DIPEA和2.1mL(9.4mmol)DCPC反应1小时，再升温至室温反应3小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得7.9gDA2(产率67.52％，纯度91.1％)。
M／e：1408(M+)，1431(MNa+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.0(s，1H，CO-NH-CO)，9.6(m，1H，N-CH=C)7.3-6.85(m，13H，CH on DMT)，5.98(m，1H，1’-H)，5.48(m，2H，CH=CH)，4.41(m，1H，4’-H)4.36-4.04(m，8H，Fc-H)，3.95(m，4H，O-CH2-C)3.71(s，6H，CH 3-O On DMT)，3.69(m，2H，(CH3)2-CH-N)，3.62-3.48(m，7H，CH 2-CH2-CN，3’-H，5’-H)，2.94(br，2H，Fc-CH2-CH2-CH 2)，2.88-2.68(m，4H，CH2-CH 2-CN)，2.47(s，4H，NH-CH 2-C)，2.35-2.)(br，4H，Fc-CH 22’-H)，2.0(m，2H，NH-CH2-C)，1.78(m，2H，Fc-CH2-CH 2)，1.08-1.02(m，12H，(CH 3)2-CH-N)，0.95(s，12H，(CH3)2-C)。
经质谱、核磁氢谱验证DA2的结构为：
另外，实施例2的合成方法也适用于合成下面两种化合物：
实施例3：DA3的合成
D13的合成：在无水无氧条件下，将50g(268.8mmol)二茂铁投入反应瓶中用250mL无水四氢呋喃溶解，在-5℃的条件下加252mL(正丁基锂浓度为1.6mol／L，403.2mmol)正丁基锂反应1小时，升温至室温反应2小时，然后降温至-78℃后加入101.6g(400mmol)联硼酸频哪醇酯反应1小时，自然升温至室温反应2小时。将反应用冰水淬灭，再将淬灭后的溶液经洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干，用硅胶作为填充相，先用正己烷冲淋除去二茂铁，再用25％二氯甲烷／正己烷冲淋，最后用10％乙酸乙酯／正己烷冲淋，旋干、重结晶等到纯净的二茂铁二取代联硼酸频那醇酯。将得到的纯净二茂铁二取代联硼酸频那醇酯60g(137mmol)用50mL二氯甲烷、100mL乙醇、50mL甲苯溶解在2000mL的三口圆底烧瓶中，然后将122.8g(548mmol)CuBr2水溶解在250mL的水中加入上述溶液中，在65℃条件下彻底搅拌反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析(用硅胶作为填充相，正己烷冲淋)、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得66.9gD13(产率72.56％，纯度>99％)。
M／e：343(M+，100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：54.55(t，J=1.9Hz，4H，CH)，4.25(t，J=1.9Hz，4H，CH)。
D23的合成：在无水无氧条件下，将26g(75.6mmol)D13投入2000mL圆底反应瓶中用100mL的无水二氯甲烷溶解，在0℃条件下边搅拌边滴加10.8mL(113.3mmol)的3-溴丙酰氯，10分钟滴完，然后分批加入15.1g(113.3mmol)无水三氯化铝，反应2小时，再滴加171.1mL(171.1mmol，硼烷在四氢呋喃中的浓度为1.0mol／L)硼烷四氢呋喃，滴加时间为1小时，滴完再反应2小时后，用冰水淬灭，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干。将旋干后的物质用200mL的N、N-二甲基甲酰胺和50mL的丙酮溶解，加入22.6g(151mmol)NaI在95℃条件下反应3小时，降温至室温用40mL4mol／L氢氧化钠溶液水解反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析(用硅胶作为填充相，先用5％乙酸乙酯／正己烷冲淋，再用30％乙酸乙酯／正己烷冲洗)、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得25.1gD23(产率83.25％)。
D33的合成：在无水无氧条件下，将20g(49.8mmol)D23投入1L反应瓶中用400mL无水吡啶溶解，加入18.1g(89.9mmol)硝基苯基氯甲酸酯在70℃下反应1小时，再加入8.6g(74.8mmmol)N-羟基丁二酰亚胺、1.05g(10.4mmol)三乙胺反应1小时后冷却至室温，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得D33(未经进一步纯化)。
D43的合成：在无水无氧条件下，将上述未纯化的D33投入500mL反应瓶中用250mL无水DCM溶解，加入7.8g(75.2mmol)3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇在室温下反应4小时后，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得19.7gD43(产率74.51％)。
D53的合成：在无水无氧条件下，将15g(28.2mmol)D43投入1L反应瓶中用250mL无水DCM溶解，在0℃条件下加入7.5mL(42.7mmol)DIPEA和7.7mL(34.1mmol)DCPC反应1小时，再升温至室温反应1小时，再降温至0℃加入6.7g(42.6mmol)D0反应1小时，然后加入用40mLACN溶解的7.7g(35.5mmol)三氟甲基磺酸咪唑反应0.5小时，再加入8.3mL(3.6mol／L，29.8mmol)2-过氧化丁酮氧化1小时，升温至室温反应2小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得15.4gD53(产率68.14％)。
其中，D53的合成包含D0的合成，即在无水无氧条件下，将20g(118.3mmol)N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺和14.6g(141.7mmol)3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇投入1L反应瓶中用无水350mLDCM溶解，在室温条件下搅拌3小时后，洗涤、萃取、过滤、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥12-24小时得15.8gD0(产率84.95％)。
D63的合成：在无水无氧条件下，将15g(18.7mmol)D53和1.2g(4.3mmol)氯铂酸锂投入500mL反应瓶中用250mLACN溶解，加入9.3g(20.7mmol)5-氯汞-2’-脱氧尿苷在55℃条件下反应1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得16.8gD63(产率87.32％)。
D73的合成：在无水无氧条件下，将15g(14.6mmol)D63和0.2g(1.6mmol)DMAP投入500mL反应瓶中用150mL无水吡啶溶解，加入6.3g(18.8mmol)DMT-Cl，在室温反应4小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得13.8gD73(产率71.02％)。
DA3的合成：在无水无氧条件下，将10g(7.5mmol)D73投入反应瓶中用100mL无水DCM溶解，在0℃条件下加入1.9mL(10.9mmol)DIPEA和1.9mL(8.5mmol)DCPC反应1小时，再升温至室温反应3小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、干燥、旋干、柱层析、旋干处理，再经真空干燥箱干燥24小时得7.9gDA3(产率62.61％，纯度90.7％)。
M／e：1531(M+)，1554(MNa+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.0(s，1H，CO-NH-CO)，9.6(m，1H，N-CH=C)7.3-6.85(m，13H，CH on DMT)，5.98(m，1H，1’-H)，5.48(m，2H，CH=CH)，4.45(m，1H，4’-H)4.4-4.08(m，7H，Fc-H)，3.95(m，4H，O-CH2-C)3.71(s，6H，CH 3-O On DMT)，3.69(m，2H，(CH3)2-CH-N)，3.62-3.48(m，7H，CH 2-CH2-CN，3’-H，5’-H)，2.94(br，2H，Fc-CH2-CH2-CH 2)，2.88-2.68(m，4H，CH2-CH 2-CN)，2.47(s，4H，NH-CH 2-C)，2.35-2.1(br，4H，Fc-CH 2，2’-H)，2.0(m，2H，NH-CH2-C)，1.78(m，2H，Fc-CH2-CH 2)，1.08-1.02(m，12H，(CH 3)2-CH-N)，0.95(s，12H，(CH3)2-C)。
经质谱、核磁氢谱验证DA3的结构为：
另外，实施例3的合成方法也适用于合成下面两种化合物：
Claims (9)
1.一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于合成路线为八步，即中间体D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7及产物DA的合成，具体反应式为：
其中，D1为卤代二茂铁，即C10H8Fe-R1R2；D2为卤代二茂铁烷基醇，即C13H14FeO-R1R2；D3为二茂铁琥珀酰亚胺碳酸酯，即C18H17FeNO4-R1R2；D4为二茂铁烷基醇酰胺碳酸酯，即C19H25FeNO3-R1R2；D5为二茂铁含膦试剂，即C30H42FeN3O7P-R1R2；D6为脱氧尿苷二茂铁含膦试剂，即C39H52FeN5O12P-R1R2；D7为DMT修饰脱氧尿苷二茂铁含膦试剂，即C60H70FeN5O14P-R1R2；DA为产物二茂铁衍生物的分子通式，即C69H87FeN7O15P2-R1R2，当R1为H时，R2也为H；当R1为X时，R2为H或X，X代表Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征还在于具体合成步骤如下：
1)在无水无氧条件下，将二茂铁用无水四氢呋喃溶解，在-5-0℃的条件下加入锂试剂反应0.5-1小时，升温至室温反应1-2小时，然后降温至-78-50℃后加入联硼酸频哪醇酯反应0.5-1小时，自然升温至室温反应1-2小时；将反应用冰水淬灭，再将淬灭后的溶液经洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、重结晶得到硼酸二茂铁，再用有机溶剂溶解硼酸二茂铁并加入CuX2水溶液，在50-70℃条件下反应1-2小时，反应结束。将反应结束后得到的产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、重结晶处理得D1；其中锂试剂与二茂铁的摩尔比为1-2∶1，联硼酸频哪醇酯与二茂铁的摩尔比为1-2∶1，CuX2与二茂铁的摩尔比为3-6∶1。
2)在无水无氧条件下，将D1用无水DCM溶解，在0℃条件下加入酰卤试剂和无水三氯化铝反应1-2小时，再加入还原剂反应1-2小时后，用冰水淬灭，洗涤、萃取、过滤、旋干；将旋干后的物质用N、N-二甲基甲酰胺和丙酮溶解，加入碘化钾在95±5℃条件下反应2-3小时，降温至室温加入4-5mol／L氢氧化钠溶液反应0.5-1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D2；其中酰卤息剂与D1的摩尔比为1-2∶1，三氯化铝与D1的摩尔比为1-1.5∶1，还原剂与D1的摩尔比为1.5-2∶1，碘化钾与D1的摩尔比为1.5-2∶1。
3)在无水无氧条件下，将D2用无水吡啶溶解，加入硝基苯基氯甲酸酯在65-70℃下反应0.5-1小时，再加入N-羟基丁二酰亚胺、三乙胺反应0.5-1小时后冷却至室温，洗涤、萃取、过滤、旋干，再经真空干燥12-24小时得D3；其中硝基苯基氯甲酸酯与D2的摩尔比为1-2∶1，N-羟基丁二酰亚胺与D2的摩尔比为1-2∶1，三乙胺与D2的摩尔比为0.1-0.5∶1。
4)在无水无氧条件下，将未经柱层析的D3用无水DCM溶解，加入醇胺试剂在室温下反应3-4小时后，洗涤、萃取、过滤、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D4；其中醇胺试剂与D2的摩尔比为1-2∶1。
5)在无水无氧条件下，将D4用无水DCM溶解，在0℃条件下加入N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和2-氰乙基N，N-二异丙基氯代亚磷酰胺(DCPC)反应1-2小时，再升温至室温反应0.5-1小时，再降温至0℃加入D0反应1-2小时，然后加入用无水乙腈(ACN)溶解的三氟甲基磺酸咪唑反应0.5-1小时，再加入氧化剂氧化0.5-1小时，升温至室温反应2-3小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D5；其中DIPEA与D4的摩尔比为1-1.5∶1，DCPC与D4的摩尔比为1-1.2∶1，D0与D4的摩尔比为1-1.5∶1，三氟甲基磺酸咪唑与D4的摩尔比为1-1.5∶1，氧化剂与D4的摩尔比为1-1.5∶1。其中，D0的具体合成步骤为：在无水无氧条件下，将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺和醇胺试剂投入反应瓶中用无水DCM溶解，在室温条件下搅拌3-4小时后，洗涤、萃取、过滤、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥干燥12-24小时得D0；其中醇胺试剂与N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的摩尔比为1-2∶1。
6)在无水无氧条件下，将D5和氯铂酸锂投入反应瓶中用无水ACN溶解，加入5-氯汞-2’-脱氧尿苷在50-60℃条件下反应0.5-1小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D6；其中氯铂酸锂与D5的摩尔比为0.1-0.5∶1，5-氯汞-2’-脱氧尿苷与D5的摩尔比为1-1.2∶1。
7)在无水无氧条件下，将D6和4-二甲氨基吡啶(DMAP)投入反应瓶中用无水吡啶溶解，加入4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMT-Cl)，在室温反应3-4小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得D7；其中DMAP与D6的摩尔比为0.02-0.1∶1，DMT-Cl与D6的摩尔比为1-1.2∶1。
8)在无水无氧条件下，将D7投入反应瓶中用无水DCM溶解，在0℃条件下加入DIPEA和DCPC反应1-2小时，再升温至室温反应2-3小时，反应结束。将反应结束后得到的粗产物进行洗涤、过滤、萃取、旋干、柱层析、旋干，再经真空干燥12-24小时得DA；其中DIPEA与D7的摩尔比为1-1.5∶1，DCPC与D7的摩尔比为1-1.2∶1。
3.根据权利要求2所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于步骤1)中的锂试剂是叔丁基锂或正丁基锂；其中，二茂铁上的一卤取代使用叔丁基锂，二茂铁上的二卤取代使用正丁基锂。
4.根据权利要求2所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂可以是乙醚或DCM，或乙醚、甲苯和乙醇三者的混合物，或DCM、甲苯和乙醇三者的混合物。
5.根据权利要求2所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于步骤2)中的酰卤试剂是3-氯丙酰氯或3-溴丙酰氯。
6.根据权利要求2所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于步骤2)中的还原剂是硼烷四氢呋喃或锌汞齐。
7.根据权利要求2所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于步骤4)中的醇胺试剂是3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇或3-氨基-1-丙醇。
8.根据权利要求2所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于步骤5)中的氧化剂可以是2-过氧化丁酮、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物或双氧水。
9.根据权利要求2所述的一种二茂铁衍生物的合成方法，其特征在于真空干燥的压力为5-25pa。
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