CN103583546A - 定点杀虫剂组合物 - Google Patents

Abstract

一种用于动物尤其是包括狗和猫在内的哺乳动物的定点杀虫剂组合物，所述组合物包括含氟虫腈和拟除虫菊酯的活性组分以及任选昆虫生长调节剂的组合，所用剂量和比例针对各种昆虫和害虫有杀虫效力，所用制剂便于局部给予动物皮肤，优选在小表面区域上局部给予。

Description

定点杀虫剂组合物

本申请是2010年9月22日提交的申请号为201080053677.1、名称为定点杀虫剂组合物的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请涉及并要求2010年1月21日提交的美国临时专利申请第61/297,194号和2009年9月22日提交的美国临时专利申请第61/244,788号的优先权，其各通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明涉及含氟虫腈和拟除虫菊酯的定点或浇泼型杀虫剂组合物，所述组合用于治疗或预防动物中昆虫、寄生虫或螨虫侵扰，尤其是包括狗和猫在内的哺乳动物。本发明还涉及含氟虫腈、拟除虫菊酯和昆虫生长调节剂的定点或浇泼型杀虫剂组合物，所述组合也用于治疗和预防动物中昆虫、寄生虫或螨虫侵扰，尤其是哺乳动物。本发明还涉及含氟虫腈和拟除虫菊酯和额外昆虫生长调节剂的杀虫剂组合物的局部皮肤应用的方法。

发明背景

治疗或预防动物的昆虫或寄生虫侵扰的传统产品包括香波治疗、杀虫项圈、口服摄入治疗、设计用于处理动物环境的组合物、定点治疗等。不同的处理形式提供独有的益处和缺点；然而大多数有显著的缺点。例如，香波治疗需要所述治疗在动物的全部表面应用并随后冲洗，这通常会使动物和主人都不快且仅提供短期、暂时的治疗。杀虫项圈需要动物身体上佩戴项圈一段时间，通常持续数月，这对动物来说不舒服且沉重。此外，口服给予的治疗会增加副作用的可能性且更难给予动物。或者，对动物环境和习惯的处理通常不理想，因为所述处理可能引起家具、地毯、寝具等的变色且还会产生不良气味。因此，需要有能以较小部分应用于动物，且在动物全身表面保持治疗效力的定点治疗。

先前开发的定点组合物含许多杀虫剂。常见试剂包括芳基吡唑衍生物、昆虫生长因子、除虫菊酯、球孢子酸（nodulisporic acid）衍生物、新烟碱类、甲酰胺、阿弗麦菌素等。本文所列的所有化合物有不同的作用机制，且因此以不同的方式治疗和预防侵扰。因此，各化合物还具有与各种不同治疗相关的不良影响。各种试剂可以各种浓度组合。通常，更高浓度的活性组分产生更高的杀虫率和更成功的治疗；然而，使用更高浓度的活性组分制作费用更高，且导致动物遭受治疗的不良反应的可能性更大。治疗的不良反应包括皮肤变色、局部落毛、发痒、发红、痰涎壅盛、和某些情况中的神经毒性。

本领域内已知的定点治疗通常在活性成分有效消除靶标害虫之前有长期的作用。例如，昆虫生长调节剂（即保幼激素模拟物）通过有效抑制未成熟害虫的发育使其不能繁殖来消除靶标害虫。尽管所述昆虫生长调节剂在最终控制害虫侵扰中有效，但需要额外时间以杀死所有害虫，其间动物宿主以及所有其他动物和人不得不遭受侵扰的影响。甚至快速作用试剂如引起害虫兴奋过度导致死亡的称为氟虫腈的芳基吡唑衍生物也需要长期起效。通常，快速作用试剂需要数小时来为宿主动物提供症状减轻。

因此，鉴于现有领域的限制，需要有利用低浓度已知化合物的定点杀虫治疗以最小化不良影响的风险、产生高效杀虫率并改良杀死率，优选在治疗的头一小时内。

发明内容

本发明涉及用于治疗和预防昆虫或螨虫侵扰的新定点组合物，以及杀死害虫的方法，所述方法包括将所述组合物给予宿主动物，尤其是哺乳动物。本发明的定点杀虫组合物包括低浓度的活性组分氟虫腈和拟除虫菊酯且可额外包括昆虫生长因子，其中所述活性剂各以通常低于定点组合物总重量的20%（w/w）的浓度存在于所述组合物中。所述低浓度使不良影响的风险最小。还发现这些活性组分的新组合比用单独氟虫腈和/或昆虫生长调节剂或没有拟除虫菊酯的治疗有更高且更快的杀虫率（如跳蚤和螨虫）。本发明的组合物还包含有机溶剂且可任选包括抗氧化剂。

本发明的一个实施方式涉及含约1%-约20%(w/w)氟虫腈、约1%-约20%(w/w)拟除虫菊酯、约65%-约85%(w/w)有机溶剂、和约2%-约10%(w/w)抗氧化剂的定点组合物。更具体地，所述定点组合物的此具体实施方式包括约5%-约15%(w/w)氟虫腈、约2%-约10%(w/w)拟除虫菊酯、约70%-约80%(w/w)有机溶剂、和约3%-约8%(w/w)抗氧化剂。最具体地，本发明的第一实施方式包括约8%-约11%(w/w)氟虫腈、约4%-约6%(w/w)拟除虫菊酯、约75%-约80%(w/w)有机溶剂、和约4%-约6%(w/w)抗氧化剂。

本发明的第二实施方式涉及含约1%-约20%(w/w)氟虫腈、约1%-约20%(w/w)拟除虫菊酯、约1%-约20%(w/w)昆虫生长调节剂、约55%-约80%(w/w)有机溶剂、和约2%-约10%(w/w)抗氧化剂的定点组合物。更具体地，所述组合物的此实施方式包括约5%-约15%(w/w)氟虫腈、约2%-约10%(w/w)拟除虫菊酯、约4%-约15%(w/w)昆虫生长调节剂、约60%-约75%(w/w)有机溶剂、和约3%-约8%(w/w)抗氧化剂。最具体地，本发明的定点组合物包括约8%-约11%(w/w)氟虫腈、约4%-约6%(w/w)拟除虫菊酯、约7%-约11%(w/w)昆虫生长调节剂、约65%-约70%(w/w)有机溶剂、和约4%-约6%(w/w)抗氧化剂。

本发明的第三实施方式涉及含约1%-约20%(w/w)氟虫腈、约1%-约20%(w/w)拟除虫菊酯、和约60%-约85%(w/w)有机溶剂的定点组合物。更具体地，所述定点组合物的此实施方式包括约5%-约15%(w/w)氟虫腈、约8%-约18%(w/w)拟除虫菊酯、和约65%-约80%(w/w)有机溶剂。最具体地，本发明的此实施方式包括约8%-约11%(w/w)氟虫腈、约14%-约16%(w/w)拟除虫菊酯、和约70%-约75%(w/w)有机溶剂。

所述定点组合物的第四实施方式包括约1%-约20%(w/w)氟虫腈、约1%-约20%(w/w)拟除虫菊酯、约1%-约20%(w/w)昆虫生长调节剂、和约55%-约75%(w/w)有机溶剂。更具体地，所述组合物的此实施方式包括约5%-约15%(w/w)氟虫腈、约8%-约18%(w/w)拟除虫菊酯、约5%-约16%(w/w)昆虫生长调节剂、和约60%-约70%(w/w)有机溶剂。最具体地，所述定点组合物的此实施方式包括约8%-约11%(w/w)氟虫腈、约14%-约16%(w/w)拟除虫菊酯、约11%-约14%(w/w)昆虫生长调节剂、和约60%-约65%(w/w)有机溶剂。

所述定点组合物的第五实施方式包括约1%-约20%(w/w)氟虫腈、约1%-约20%(w/w)拟除虫菊酯、约1%-约20%(w/w)昆虫生长调节剂、约65%-约85%(w/w)有机溶剂、和约2%-约10%(w/w)抗氧化剂。更具体地，所述组合物的此实施方式包括约5%-约15%(w/w)氟虫腈、约2%-约10%(w/w)拟除虫菊酯、约2%-约10%(w/w)昆虫生长调节剂、约70%-约85%(w/w)有机溶剂、和约3%-约8%(w/w)抗氧化剂。最具体地，本发明的定点组合物包括约8%-约11%(w/w)氟虫腈、约4%-约6%(w/w)拟除虫菊酯、约3%-约6%(w/w)昆虫生长调节剂、约75%-约80%(w/w)有机溶剂、和约4%-约6%(w/w)抗氧化剂。

所述定点组合物的第六实施方式包括约1%-约20%(w/w)氟虫腈、约1%-约20%(w/w)拟除虫菊酯、约1%-约20%(w/w)昆虫生长调节剂、和约55%-约80%(w/w)有机溶剂。更具体地，所述组合物的此实施方式包括约5%-约15%(w/w)氟虫腈、约8%-约18%(w/w)拟除虫菊酯、约2%-约10%(w/w)昆虫生长调节剂、和约60%-约75%(w/w)有机溶剂。最具体地，所述定点组合物的此实施方式包括约8%-约11%(w/w)氟虫腈、约14%-约16%(w/w)拟除虫菊酯、约3%-约6%(w/w)昆虫生长调节剂、和约65%-约70%(w/w)有机溶剂。

此外，本发明还提供消除和防止害虫侵扰到动物尤其是狗上的方法，所述方法包括以足以递送约0.5mg/kg–约10mg/kg动物体重的活性组分剂量的体积将本发明的定点组合物局部皮肤应用于所述动物的两肩之间。

除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明提交时所属领域的技术人员通常所理解的同样含义。若具体定义，则本文提供的定义优于任何词典或外在定义。此外，除非本文另外提供，单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。本文中，除非另有说明，使用“或”表示“和/或”。本文中提及的所有专利和出版物通过引用纳入本文。

具体实施方式

本文提供的组合物为定点杀虫剂组合物，其利用某些活性化合物的组合治疗动物尤其是哺乳动物（优选狗和猫）的昆虫、寄生虫或螨虫侵扰，还通过能持续多至3个月的长期治疗效果预防进一步的侵扰。因此，所述组合物消除现有害虫，并预防这些害虫经发育和繁殖存活。所述组合物中断生长周期并防止害虫孵育额外的卵。本发明的组合物用于治疗许多害虫，尤其是家养动物上发现的跳蚤和螨虫。所述组合物包括低浓度的氟虫腈和拟除虫菊酯，且还可包含昆虫生长调节化合物。此外，本发明部分基于以下发现：用含氟虫腈和拟除虫菊酯组合的组合物治疗宿主动物在治疗的头24小时内产生比不添加拟除虫菊酯的单独或组合的氟虫腈和昆虫生长调节剂治疗显著提高的杀死率。

本发明的定点组合物包括氟虫腈。氟虫腈化合物是对广谱的螨虫种类有效的苯基吡唑类杀螨剂，其首次公开于美国专利第5,232,940号。氟虫腈通过阻断氯离子穿过中枢神经系统的组分GABA受体和谷氨酸门控氯离子通道（GluCl）而破坏中枢神经系统来实现其效力。这种破坏引起受染神经和肌肉过度兴奋，最终导致死亡。所述化合物是慢速杀螨剂，且因此可用于靶向不仅宿主，还有与宿主接触的其他螨虫。氟虫腈还称为5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(1-R,S)(三氟甲基)亚磺酰基]-1H-吡唑-3-腈,5-氨基-1-(2,6-二氯-α,α,α-三氟-p-甲苯基)-4-[(三氟甲基)亚磺酰基]吡唑-3-腈和氟氰苯唑[CAS编号120068-37-3]。氟虫腈通常可作为液体或固体晶体物质或粉末获得。氟虫腈通常构成所述定点组合物总重量的约1%-约20%(w/w)。在一些实施方式中，氟虫腈构成所述定点组合物的约20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、或1%(w/w)。例如，所述定点组合物中存在的氟虫腈量可为总组合物的约5%-约15%(w/w)，且优选为约7%-约12%(w/w)。最优选地，所述定点组合物中存在的氟虫腈量可为总组合物的约8%-约11%(w/w)。在示例性实施方式中，所述组合物中存在的氟虫腈量为总组合物的约9.8%(w/w)。氟虫腈的化学结构见下。

本发明的定点组合物还包括拟除虫菊酯。通常，拟除虫菊酯是与天然产生的除虫菊素有关的一类合成杀虫剂。拟除虫菊酯比天然除虫菊素更有效且对哺乳动物毒性更低。拟除虫菊酯是通过保持神经元膜中的钠通道开放而起作用的轴毒素。钠通道由内部亲水的膜蛋白组成，允许钠离子进入和离开所述膜。钠通道保持开放时，钠离子流入导致过度兴奋，害虫陷于麻痹中。拟除虫菊酯通常含所述定点组合物总重量的约1%-约20%(w/w)。在一些实施方式中，拟除虫菊酯构成所述定点组合物的约20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、或1%(w/w)。例如，所述定点组合物中存在的拟除虫菊酯量可为总组合物的约1%-约18%(w/w)，且优选为约3%-约16%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的拟除虫菊酯量可为总组合物重量的约1%-约10%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的拟除虫菊酯量可为总组合物的约4%-约6%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的拟除虫菊酯量可为总组合物的约10%-约16%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的拟除虫菊酯量可为总组合物的约14%-约16%(w/w)。拟除虫菊酯的合适的非限制性示例包括除虫菊酯、氯氰菊酯、苯醚氰菊酯、依芬普司、氰戊菊酯和氟氯氰菊酯。具体地，苯醚氰菊酯分类为拟除虫菊酯类杀虫剂。苯醚氰菊酯还称为(RS)-α-氰-3-苯氧苄基(1RS,3RS;1RS,3SR)-2,2-二甲基-3-(2-甲基亚丙-1-烯基)环丙烷羧酸酯、d-反-苯醚氰菊酯、d-苯醚氰菊酯、Gokilaht^TM、(RS)-α-氰-3-苯氧苄基-(1RS)-顺-反-2,2-二甲基-3-(2-甲基亚丙-1-烯基)环丙烷羧酸酯、(±)-α-氰-3-苯氧苄基(±)-顺-反-菊酸酯、和氰(3-苯氧基苯基)甲基2,2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙烷羧酸酯。市场上某些市售可得的Gokilaht^TM产物含苯醚氰菊酯和吡丙醚。应注意，本发明的苯醚氰菊酯产物可能在制剂中仅含活性化合物吡丙醚而不含S-烯虫酯，这是由于发现S-烯虫酯和吡丙醚都纳入组合物会降低效力并增加不良影响的可能性。苯醚氰菊酯的化学结构见下。

在示例性实施方式中，有效用于治疗狗的害虫侵扰的定点组合物中存在的吡丙醚量为总组合物的5.0%(w/w)。

依芬普司还称为醚菊酯、醚菌酯、1-乙氧基-4-[2-甲基-1-[[3-(苯氧基)苯基]甲氧基]丙-2-基]苯2-(4-乙氧基苯基)-2-甲基丙基3-苯氧苄基酯、3-苯氧苄基2-(4-乙氧基苯基)-2-甲基丙基酯、C076840、2-(4-乙氧基苯基)-2-甲基丙基-3-苯氧苄基酯、1-((2-(4-乙氧基苯基)-2-甲基丙氧基)甲基)-3-苯氧基苯、α-((p-乙氧基-β,β-二甲基苯乙基)氧)-m-苯氧基甲苯。依芬普司的CAS注册编号为80844-07-1。已知依芬普司是消除猫中害虫的有效拟除虫菊酯。依芬普司的化学结构见下。

在示例性实施方式中，有效用于治疗猫的害虫侵扰的定点组合物中存在的依芬普司量为总组合物的15.0%(w/w)。

本发明的定点杀虫剂组合物可额外包括昆虫生长调节剂（IGR）。IGR对杀死已存在的害虫无效；其预防繁殖和进一步的侵扰。IGR通常是能破坏害虫物种的生长和发育的化合物，从而该害虫不能成熟并繁殖。IGR通常构成所述定点组合物总重量约20%(w/w)以下。在一些实施方式中，IGR构成所述定点组合物的约19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.1%或0%(w/w)。例如，所述定点组合物中存在的IGR量可为总组合物重量的约0%-约20%(w/w)，且优选IGR为总组合物的约2%-约15%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的IGR量可为总组合物的约4%-约12%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的IGR量可为总组合物的约7%-约14%(w/w)。在另一实施方式中，IGR量可为总组合物的约8%-约12%(w/w)。在另一实施方式中，IGR量可为总组合物的约2%-约9%(w/w)。在另一实施方式中，IGR量可为总组合物的约3%-约5%(w/w)。IGR可包括但不限于保幼激素模拟物、几丁质合成抑制剂等。昆虫生长调节剂的合适非限制性示例包括双三氟虫脲、稻虱净、定虫隆、灭蝇胺、除虫脲、氟螨脲、氟虫脲、氟铃脲、氯芬奴隆、氟酰脲、多氟脲、氟幼脲、伏虫隆、杀铃脲、保幼醚（epofenonane）、苯氧威、氢化保幼素（hydroprene）、丙诺保幼素（kinoprene）、烯虫酯、吡丙醚、烯虫硫酯及其组合。在优选的实施方式中，所述昆虫生长调节剂为S-烯虫酯。通常，烯虫酯是所述化合物的R-和S-对映体的外消旋混合物，然而，仅S-对映体是有活性的保幼激素类似物。保幼激素类似物通过模仿害虫中发现的天然保幼激素发挥治疗效果。蛹要蜕皮为成虫必须缺失保幼激素，所以烯虫酯处理的幼虫不能成功从蛹发育为成虫。该作用破坏了害虫的天然生命周期，防止其成熟和繁殖。S-烯虫酯还称为异丙基(2E,4E,7S)-11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,4-十二碳二烯酸酯。S-烯虫酯可获自各种市售产品且用于控制长期害虫侵扰，而其他活性组分主要在即刻、短期消除害虫中有效。S-烯虫酯治疗的杀虫时间根据处理物种的一般寿命而不同。不同于一些其他化合物，S-烯虫酯一般被认为对人无毒，这使其能用于处理良好的蓄水池和许多食品，包括肉、奶、蘑菇、花生、水稻和谷类。在示例性实施方式中，有效治疗动物害虫侵扰的定点组合物中存在的S-烯虫酯浓度为8.8%(w/w)。

在替代实施方式中(即不含S-烯虫酯的本发明实施方式)，昆虫生长调节剂可为保幼激素类似物吡丙醚，还称为4-苯氧基苯基2-(2-吡啶基氧)丙基酯和Nylar^TM。吡丙醚的化学结构见下。

在示例性实施方式中，有效治疗动物害虫侵扰的定点组合物中存在的吡丙醚量为总组合物的2.0%(w/w)。

本发明的非水性定点组合物还包括有机溶剂。通常，有机溶剂定义为能溶解固体、液体或气体的含碳化合物。尽管本领域技术人员会理解各种溶剂可纳入本发明中，所述溶剂通常应具有约1-40的介电常数、低沸点（低于100℃）、密度低于水的密度（20℃时小于1.0），且通常可溶于水。此外，所述有机溶剂应用于动物包括狗或猫的皮肤时应引起最小的皮肤刺激。合适的有机溶剂示例包括但不限于柠檬酸乙酰基三丁基酯、脂肪酸酯如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、双丙甘醇n-丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二甘醇单乙醚、单甲基乙酰胺、双丙甘醇单甲醚、液体聚氧化乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮、二甘醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、乙氧基二甘醇、或其组合。在优选的实施方式中，所述有机溶剂包含二甘醇单乙醚。

此外，所述有机溶剂通常构成所述定点组合物的约55%-约85%(w/w)。在一些实施方式中，所述有机溶剂构成总组合物的约85%、约80%、约75%、约70%、约65%、约60%、或约55%(w/w)。例如，所述定点组合物中存在的有机溶剂量优选为总组合物的约60%-约80%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的有机溶剂量可为总组合物的约60%-约75%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中的有机溶剂量为总组合物的约70%-80%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中的有机溶剂量为约60%-70%(w/w)。

定点组合物还可包括抗氧化剂。抗氧化剂通常定义为能减缓或阻止其他分子氧化的化合物。氧化是将电子从原始物质转移到氧化剂上的化学反应。氧化反应会产生自由基，启动损伤细胞的链式反应。抗氧化剂通过去除自由基中间物来中断这些链式反应，并通过氧化自身抑制其他氧化反应。定点组合物中，抗氧化剂作为稳定剂，阻止各种组分被氧化过程降解。此外，据报道许多含包括苯醚氰菊酯在内的拟除虫菊酯的市售组合物导致动物遭受不良影响，包括感觉异常（一般包括刺痛、瘙痒和麻刺感的皮肤感觉）。然而，已显示所述定点组合物包含抗氧化剂有助于阻止含苯醚氰菊酯治疗方案相关的不良负面影响，如名为LIQUID PEST CONTROL FORMULATION（液体防虫制剂）的共有美国序列号12/876,122所公 开，其通过引用纳入本文。应注意本发明的定点组合物不包括结晶抑制剂。

本发明中包含的抗氧化剂通常应易与本文所述的有机溶剂混溶。所述抗氧化剂应用于动物皮肤时，还应不引起对动物尤其是狗或猫皮肤的刺激。此外，所述抗氧化剂可为天然或合成的。可溶性抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其盐、抗坏血酸棕榈酸盐、抗坏血酸硬脂酸盐、阿诺克索默（anoxomer）、N-乙酰半胱氨酸、异硫氰酸苄酯、m-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸（PABA）、丁羟基茴香醚（BHA）、丁基羟基甲苯（BHT）、咖啡酸、斑蝥黄质（canthaxantin）、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-apo-胡萝卜酸、鼠尾草酚、香芹酚、儿茶素、没食子酸十六酯、绿原酸、柠檬酸及其盐、丁香提取物、咖啡豆提取物、对香豆酸、3、4-二羟基苯甲酸、N、N'-二苯基对苯二胺（DPPD）、硫代二丙酸二月桂酯、二硬脂醇硫代二丙酸酯、2、6-二叔丁基苯酚、没食子酸十二酯、依地酸、鞣花酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、秦皮乙素、七叶灵、6-乙氧基-1、2-二氢-2、2、4-三甲基喹啉、没食子酸乙酯、乙基麦芽酚、乙二胺四乙酸（EDTA）、桉树提取物、丁香酚、阿魏酸、黄酮类化合物（如儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸、表焙儿茶素（EGC）、没食子酸表焙儿茶素酯（EGCG）、多酚表焙儿茶素-3-没食子酸）、黄酮（如白杨素、木犀草素、芹菜素）、黄酮醇（例如橡精、杨梅酮、达目佛落(daemfero)）、黄烷酮、皮亭、延胡索酸、没食子酸、龙胆草提取物、葡萄糖酸、甘氨酸、愈疮木树胶、橙皮素、α-羟基苄基膦酸、羟基肉桂酸、羟戊二酸、对苯二酚、N-羟基琥珀酸、羟基酪醇(hydroxytryrosol)、羟基脲、米糠提取物、乳酸及其盐、卵磷脂、柠檬酸卵磷脂；R-α-硫辛酸、叶黄素、番茄红素、苹果酸、麦芽酚、5-甲氧色胺、没食子酸甲酯、柠檬酸单甘油酯；柠檬酸单异丙酯；桑色素、β-萘黄酮、去甲二氢化愈创木酸（NDGA）、没食子酸辛酯、草酸、柠檬酸棕榈酯、吩噻嗪、磷脂酰胆碱、磷酸、磷酸盐、植酸、植泛镍铬（phytylubichromel）、青椒提取物、没食子酸丙酯、聚磷酸盐、槲皮素、反-白藜芦醇、迷迭香提取物、迷迭香酸、鼠尾草提取物、芝麻酚、水飞蓟素、芥子酸、琥珀酸、柠檬酸硬脂、丁香酸、酒石酸、麝香草酚、生育酚（即α-、β-、γ-和σ-生育酚）、生育酚三烯(即α-、β-、γ-和σ-生育酚三烯)、对羟苯基乙醇、香草酸、2、6-二叔丁基-4-羟基甲酚（即安眠酮(Ionox)100）、2、4-(三-3'、5'-二叔丁基-4'-羟基苄基)-均三甲苯(即安眠酮330)、2、4、5-三羟基丁酰苯、泛醌、叔丁基氢醌(TBHQ)、硫代二丙酸、三羟基丁酰苯、色胺、酪胺、尿酸、维生素K及衍生物、维生素Q10、麦胚芽油、玉米黄质或其组合。本领域技术人员会理解所述组合物中所含抗氧化剂（包括本文所列的那些）除了纯化合物形式之外，还涵盖抗氧化剂的所有可能盐和酯形式。所述抗氧化剂优选含维生素E化合物如醋酸生育酚、亚油酸生育酚、烟酸生育酚、琥珀酸生育酚、抗坏血酸生育酚磷酸盐、二油生育酚甲基硅烷醇、托可索仑和亚油酸/油酸生育酚。在示例性实施方式中，所述抗氧化剂含烟酸生育酚[CAS编号43119-47-7]。

此外，抗氧化剂通常构成总定点组合物的约10%(w/w)以下。在一些实施方式中，所述抗氧化剂构成总组合物的约9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.1%或0%(w/w)。例如，所述定点组合物中存在的抗氧化剂量可为总组合物的约2%-约10%(w/w)，且优选抗氧化剂为总组合物的约3%-约6%(w/w)。在另一实施方式中，所述定点组合物中存在的抗氧化剂量为总组合物的约4%-约6%(w/w)。在示例性实施方式中，所述组合物中存在的抗氧化剂量为5.3%(w/w)。

所述定点组合物还可包括加入组合物的失活赋形剂，其纳入个体活性组分。例如，可在95%溶液中提供组合物的氟虫腈组分，即氟虫腈组分体积的95%是活性氟虫腈化合物且剩余5%为随后导入组合物的失活赋形剂，因此所述杀虫剂可能不是100%的纯浓缩物且可与其他组分一起购买。本领域技术人员会认识到所述失活赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、非泡腾崩解剂、泡腾崩解剂、防腐剂、稀释剂、润滑剂、pH修饰剂、稳定剂等。然而，应理解所述失活赋形剂通常作为活性成分组分的一部分纳入且构成总定点组合物体积的较少百分比（通常低于1%），通常不影响所述定点组合物的物理特征。

应理解所述定点组合物的活性组分可以纯浓缩物（100%浓度）或有额外赋形剂的稀释组合物形式在剂型中提供（即所述组合物中的活性成分量低于或等于99.99%，其余由失活赋形剂组成）。本领域技术人员会理解添加到定点组合物中的活性组分的体积需要调节以进行稀释并确保最终定点组合物含适当终浓度的各活性组分。本领域技术人员还理解定点组合物的各组分可以各种剂型提供，包括但不限于粉末、坯块、液体溶液或悬液、小丸、乳液、气溶胶、乳膏剂、凝胶、药膏等。

此外，本发明的定点杀虫剂组合物可通过将该定点组合物的各活性组分彼此接触以产生适于应用于动物皮肤的定点制剂来产生。应理解本发明包括各种物理制剂；然而本发明的定点组合物通常针对液体溶液和悬液。本发明的制剂可通过本领域已知的标准技术制备。例如，在所需定点制剂为液体溶液的一个实施方式中，通过将氟虫腈和拟除虫菊酯组分与溶剂系统接触然后温和加热并搅拌组分直到溶解来产生所述组合物。在优选实施方式中，含氟虫腈、拟除虫菊酯和溶剂系统的定点组合物还会接触抗氧化剂，然后搅拌所述组合产生定点组合物。本领域普通技术人员会理解只要溶液充分搅拌并混合，所述定点组合物的各组分可彼此接触并混合。

所述定点组合物的物理特征可根据所需的物理特征而不同。然而，所述定点组合物应能应用于动物皮肤并提供充分停留以使所述定点组合物的活性组分被宿主动物吸收。本发明的定点组合物优选具有低粘性。粘性是由于流体内摩擦的流动阻力的度量，以厘沲（cSt）测量。低cSt的测量表明流体会以较低阻力流动，因为流体内的分子摩擦最小。粘性越低，流体的流动越快。高粘性物质本质上是厚且凝胶状的缓慢流动液体。低粘性物质显示快速流动，如室温下的水（20℃水的粘性约为1cSt；1cSt=1平方毫米/秒）。本发明的定点组合物通常粘性为约0.01平方毫米/秒-约100平方毫米/秒。在更优选的实施方式中，所述定点组合物粘性为约1平方毫米/秒-约30平方毫米/秒。在另一优选的实施方式中，所述定点组合物粘性为约4平方毫米/秒-约20平方毫米/秒。

本发明的基础定点组合物包括浓度为总定点组合物约1%-约20%(w/w)的氟虫腈、约1%-约20%(w/w)的拟除虫菊酯、和约55%-约85%(w/w)的有机溶剂。对于基础定点组合物，根据待治疗的动物类型，优选使用约8%-约11%(w/w)的氟虫腈、约3%-约16%(w/w)的拟除虫菊酯、和约60%-约80%(w/w)的有机溶剂。所述基础定点组合物还可额外包括浓度为总组合物1%-约20%(w/w)的IGR，优选浓度为约2%-约12%(w/w)。更优选地，所述组合物中存在的IGR浓度为总组合物的4%-约12%(w/w)。此外，所述基础定点组合物还可包括浓度为总组合物0%-约10%(w/w)的抗氧化剂，优选浓度为总组合物的约4%-约6%(w/w)。

在优选实施方式中，本发明提供含9.97%(w/w)氟虫腈、5.3%(w/w)苯醚氰菊酯、79.43%(w/w)二甘醇单乙醚、和5.3%(w/w)烟酸生育酚的定点组合物。该定点组合物可用于治疗任何哺乳动物，但其非常适于治疗狗。

本发明的另一优选实施方式包括含9.97%(w/w)氟虫腈、5.3%(w/w)苯醚氰菊酯、9.21%(w/w)S-烯虫酯、70.22%(w/w)二甘醇单乙醚、和5.3%(w/w)烟酸生育酚的定点组合物。该定点组合物可用于治疗任何哺乳动物，但其非常适于治疗狗。

在另一实施方式中，本发明提供含9.97%(w/w)氟虫腈、15.89%(w/w)依芬普司、和74.14%(w/w)二甘醇单乙醚的定点组合物。该定点组合物可用于治疗任何哺乳动物，但其非常适于治疗猫。

在另一实施方式中，本发明提供含9.97%(w/w)氟虫腈、15.89%(w/w)依芬普司、12.36%(w/w)S-烯虫酯、和61.78%(w/w)二甘醇单乙醚的定点组合物。该定点组合物可用于治疗任何哺乳动物，但其非常适于治疗猫。

在另一实施方式中，本发明提供含9.97%(w/w)氟虫腈、5.3%(w/w)苯醚氰菊酯、4%(w/w)吡丙醚、75.43%(w/w)二甘醇单乙醚、和5.3%(w/w)烟酸生育酚的定点组合物。该定点组合物可用于治疗任何哺乳动物，但其非常适于治疗狗。

在另一实施方式中，本发明提供含9.97%(w/w)氟虫腈、15.89%(w/w)依芬普司、4.4%(w/w)吡丙醚、和69.74%(w/w)二甘醇单乙醚的定点组合物。该定点组合物可用于治疗任何哺乳动物，但其非常适于治疗猫。

此外，本发明还包括杀死动物上害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含约1%-20%(w/w)氟虫腈和约1%-20%(w/w)拟除虫菊酯的定点组合物给予动物肩膀之间的局部皮肤。使用本发明的组合物的方法优选包括局部给予基础定点组合物，所述组合物优选包含7%(w/w)–约12%(w/w)氟虫腈和约3%-约16%(w/w)拟除虫菊酯，且可额外包括浓度优选为总组合物约4%-约12%(w/w)的IGR。

本发明的组合物和方法旨在应用于动物，尤其是狗和猫，且通常通过沉积在皮肤（“定点”或“浇泼”应用）上而应用。处理通常包含在少于10cm²的表面积上局部应用，尤其是5-10cm²。通常，定点组合物应用在动物不能舔到的应用区域，应为舔到应用区域会导致短暂的负面影响，如过度分泌唾液。具体地，优选应用于两点且优选位于动物肩膀之间。所述定点组合物应用后，该组合物扩散（具体是在动物全身），然后干燥而不结晶或者改变动物毛皮的外观（具体是没有出现任何白色沉积或灰尘）或感觉。此外，本发明的方法针对每四周将所述定点组合物应用于动物皮肤以确保害虫侵扰的连续治疗和预防。通常，活性组分在单一制剂中一起应用于宿主动物。

本发明的优选实施方式中，杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法包括将含9.97%(w/w)氟虫腈、5.3%(w/w)苯醚氰菊酯、79.43%(w/w)二甘醇单乙醚、和5.3%(w/w)烟酸生育酚的定点组合物给予动物肩膀之间的局部皮肤。本方法可用于治疗任何动物，但其非常适于治疗狗。

本发明的另一优选实施方式包括杀死狗或猫上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含9.97%(w/w)氟虫腈、5.3%(w/w)苯醚氰菊酯、9.21%(w/w)S-烯虫酯、70.22%(w/w)二甘醇单乙醚、和5.3%(w/w)烟酸生育酚的定点组合物给予动物肩膀之间的局部皮肤。本方法可用于治疗任何动物，但其非常适于治疗狗。

在另一优选实施方式中，本发明提供杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含9.97%(w/w)氟虫腈、15.89%(w/w)依芬普司、74.14%(w/w)烟酸生育酚的定点组合物给予动物肩膀之间的局部皮肤。本方法可用于治疗任何动物，但其非常适于治疗猫。

在另一优选实施方式中，本发明提供杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含9.97%(w/w)氟虫腈、15.89%(w/w)依芬普司、12.36%(w/w)S-烯虫酯、和77.67%(w/w)二甘醇单乙醚的定点组合物给予动物肩膀之间的局部皮肤。本方法可用于治疗任何动物，但其非常适于治疗猫。

在另一优选实施方式中，本发明提供杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含9.97%(w/w)氟虫腈、5.3%(w/w)苯醚氰菊酯、4.0%(w/w)吡丙醚、75.43%(w/w)二甘醇单乙醚、和5.3%烟酸生育酚的定点组合物给予动物肩膀之间的局部皮肤。本方法可用于治疗任何动物，但其非常适于治疗狗。

在另一优选实施方式中，本发明提供杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含9.97%(w/w)氟虫腈、15.89%(w/w)依芬普司、4.4%(w/w)吡丙醚、和85.63%(w/w)二甘醇单乙醚的定点组合物给予动物肩膀之间的局部皮肤。本方法可用于治疗任何动物，但其非常适于治疗猫。

在另一实施方式中，进行所述杀死昆虫的方法从而所述定点组合物以足以递送约0.1mg/kg–约40mg/kg宿主动物体重的活性组分氟虫腈剂量的体积应用。在优选实施方式中，氟虫腈的剂量为约2mg/kg–约20mg/kg宿主动物体重。在更优选的实施方式中，所述定点组合物应用包括的体积足以递送约5mg/kg–约15mg/kg宿主动物体重的氟虫腈剂量。

在另一实施方式中，进行所述杀死昆虫的方法从而所述定点组合物以足以递送为约0.1mg/kg–约40mg/kg宿主动物体重的活性拟除虫菊酯组分剂量的体积应用。在优选实施方式中，拟除虫菊酯的剂量为约0.5mg/kg–约20mg/kg宿主动物体重。在更优选的实施方式中，所述定点组合物应用包括的体积足以递送约0.5mg/kg–约10mg/kg宿主动物体重的拟除虫菊酯剂量。

在另一实施方式中，进行所述杀死昆虫的方法从而所述定点组合物还包含IGR，且以足以递送约0.1mg/kg–约40mg/kg宿主动物体重的昆虫生长调节活性组分剂量的体积应用。在优选实施方式中，昆虫生长调节剂的剂量为约0.2mg/kg–约20mg/kg宿主动物体重。在更优选的实施方式中，所述定点组合物应用包括的体积足以递送约0.5mg/kg–约10mg/kg宿主动物体重的昆虫生长调节剂剂量。

本领域技术人员会理解上述给予的剂量范围为近似值，可在广泛的范围内改变。剂量差异是由于实践中所述定点组合物会在某些重量范围内以定义的剂量和体积给予动物。因此，实际给予动物的剂量可能相对优选剂量以0.1-10的因数变化，而不影响任何有关毒性或效力下降的额外风险。

尽管所述组合物的组分有效针对各种害虫和寄生虫，所述组合物特定开发用于治疗跳蚤（包括猫蚤(Ctenocephalides)物种）和螨虫（扇头蜱属(Rhipecephalus)、硬蜱(Ixodes)、捏啮毛虱属(Trichodectes)物种）。此外，应用频率可根据个体动物的需要以及侵扰严重性而不同。跳蚤的治疗可频繁到一周一次重复，或可保留用于跳蚤侵扰或突发的一次性急性治疗。本发明的一个实施方式中，跳蚤治疗可约每四周、五周或六周重复。在另一实施方式中，所述定点组合物应用于宿主动物用于害虫侵扰的一次性治疗。关于螨虫治疗，所述定点组合物的应用方案根据治疗的螨虫类型而不同。通常建议麻痹螨虫（硬蜱(Ixodes)物种）的治疗比其他物种更频繁。本发明的实施方式中，麻痹螨虫以1-4周的频率治疗，优选每2周治疗。其他螨虫属的治疗方案通常与跳蚤侵扰的治疗相似，优选约4-6周。在另一实施方式中，所述定点组合物在螨虫侵扰的一次性治疗基础上应用。

尽管本文所述的发明易于各种改良和另外反复，其具体实施方式已于上详细描述。然而应理解，所述定点组合物的详细描述不是旨在将本发明限于公开的具体实施方式中。而是应理解本发明旨在包括落在权利要求书所定义的本发明精神和范围中的所有改良、等价物、和替代。

定义

本文所用术语“约”和“近似”指统计上有意义的范围内的值。所述范围通常可为给定值或范围的20%以内，更常为10%以内，更加常为5%以内。术语“约”和“近似”包括的允许偏差取决于研究的具体系统且易为本领域普通技术人员所理解。

本文所用术语“w/w”指短语“重量比”，用于描述混合物或溶液中具体物质的浓度。

本文所用术语“mL/kg”指每千克体重的组合物毫升数。

本文所用术语“a.i.”指活性成分。

本文所用术语“治疗”或“处理”病症如害虫侵扰，包括抑制存在的病症或防止其发展；或改善病症或引起其消退。术语“预防”或“防止”病症如昆虫或害虫侵扰，包括在病症开始前显著阻断或抑制其发展或生长。本文治疗或预防侵害的组合物优选显示至少90％的效力。

本文所用术语“杀虫剂”或“杀虫的”所指试剂或组合物包含能阻止、减少或消除害虫侵扰的试剂。本发明优选的杀虫剂包括氟虫腈、苯醚氰菊酯和依芬普司。

本文所用术语“昆虫生长调节剂”或“IGR”指能中断或抑制害虫生命周期的试剂从而该害虫不再成熟为成虫且变为不能繁殖。本发明优选的IGR包括S-烯虫酯和吡丙醚。

本文所用术语“动物”指哺乳动物，尤其是陪伴动物，包括但不限于狗、猫、兔、雪貂、马和仓鼠。

本文所用术语“害虫”和“昆虫”指任何外寄生虫，包括但不限于跳蚤、螨虫、苍蝇、羊蜱蝇、蚊子和螨类。

以下实施例旨在进一步说明和解释本发明。因此，本发明不应局限于这些实施例中的任何细节。

实施例1–制备用于狗的氟虫腈/苯醚氰菊酯定点杀虫剂组合物的方法

组分	1000L中的量
		氟虫腈原药(作为100%)	98kg(99.7kg作为98.3%)
苯醚氰菊酯(作为100%)	50kg(53kg作为94.4%)
		烟酸生育酚	53kg
二甘醇单乙基醚	加至1000L（约794.3kg）

二甘醇单乙醚和烟酸生育酚加入容器中并加热到50℃（约1小时）。一旦加热，将氟虫腈和苯醚氰菊酯加入容器并混合所有组分直到形成均匀溶液（约1小时）。

实施例2–制备用于狗的氟虫腈/S-烯虫酯/苯醚氰菊酯定点杀虫剂组合物的方法

组分	1000L中的量
		氟虫腈原药(作为100%)	98kg(99.7kg作为98.3%)
S-烯虫酯(作为100%)	88kg(92.1kg作为95.5%)
		苯醚氰菊酯(作为100%)	50kg(53kg作为94.4%)
烟酸生育酚	53kg
		二甘醇单乙基醚	加至1000L（约702.2kg）

二甘醇单乙醚和烟酸生育酚加入容器中并加热到50℃（约1小时）。一旦加热，将氟虫腈、苯醚氰菊酯和S-烯虫酯加入容器并混合所有组分直到形成均匀溶液（约1小时）。

实施例3–制备用于猫的氟虫腈/依芬普司定点剂杀虫组合物的方法

组分	1000L中的量
		氟虫腈原药(作为100%)	98kg(99.7kg作为98.3%)
依芬普司(作为100%)	150kg(158.9kg作为94%)
		二甘醇单乙基醚	加至1000L（约741.4kg）

二甘醇单乙醚加入容器中并加热到50℃（约1小时）。一旦加热，将氟虫腈和依芬普司加入容器并混合所有组分直到形成均匀溶液（约1小时）。

实施例4–制备用于猫的氟虫腈/依芬普司/S-烯虫酯定点杀虫剂组合物的方法

组分	1000L中的量
		氟虫腈原药(作为100%)	98kg(99.7kg作为98.3%)
依芬普司(作为100%)	150kg(158.9kg作为94%)
		S-烯虫酯(作为100%)	88kg(123.6kg作为95.5%)
二甘醇单乙基醚	加至1000L（约617.8kg）

二甘醇单乙醚加入容器中并加热到50℃（约1小时）。一旦加热，将氟虫腈、依芬普司和S-烯虫酯加入容器并混合所有组分直到形成均匀溶液（约1小时）。

实施例5–含氟虫腈的定点组合物和含氟虫腈与苯醚氰菊酯的定点组合物在治疗狗的跳蚤和螨虫上的效力评估

进行双盲、受控研究以说明按与实施例1相似的方法制备的含氟虫腈和苯醚氰菊酯的定点组合物和仅含氟虫腈的组合物之间治疗螨虫和跳蚤的杀死率差异。

总计18只狗随机分入三个治疗组之一。A组是对照组，不接受针对跳蚤和螨虫的任何治疗且用作活性治疗方案的对比点。B组包括接受8.38%(w/w)氟虫腈和4.76%(w/w)苯醚氰菊酯组合的氟虫腈/苯醚氰菊酯定点组合物治疗的活性治疗组。最后C组包括仅接受8.8%(w/w)氟虫腈治疗的活性治疗组。对于所有活性治疗，根据本发明的方法进行定点应用并应用于狗。所有参与实验的狗首先都被认为遭受跳蚤和螨虫侵扰。设计实验从而所有治疗组被给予合适的治疗然后在应用后1小时和4小时观察。应用后观察期间，狗身体的定义区域与一张测试纸接触定义的时间。所述纸设计成死亡的螨虫和跳蚤会附在其上，并计数死亡螨虫和跳蚤的数量与A组（对照组）相比，从而测定治疗后害虫的减少。此外，还计算狗上的观察区域内残留的螨虫和跳蚤数量。

各组（A组、B组和C组）的狗在第-1天受到跳蚤和螨虫的侵扰，随后两活性治疗组（B组和C组）在第0天接受治疗。实验方案设计成测试用活性定点组合物初始治疗后两种治疗对于随后侵扰的效力。初始侵扰后，约4周时间内的每周第一天(第7、14、21和28天)狗再次受到4次间隔的跳蚤侵扰，监控持续到第30天。对于各随后侵扰，监控各治疗组的狗以确定侵扰后1小时、侵扰后4小时、侵扰后1天（24小时）、侵扰后2天（48小时）的跳蚤（猫蚤(Ctenophalides felis)）和螨虫（红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)）的杀死率。表1和2中的值分别代表后续侵扰后各治疗组中狗上的螨虫和跳蚤数量的平均下降百分比，比较B组（氟虫腈和苯醚氰菊酯）和C组（氟虫腈）的治疗结果。

表1针对螨虫的组效力均值

表1提供上述两治疗组的平均螨虫杀死率信息。B组的狗用8.38%氟虫腈和4.76%苯醚氰菊酯组合处理，其在治疗（第0天）后和所有再侵扰期（第7、14、21和28天）后1小时和4小时的平均螨虫杀死率显著高于C组（8.8%氟虫腈处理）。因此，表1说明用氟虫腈和苯醚氰菊酯组合的治疗使初始治疗后和后续再侵扰后的1小时和4小时螨虫的平均杀死率和杀死速度显著提高。表1还说明氟虫腈和苯醚氰菊酯组合的治疗提供治疗和预防螨虫侵扰的长至所述杀虫剂组合物应用后30天的长期效力。

表2针对跳蚤的组效力均值

从表2中看出，8.38%氟虫腈和4.76%苯醚氰菊酯组合(B组)治疗的狗在侵扰和所有后续侵扰期（第7、14、21和28天）后的1小时和4小时有更高的平均跳蚤杀死率。在所有再侵扰间隔中，氟虫腈和苯醚氰菊酯组合治疗的狗（B组）在再侵扰后1和4小时存在的跳蚤数量有更高的平均下降。因此，本实施例的结果说明用氟虫腈和苯醚氰菊酯组合治疗使治疗后以及后续再侵扰后1小时和4小时跳蚤的平均杀死率和杀死速度显著提高，并提供长至治疗后30天的长期治疗效力。

表1和表2的经验数据说明用氟虫腈和苯醚氰菊酯组合的治疗使治疗后1小时和4小时跳蚤和螨虫的平均杀死率和杀死速度与仅氟虫腈治疗相比显著提高。此外，表1和2显示氟虫腈和苯醚氰菊酯组合在用跳蚤和螨虫对宿主狗四次后续再侵扰后仍保持较高杀死率，长至所述定点组合物初始应用后的30天。

实施例6–含氟虫腈和S-烯虫酯的定点组合物与含氟虫腈、S-烯虫酯和苯醚氰菊酯的定点组合物在治疗狗的跳蚤和螨虫上的效力评估

进行双盲、随机、单中心、受控研究以说明按与实施例2相似方法制备的用苯醚氰菊酯增强的氟虫腈和S-烯虫酯定点组合物相较不用苯醚氰菊酯增强的氟虫腈和S-烯虫酯定点组合物在治疗狗的螨虫和跳蚤中的效力。

本研究在13组狗上进行，各组由6只狗组成，共计78只狗。狗按照体重排序并随机置于4个体重分类中：A(4lbs-22.9lbs)、B(23lbs-44.9lbs)、C(45lbs-88.9lbs)和D(25lbs-35.9lbs)。选择对照狗（1组）代表低、中和高体重并具有可接受数量的跳蚤和寄生虫而不偏向高寄生虫数量。在各重量分类中（A、B、C、D），狗随机分入2、3或4组中，因此在各重量分类（A、B、C、D）中形成3个组(2,3,4)。局部给予3种定点制剂，如表3所示将一种给予各组狗（2、3和4）。氟虫腈和S-烯虫酯定点产品（一种针对测试重配置和一种市售获得）各包含9.8%氟虫腈和8.8%S-烯虫酯。氟虫腈、S-烯虫酯和苯醚氰菊酯定点产品包含9.8%氟虫腈、8.8%S-烯虫酯和5.0%苯醚氰菊酯。给予治疗狗的剂量体积与常规剂量一致（即小于23lbs重量的狗为0.67mL，23lbs-44.9lbs重量的狗为1.67mL，45lbs-88.9lbs重量的狗为2.68mL）。第4亚组狗（D）以0.67mL/kg的体积剂量率用测试物质治疗，其提供89-132lbs重量组中上限的狗所用的计算最小活性成分剂量率。

表3分组和治疗

组	重量	治疗
			1	4lb–60lb	无
2A	4lb–22.9lb	重配置的氟虫腈/S-烯虫酯
			2B	23lb–44.9lb	重配置的氟虫腈/S-烯虫酯
2C	45lb–88.9lb	重配置的氟虫腈/S-烯虫酯
			2D	25lb–35.9lb	重配置的氟虫腈/S-烯虫酯
3A	4lb–22.9lb	氟虫腈/S-烯虫酯/苯醚氰菊酯
			3B	23lb–44.9lb	氟虫腈/S-烯虫酯/苯醚氰菊酯
3C	45lb–88.9lb	氟虫腈/S-烯虫酯/苯醚氰菊酯
			3D	25lb–35.9lb	氟虫腈/S-烯虫酯/苯醚氰菊酯
4A	4lb–22.9lb	零售的氟虫腈/S-烯虫酯
			4B	23lb–44.9lb	零售的氟虫腈/S-烯虫酯
4C	45lb–88.9lb	零售的氟虫腈/S-烯虫酯
			4D	25lb–35.9lb	零售的氟虫腈/S-烯虫酯

研究开始时（第0天）三种活性治疗即应用于分别的组。约4周的时间内狗受到5次间隔（第-1、7、14、21和28天）的跳蚤(猫蚤)和螨虫(红扇头蜱、美洲狗蜱（Dermacentor variabilis）,和椭圆血蜱（Haemaphysalis elliptica）)的侵扰，监控治疗后30天。对于各随后侵扰，监控各治疗组的狗以确定侵扰后1小时、侵扰后4小时、侵扰后1天（24小时）、侵扰后2天（48小时）的螨虫的杀死率。通过沿着检测动物各区域的皮毛和触诊直接观察找到螨虫（即包括脚、尾巴和肛门区域的后腿外侧，不包括肩膀的边区，从胸到后腿内侧的腹部区域，包括脚、所有脖子和头部区域的前腿和肩，和从肩胛到尾巴根部的背部）。治疗/再侵扰后24和48小时以及治疗/再侵扰后1和4小时的各螨虫治疗效力（%）示于表4和5。

跳蚤计数仅在治疗后48小时（即第2天）和各再侵扰后的48小时（即第9、16、23和30天）进行。用细齿梳回收动物毛发中的跳蚤。梳理方法是通过在检测动物各区域用梳子数次轻抚进行（即包括脚、尾巴和肛门区域的后腿外侧，不包括肩膀的边区，从胸到后腿内侧的腹部区域，包括脚、所有脖子和头部区域的前腿和肩，和从肩胛到尾巴根部的背部）。沿着皮毛结构的相同方向进行各次轻抚梳理。从动物毛发的一部分到下一部分的移动是通过彼此重叠的轻抚进行从而不遗漏毛发区域。跳蚤的治疗效力示于表6。

表4.治疗/再侵扰后24和48小时针对螨虫的组平均效力

DV=用美洲狗蜱（D.variabilis）侵扰;RS=用红扇头蜱（R.sanguineus）侵扰;HE=用椭圆血蜱（H.elliptica）侵扰

如表4所示，所有测试物质在初次治疗后24和48小时针对现存螨虫的效力（第-1天侵扰）是不规则的。总之，所有狗重量分类中观察到在侵扰后24小时记录的苯醚氰菊酯增强的治疗针对两种螨虫有更高的平均螨虫杀死率（3A、3B、3C、和3D组）。按照剂量范围治疗的不同狗重量分类中，苯醚氰菊酯增强的氟虫腈治疗针对螨虫的有效性在治疗后48小时为>90%或仅略低于90%。表4还说明氟虫腈/IGR和苯醚氰菊酯组合的治疗提供治疗和预防螨虫侵扰的长至所述组合物应用后30天的长期效力。

表5.治疗/再侵扰后1和4小时针对螨虫的组平均即时效力

DV=用美洲狗蜱（D.variabilis）侵扰;RS=用红扇头蜱（R.sanguineus）侵扰;HE=用椭圆血蜱（H.elliptica）侵扰

表5说明增强的定点组合物针对新的螨虫一致提供更好的即时效力，尤其是与无苯醚氰菊酯组合物（组2和4）相比时。第7和21天观察到针对两种螨虫的再侵扰后1和4小时杀死/驱除螨虫的效力，针对红扇头蜱则为第28天。因此，表5说明用氟虫腈和苯醚氰菊酯组合的治疗使初始治疗后和后续再侵扰后1小时和4小时螨虫的平均杀死率和杀死速度显著提高。

表6.治疗/再侵扰后24和48小时针对跳蚤的组平均效力

表6说明整个研究中（即直到第30天）苯醚氰菊酯增强的组合物效力在所有狗重量中都为100%，而零售的氟虫腈/IGR组合物在中等重量范围的狗中没能保持100%效力。

总之，治疗后和再侵扰后48小时测得的增强制剂针对跳蚤的效力为100%。苯醚氰菊酯增强的制剂与市售不含苯醚氰菊酯的氟虫腈/IGR制剂相比通常更有效。治疗后30天中针对新螨虫侵扰的残留效力在所有重量组中远高于90%，但在研究最后一周中市售产品在一半的体重组中远低于90%。用5%苯醚氰菊酯增强制剂改善了在第7和21天针对新螨虫（美洲狗蜱和椭圆血蜱）和第28天针对红扇头蜱的即时效力。增强制剂与两种仅氟虫腈的测试物质的比较显示增强的测试物质在再侵扰后1和4小时提供统计上更好的驱虫作用。

实施例7–含氟虫腈/S-烯虫酯的定点组合物和含氟虫腈/S-烯虫酯/依芬普司的定点组合物在治疗猫的跳蚤和螨虫上的效力评估

进行双盲、随机、单中心、受控研究以说明用依芬普司增强的氟虫腈/IGR定点组合物相较不用依芬普司增强的氟虫腈/IGR定点组合物在治疗猫的螨虫和跳蚤中的效力。通过添加15%依芬普司增强含9.8%氟虫腈和11.8%S-烯虫酯的实验定点制剂。评估增强的组合物和两种不用依芬普司增强的氟虫腈/S-烯虫酯制剂针对已存在的跳蚤和螨虫的效力。

本研究在7组猫上进行，各组由6只猫组成，共计42只猫。猫随机分在7组中。依芬普司活性原药（97%a.i.）以15%的比例加入到基础氟虫腈-烯虫酯制剂中（9.8%氟虫腈,11.8%S-烯虫酯）以提供增强的制剂。两种不含依芬普司的氟虫腈-烯虫酯制剂含9.8%和11.8%S-烯虫酯。一种氟虫腈/烯虫酯制剂重新配置用于测试，一种市售购得，后者作为本研究的阳性对照。增强的制剂以0.50mL单位剂量应用于一组6只治疗的猫（2A组）。未增强的制剂以0.50mL单位剂量应用于两组各6只猫（3A和4A组）。另外三组各6只猫通过以最小剂量率应用测试物质来治疗，相当于用0.5mL剂量体积治疗重量为20lb的猫（约0.055mL/kg）。增强的制剂以此剂量给予2B组且未增强的制剂以此剂量给予3B和4B组。所有治疗猫的重量规格为10lb+/-5lb。第7组的6只猫（1组）作为未治疗对照。表7示出本研究中的猫的分组、治疗和剂量。

表7分组、治疗和剂量

组	重量	剂量	治疗
				1	5lb–15lb	无	无
2A	5lb–15lb	0.5mL/cat	氟虫腈/S-烯虫酯/依芬普司
				2B	5lb–15lb	0.055mL/kg	氟虫腈/S-烯虫酯/依芬普司
3A	5lb–15lb	0.5mL/cat	重配置的氟虫腈/S-烯虫酯
				3B	5lb–15lb	0.055mL/kg	重配置的氟虫腈/S-烯虫酯
4A	5lb–15lb	0.5mL/cat	零售的氟虫腈/S-烯虫酯
				4B	5lb–15lb	0.055mL/kg	零售的氟虫腈/S-烯虫酯

约4周的时间内猫在第-1、7、14、21和28天受到100只跳蚤（猫蚤）和50只螨虫(第7天图兰扇头蜱（Rhipicephalus turanicus）、第-1、21和28天美洲狗蜱、和第14天椭圆血蜱)的侵扰，监控治疗后30天。不干扰或移除螨虫的螨虫计数在治疗日（第0天）应用测试物质后1和4小时以及第8、15、22和28天再侵扰后相似地进行，从而确定杀死速度作为驱除证据。还在治疗后和各次再侵扰后24和48小时进行螨虫计数。通过沿着检测动物各区域的皮毛和触诊直接观察找到螨虫（即包括脚、尾巴和肛门区域的后腿外侧，不包括肩膀的边区，从胸到后腿内侧的腹部区域，包括脚、所有脖子和头部区域的前腿和肩，和从肩胛到尾巴根部的背部）。治疗后和再侵扰后24和48小时的各螨虫分治疗的效力（%）示于表8。治疗后和再侵扰后1和4小时的各螨虫治疗的效力（%）示于表9。

表8.治疗/再侵扰后24和48小时针对螨虫的组平均效力

DV=用美洲狗蜱（D.variabilis）侵扰;RT=用图兰扇头蜱（R.turanicus）侵扰;HE=用椭圆血蜱（H.elliptica）侵扰

粗体表示达到/超过90%（除非因舍入而增加到90%*）

如表8所示，完整标记剂量（0.5mL）的所有3种测试物质相似地在治疗和再侵扰后48小时获得达到/超过90%的杀死/驱除螨虫的效力。几乎仅对接受完全标记剂量的组，还在治疗或再侵扰后24小时显示针对螨虫偶尔有充分的效力（=/>90%）。最小剂量率治疗组（2B、3B和4B组）在48小时针对跳蚤达到90%效力或略低于90%效力（即至少85%-95%），除了第四周的阳性对照组（4B组）。

表9.治疗/再侵扰后1和4小时针对螨虫的组平均效力

DV=用美洲狗蜱（D.variabilis）侵扰;RT=用图兰扇头蜱侵扰;HE=用椭圆血蜱（H.elliptica）侵扰

粗体表示达到/超过90%

表9说明治疗和再侵扰后1小时和4小时的杀死/驱除螨虫效力没有显示基础氟虫腈-烯虫酯制剂的依芬普司增强产生的即时效力改善。仅3种情况（4小时计数）显示针对螨虫的充分（=/>90%）即时效力，且这3个事件似乎不与制剂或剂量率一致相关。

表10.治疗/再侵扰后24和48小时针对跳蚤的组平均效力

粗体表示达到/超过90%

表10说明以最小剂量0.055mL/kg给予猫的3种治疗对跳蚤都有超过90%的即时效力和>90%的四周（2B和3B组）和三周（4B组）持续效力。表10还说明以0.50毫升/猫的剂量给予猫的3种治疗都有针对跳蚤的>90%的即时（第2天）和持续四周的效力。

总之，仅以完全标记剂量率给予时（2A和4A组），能以完全和最小剂量率在研究结束时提供针对跳蚤的90%或更好效力的测试物质是增强的氟虫腈-烯虫酯（2组）和阳性对照测试物（4组），。二者都在研究第4周提供针对跳蚤和螨虫的充分效力。

实施例8：针对增强的氟虫腈、S-烯虫酯和苯醚氰菊酯组合物测试氟虫腈和S-烯虫酯组合物

进行双盲、受控研究以说明含氟虫腈和S-烯虫酯的定点组合物和按与实施例2相似方法制备的含氟虫腈、S-烯虫酯和苯醚氰菊酯的增强定点组合物之间治疗螨虫和跳蚤的杀死率差异。

总计18只狗随机分入三个治疗组。A组是对照组且不接受治疗。B组包括接受9.8%氟虫腈、8.8%S-烯虫酯和5%苯醚氰菊酯的增强组合治疗的活性治疗组。C组包括接受9.8%氟虫腈和8.8%S-烯虫酯的组合治疗的活性治疗组。对于所有治疗，根据本发明的方法进行定点应用并应用于狗。所有参与实验的狗首先都被认为遭受跳蚤和螨虫侵扰。设计实验从而所有治疗组被给予合适的治疗然后在应用后1小时和4小时观察。应用后观察期间，狗身体的定义区域与一张测试纸接触定义的时间。所述纸设计成死亡的螨虫和跳蚤会附在其上，并计数死亡螨虫和跳蚤的数量与对照组（A组）相比，从而测定由于治疗引起的害虫减少。此外，还计算狗上的观察区域内残留的螨虫和跳蚤数量。本实验的结果示于表11。

表11：治疗螨虫和跳蚤的杀死数据

如表11显示，B组（包括苯醚氰菊酯的治疗）相比C组（没有苯醚氰菊酯的治疗）在治疗的第一小时内杀死的螨虫和跳蚤的数量低很多。用A组作为被侵扰狗上存在的螨虫和跳蚤数量的平均基线，B组的狗1小时后皮肤上存在的螨虫和跳蚤平均数量分别降低87.6%和75.5%。而C组中的狗1小时后皮肤上存在的螨虫和跳蚤平均数量仅分别降低8.4%和12.3%。

此外，4小时间隔时，B组狗的动物皮肤上存留的螨虫和跳蚤数量分别平均下降96.4%和95.9%。C组的狗平均下降94.6%和76.3%。因此，动物上螨虫的平均下降相似，但狗皮肤上跳蚤的平均下降显著较高（B组的95.9%与C组的76.3%）。最后，B组死在纸上的死亡螨虫和跳蚤总数量高于C组。B治疗组在4小时间隔过程中产生44.5个螨虫和59.5个跳蚤的总平均杀死率，相比之下C治疗组的总平均杀死率为29.7个螨虫和49.0个跳蚤。因此，氟虫腈、S-烯虫酯和苯醚氰菊酯的组合1小时后产生显著提高的平均杀死率，且治疗后4小时保持对螨虫和跳蚤较高的平均杀死率。

根据本文公开内容，本文描述和要求权利的所有组合物和方法无需过多实验即可制备和执行。虽然参考优选的实施方式描述了本发明的组合物和方法，但本领域技术人员显然应理解，可将各种改变施用于本文所述的组合物和方法以及本文所述方法的各个步骤或各步骤的顺序，而并不背离本发明的概念、精神和范围。更具体说，显然某些化学和生理相关试剂可代替本文所述的试剂，同时实现相同或类似的结果。认为本领域技术人员清楚明白的所有这些类似的替代物和改进都在所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念内。

Claims (13)

1.一种定点杀虫剂组合物，所述组合物包含8%-11%(w/w)氟虫腈、3%-16%(w/w)拟除虫菊酯，2%-15%(w/w)昆虫生长调节剂和60%-80%(w/w)有机溶剂。

2.一种定点杀虫剂组合物，所述组合物包含：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.4%-6%(w/w)苯醚氰菊;

c.8%-12%(w/w)S-烯虫酯;

d.65%-70%(w/w)有机溶剂；和

e.4%-6%(w/w)抗氧化剂。

3.一种定点杀虫剂组合物，所述组合物包含：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.14%-16%(w/w)依芬普司;

c.11%-13%(w/w)S-烯虫酯;和

d.60%-65%(w/w)有机溶剂。

4.一种定点杀虫剂组合物，所述组合物包含：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.4%-6%(w/w)苯醚氰菊;

c.3%-5%(w/w)吡丙醚;

d.75%-80%(w/w)有机溶剂；和

e.4%-6%(w/w)抗氧化剂。

5.一种定点杀虫剂组合物，所述组合物包含：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.14%-16%(w/w)依芬普司;

c.3%-5%(w/w)吡丙醚;和

d.65%-70%(w/w)有机溶剂。

6.一种杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含8%-11%(w/w)氟虫腈、3%-16%(w/w)拟除虫菊酯、2%-15%(w/w)昆虫调节剂、和60%-80%(w/w)有机溶剂的定点组合物给予所述动物的肩膀之间的局部皮肤应用。

7.一种杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含下述的定点组合物给予所述动物在肩膀之间局部皮肤应用：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.4%-6%(w/w)苯醚氰菊;

c.8%-12%(w/w)S-烯虫酯;

d.70%-80%(w/w)有机溶剂；和

e.4%-6%(w/w)抗氧化剂。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述动物为哺乳动物。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物包含狗或猫。

10.一种杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含下述的定点组合物给予所述动物在肩膀之间局部皮肤应用：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.4%-6%(w/w)苯醚氰菊;

c.3%-5%(w/w)吡丙醚;

d.70%-80%(w/w)有机溶剂；和

e.4%-6%(w/w)抗氧化剂。

11.一种杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含下述的定点组合物给予所述动物在肩膀之间局部皮肤应用：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.14%-16%(w/w)依芬普司;

c.11%-14%(w/w)S-烯虫酯;和

d.60%-75%(w/w)有机溶剂。

12.一种杀死动物上昆虫和害虫蛹和成虫的方法，所述方法包括将含下述的定点组合物给予所述动物在肩膀之间局部皮肤应用：

a.8%-11%(w/w)氟虫腈;

b.14%-16%(w/w)依芬普司;

c.3%-5%(w/w)吡丙醚;和

d.60%-75%(w/w)有机溶剂。

13.一种制作定点杀虫剂组合物的方法，所述组合物包含8%-11%(w/w)氟虫腈、3%-16%(w/w)拟除虫菊酯、2%to15%(w/w)昆虫生长调节剂和60%-80%(w/w)有机溶剂，所述方法包括：

a.添加有机溶剂到容器中并加热到约50℃；

b.向所述溶剂中添加所述氟虫腈、所述拟除虫菊酯和所述昆虫生长调节剂，然后混合产生溶液。