CN103570688A - 2，5-二氨甲基吡嗪类化合物、其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,5-二氨甲基吡嗪类化合物、其药物组合物、制备方法和用途。该类化合物可作为抑制剂用于抑制HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化，并进而制备用于治疗艾滋病的药物，用于艾滋病治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，更具体而言，本发明涉及2,5-二氨甲基吡嗪类化合物、其药物组合物、制备方法和用途。该类化合物可作为抑制剂用于抑制HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化，并进而制备用于治疗艾滋病的药物，用于艾滋病治疗。
背景技术
晶状体上皮源性生长因子(lens epithelium derived growth factor,LEDGF)属肝癌衍生生长因子(hepatoma-derived growth factor,HDGF)相关蛋白(HRP)家族，将它加入晶状上皮细胞、成纤维细胞、角质化细胞的培养基中，可促进细胞生长，延长细胞寿命(Poeschla E M.Integrase,LEDGF/p75and HIV replication.Cell Mol Life Sci,2008,65:1403-1424.)。LEDGF与已发现的转录协同激活因子p75为同一种蛋白，因此称为LEDGF/p75。但它既不是一种生长因子，也不是特异在晶状上皮细胞中表达，而是广泛存在于人体各种细胞中。LEDGF/p75在特异性皮炎、哮喘、间质性膀胱炎等多种炎症发生时作为一种核自身抗原，导致自身免疫反应，诱导细胞程序性死亡，与一些自身免疫性疾病相关(Ganapathy V,Casiano C A.Autoimmunity to the nuclear autoantigen DFS70(LEDGF):what exactly are the auto-antibodies trying to tell us?Arthritis Rheum,2004,50:684-688.)。早期研究还表明LEDGF/p75为转录辅助因子PC4的相互作用蛋白，后来发现它可通过激活应激蛋白和抗细胞凋亡蛋白(如热休克蛋白27/90、抗氧化蛋白2)的表达，保护细胞免于压力应激条件诱导的细胞死亡(Shinohara T,Singh D P,Fatma N.LEDGF,a survival factor,activates stress-related genes.Prog Retin Eye Res,2002,21:341-358.)。因此，LEDGF/p75对细胞存活与凋亡起着重要调节作用。
LEDGF/p75在免疫共沉淀过表达整合酶的细胞核提取物中被发现，引起人们极大关注。进一步研究发现，LEDGF/p75将整合酶链合到DNA/染色体上，促进链转移和整合的完成，是HIV-1整合过程中第1个被发现的细胞辅助因子。
LEDGF/p75属肝癌衍生生长因子(HDGF)相关蛋白(HRP)家族，现已发现6个HRP家族成员：HDGF、HRP1、HRP2、HRP3、LEDGF/p75和LEDGF/p52。在基因结构上，HRP家族N端都含有1个PWWP区域，其中LEDGF/p75和HRP2的C端都有1个进化保守序列可与HIV-1整合酶结合，称为整合酶结合域(integrase-binding domain,IBD)。 LEDGF/p75由530个氨基酸残基组成，根据其功能可以划分为2个区域，N端DNA/染色体结合区和C端整合酶结合区。
将可编码荧光蛋白和打靶LEDGF/p75基因的shRNA慢病毒载体转导进入CD4+细胞，强化RNA干扰基因抑制，使CD4+细胞感染HIV-1水平下降10～30倍（Llano M,Saenz D T,Meehan A,et al.An essential role for LEDGF/p75in HIV integration.Science,2006,314:461-464.）；CD4+细胞中过表达绿色荧光蛋白-整合酶结合域(IBD)的融合蛋白与LEDGF/p75竞争结合整合酶，使HIV-1感染水平下降7倍，且传代病毒中出现整合酶CDD区域突变的耐受毒株（HombrouckA,De Rijck J,Hendrix J,et al.Virus evolution reveals an exclusive role for LEDGF/p75in chromosomal tethering of HIV.PLoS Pathog,2007,3:418-430.）；不能与LEDGF/p75结合的整合酶Q168突变病毒株则无法完成复制（Emiliani S,Mousnier A,Busschots K,et al.Integrase mutants defective for interaction with LEDGF/p75are impaired in chromosome tethering and HIV-1replication.J Biol Chem,2005,280:25517-25523.）。这些研究充分证明了LEDGF/p75是HIV-1的复制和感染必需的细胞辅助因子。LEDGF/p75在HIV整合过程中发挥多种作用，在其他慢病毒中类似（Busschots K,Vercammen J,Emiliani S,et al.The interaction of LEDGF/p75with integrase is lentivirus-specific and promotes DNA binding.J Biol Chem,2005,280:17841-17847.）。LEDGF/p75蛋白-整合酶相互作用使整合酶免于遍在蛋白化作用(ubiquitination)及体内蛋白酶体的降解（Llano M,Delgado S,Vanegas M,et al.LEDGF/p75prevents proteasomal degradation of HIV-1integrase.J Biol Chem,2004,279:55570-55577.）。LEDGF/p75在整合酶的核转运过程中也发挥一定作用。更重要的是，LEDGF/p75利于整合酶与核染色质的相互作用，促进病毒整合过程的进行。在体外试验中，该辅助因子不但激发整合酶的链转移活性，而且可使整合酶与DNA的结合力提高30多倍（Busschots K,Vercammen J,Emiliani S,et al.The interaction of LEDGF/p75with integrase is lentivirus-specific and promotes DNA binding.J Biol Chem,2005,280:17841-17847.）。所以，LEDGF/p75是HIV-1复制必需的细胞辅助因子。
异种蛋白进入细胞后会立即被泛素标记，然后由蛋白酶体降解，而LEDGF/p75可与整合酶相结合而防止整合酶水解，提高其稳定性（Llano M,Delgado S,Vanegas M,et alLEDGF/p75prevents proteasomal degradation of HIV-1integrase.J Biol Chem,2004,279:55570-55577.）。在p75缺陷的细胞系中整合酶mRNA的水平正常，但检测不到整合酶。在这些细胞系中恢复表达p75，整合酶的细胞浓度相应恢复正常，或者过表达绿色荧光蛋 白-整合酶结合域(IBD)的融合蛋白也能使整合酶水平恢复正常。
Bushman实验室对人类基因组大量的HIV整合位点进行了统计学分析，结果发现富含AT的活性转录单位(transcription units,TUs)是HIV-1整合优先发生区域，这与LEDGF/p75的AT-钩基序对富含AT的DNA序列的特殊亲和力一致（ 
ARW,ShinnP,Chen H,et al.HIV-1integration in the human genome favors active genes and local hotspots.Cell,2002,110:521-529.）。现在普遍认为某些细胞因子将整合酶链接到特定的DNA整合位点上，使病毒DNA优先整合到这些特定的序列上，导致出现了某些整合高频的基因座(locus)。这种由宿主决定整合位点的现象在整合机制中常见，例如，与逆转录病毒类似的酵母转座子Ty3通过与转录因子TFIIIB或TFIIIC相互作用，而整合到聚合酶Ⅲ转录起始位点附近的一两个核苷酸处（Kirchner J,Connolly CM,Sandmeyer SB.Requirement of RNA-polymerase III transcription factors for in vitro positionspecific integration of a retrovirus-like element.Science,1995,267:1488-1491.），酵母转座子Ty5通过与Sir4p C端部分结合而整合到端粒的异染色质DNA或不发生交配型转换的沉默暗盒序列（Zhu Y,Dai J,Fuerst PG,et al.Controlling integration specificity of yeast retrotransposon.Proc Natl Acad Sci USA,2003,100:5891-5895.）。与酵母转座子的整合机制类似，整合酶可与LEDGF/p75结合的慢病毒亚科在整合时对TUs序列表现出高度选择性，如人免疫缺陷病毒(HIV)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)。而不能与LEDGF/p75结合的逆转录病毒（如莫洛尼鼠白血病病毒(MLV)）对TUs序列仅有一般选择性，而对启动序列和CpG岛具有高度选择性；猴泡沫病毒(SFV)也对启动序列与富含GC的CpG岛(CpG island)有较高选择性；鸟肉瘤白细胞病毒(ASLV)对整合位点无特殊选择性（Maele B,Busschots K,Vandekerckhove L,et al.Cellular co-factors of HIV-1integration.Trends BiochemSci,2006,31:98-105.Mitchell RS,Beitzel BF,Schroder ARW,et al.Retroviral DNA integration:ASLV,HIV,and MLV show distinct target site preferences.PLoS Biol,2004,2:1127-1137.）。另外，敲除LEDGF/p75基因使HIV病毒整合受阻而影响复制，残余的少量的整合对TUs的选择性大大下降，而对CpG岛和启动序列的选择性提高，这与其他不能结合LEDGF/p75的逆转录病毒整合位点的选择性相似（Shun MC,Raghavendra NK,VandegraaffN.LEDGF/p75functions downstream from preintegration complex formation to effect gene-specific HIV-1integration.Genes Dev,2007,21:1767-1778.Marshall HM,Ronen K,Berry C,et al.Role of PSIP1/LEDGF/p75 in lentiviral infectivity and integration targeting.PLoS One,2007,2:1-13.）。大量试验证明整合酶通过LEDGF/p75链接到DNA特异的序列(TUs)上进行整合， 导致了HIV整合序列的选择性，这方面的研究为其链合机制提供了有力的证据。
HIV的整合酶可催化3′加工和链转移两个过程，整合酶的二聚体将HIV-1cDNA的U3、U5末端分别去掉1个3′-GT二核苷酸，形成可与染色体DNA相匹配的交错切口。然后连接在cDNA两端的两个整合酶二聚体齐聚化形成整合酶四聚体，相关病毒和宿主因子进入形成整合前复合物(pre-integration complex,PIC)，该反应在胞浆中发生。整合前复合物进入细胞核，并在整合酶的催化下完成链转移。在体内，整合酶的二聚体可以将HIV-1cDNA的一端整合到宿主DNA，称为半整合(half-site integration)；而整合酶四聚体可将HIV-1cDNA的两端都整合到宿主DNA，称为全整合(full-site integration)。Raghavendra观察到LEDGF/p75促进HIV cDNA的半整合而抑制全整合，并通过试验证明了LEDGF/p75可能干扰整合酶的多聚化，但不影响整合前复合物的催化活性。因此推测，LEDGF/p75在整合酶四聚体和整合前复合物形成之后发挥作用，支持了LEDGF/p75结合到DNA/染色体上作为一种链合因子的观点（Raghavendra NK,Engelman A.LEDGF/p75 interferes with the formation of synaptic nucleoprotein complexes that catalyze full-site HIV-1DNA integration in vitro:implications for the mechanism of viral cDNA integration.Virology,2007,360:1-5.）。
目前高效抗逆转录病毒疗法使用的抗HIV感染药物主要是蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂，这两类药物极易产生耐药性和毒性，寻找新作用机制和不易产生耐药性的药物是当今抗艾滋病药物研究的首要任务。LEDGF/p75在体内与HIV-1整合酶相结合，是其整合过程必需的细胞辅助因子，对HIV的复制和感染有重要作用，因此LEDGF/p75在抗HIV治疗策略中成为药物研究的理想靶点。
所以，开发出能够抑制HIV整合酶与LEDGF间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化并具有潜在药物用途的抑制剂对艾滋病的治疗显得十分重要。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其可作为HIV整合酶与LEDGF间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂。
本发明的另一个目的是提供上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
本发明的还一个目的是提供所述化合物作为HIV整合酶与LEDGF间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂的用途，以及在制备治疗艾滋病的药物中的用途。
本发明的又一个目的是提供一种治疗艾滋病的方法。
在本发明的第一个方面，提供了一种如下通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
式I中，
R1和R4可相同或不同，并且各自独立地为未取代的或被1-3个取代基取代的C5-C12芳基或5到12元杂环基，其中，所述杂环基含有1-5个选自N、O和S的杂原子，优选含有1-5个N原子，更优选含有1-2个N原子，以及其中，所述的取代基各自独立地选自下列基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基氧基羰基、C3-C8环烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、卤基、羟基、氨基、吗啉基、氰基C1-C6亚烷基、-CF3、-CN、-NO2；或者，R4可为NR5R6，其中，R5和R6可相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C10烷基，优选为氢或C1-C6烷基，更优选为氢或C1-C4烷基，最优选为氢、甲基或乙基，或者R5和R6可以与其相连的氮原子一起形成5元至7元的取代或未取代的杂环基，优选为取代或未取代的哌啶基，更优选为甲基哌啶；
n为0-4；优选地，n为0-2，更优选n为0-1；
R2和R3可相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基；
m为0-8；优选地，m为0-5，更优选m为0-2，最优选m为0-1。
在上述R1和R4的定义中，所述C5-C12芳基优选为C6-C10芳基，更优选为苯基。
在上述R1和R4的定义中，所述5到12元杂环基优选为6至10元杂环基。
在本发明的上述化合物中，在R1和R4的定义中，优选地，所述的取代基选自下列基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷基氧基羰基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、卤基、吗啉基、氰基C1-C4亚烷基、-NO2，更优选地，所述取代基选自下列基团：甲基、乙基、氯、溴、-NO2、甲氧基、乙氧基、氰基亚乙基、氰基亚甲基、叔丁氧基羰基、环丙基、苯基和吗啉基。
在本发明的上述化合物中，优选地，R2和R3可相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C4烷基，更优选为氢或甲基。
更优选地，在上述R1和R4的定义中，所述芳基或杂环基选自下列基团：
更优选地，所述芳基或杂环基选自下列基团；
在本发明的上述化合物中，优选地，通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物如下通式IV所示：
其中，R1和R2的定义如通式I中所述。
优选地，在本发明的优选的实施方式中，本发明所述的化合物优选自下列化合物：
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)，
N-甲基-N-((5-((3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺，
N1-((5-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N4,N4-二丙基丁烷-1,4-二胺，
N-甲基-N-((5-((吡啶-2-基甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺，
N,N′-(1,4-亚苯基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N1,N1-二甲基-N2-((5-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)乙烷-1,2-二胺，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-苯基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-苯基吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二吡啶-2-胺，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(5-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(6-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
3,3′-(2,2′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲基氨基二基)二(亚甲基)二(吡啶-3,2-二基))二丙腈，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(喹啉-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺)，
3,3′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲基氨基二基)二(亚甲基)二(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯)，
3-((((5-((((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-吗啉基吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺)，和
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺)。
在本发明的第二个方面，提供了一种制备上述通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物的方法，该方法包含下列步骤，如下面流程所示：
步骤d)：将醛或酮V与烷基胺H2N-R2进行还原氨化得到化合物VI；
步骤e)：将2,5-二甲基吡嗪与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）进行溴代得到2,5-二溴甲基吡嗪；
步骤f)：将2,5-二溴甲基吡嗪与化合物VI进行亲核取代反应选择性取代其中一个溴得到化合物VII；
步骤g)：将化合物VII与胺VIII进行亲核取代反应得到化合物I，
其中，R1、R2、R3、R4、n、m的定义如通式I中所述。
在本发明的另一个方面，还提供了一种制备上述通式IV所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物的方法，该方法包含下列步骤，如下面流程所示：
步骤a)：将醛或酮II与烷基胺H2N-R2进行还原氨化得到化合物III；
步骤b)：将2,5-二甲基吡嗪与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）进行溴代反应得到2,5-二溴甲基吡嗪；
步骤c)：将化合物III与2,5-二溴甲基吡嗪进行亲核取代反应得到化合物IV，
其中，R1和R2的定义如通式I中所述。
本发明的上述通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物药学上可接受的盐，按照药学上常规成盐的方法，为本发明的化合物物与盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或甲磺酸等形成的盐。
在本发明的第三个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，并且，优选地，其可任选进一步包含其它药物活性成分和/或药学上可接受的载体。所述其它药物活性成分非限制性地包括：核苷酸逆转录酶抑制剂，例如，齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定、todoxil和类似药物；非核苷酸逆转录酶抑制剂，包括具有抗氧化活性的药物，例如，奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、络韦胺、immunocal、奥替普拉和类似药物；蛋白酶抑制剂，例如，沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、aprenaavir、帕利那韦、拉西那韦和类似药物；进入抑制剂，例如，T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋弹性蛋白和类似药物；整联蛋白酶抑制剂，例如，L-870、180和类似药物；芽殖抑制剂，例如，PA-344和PA-457和类似药物；CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如，马拉韦罗、Sch-C、Sch-D、TAK779、UK427857、TAK449、KRH-3955、AMD070；和其它整合酶抑制剂，例如，雷特格韦和类似药物。所述药学上可接受的载体非限制性地包括环糊精、阿拉伯胶、阿司帕坦、丙二醇二月桂酸酯、泊洛沙姆、微晶纤维素、淀粉、聚山梨酯、卡波姆、乳糖、羟丙纤维素等。
在本发明的第四个方面，提供了一种本发明通式I所示的化合物或药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物的用途，其作为抑制HIV整合酶与LEDGF/P75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化的抑制剂的用途。
在本发明的第五个方面，提供了一种本发明通式I所示的化合物或药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物的用途，其在制备治疗艾滋病的药物中的用途。
在本发明的第六个方面，提供了一种治疗艾滋病的方法，所述方法包括向艾滋病患者施用治疗有效量的本发明的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物的药学上可接受的盐、酯、前药或水合物或者含有通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物的药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。
所用试剂购自：国药集团化学试剂有限公司、天津Alfa Aesar化学试剂有限公司、韶远化学科技有限公司、梯希爱(上海)化成工业发展有限公司。
制备实施例
实施例1
化合物1：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)的制备
步骤a：N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺的制备
将6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(735mg,5mmol)溶于10ml1,2-二氯乙烷，依次加入甲胺乙醇溶液(1.45ml,10mmol)、醋酸(290μl,5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g,10mmol)。所得混合物在室温下搅拌24h，加入饱和碳酸氢钠溶液调PH至10，分液，水相再以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。浓缩物经柱层析色谱分离，得到产物为黄色油状物。（688mg，收率85%）。
1H-NMR(CDCl3):δ8.34(d,1H,J=3.6Hz),7.32(d,1H,J=7.8Hz),7.03-6.99(m,1H),3.62(t,1H,J=6.3Hz),2.76-2.69(m,2H),2.64(s,1H),2.48(s,3H),2.12-1.91(m,2H),1.79-1.65(m,2H).
步骤b：2,5-二(溴甲基)吡嗪的制备
向2,5-二甲基吡嗪(5.4g,50mmol)的四氯化碳（100ml）溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(26.70g,150mmol)和过氧化二苯甲酰(605mg,2.5mmol)。混合物回流搅拌反应11小时。放冷，溶剂蒸干后所得残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物柱层析得到标题化合物为棕色固体(3g,收率23%)。
1H-NMR(CDCl3):δ8.66(s,2H),4.56(s,4H).
步骤c：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)的制备
搅拌下，向上述步骤b制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(33mg,0.204mmol)和上述步骤a制备的N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(27mg,0.102mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(236μl,1.428mmol)，所得混合物在室温下搅拌24小时，反应完毕后，以水稀释，二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物柱层析得到标题化合物(34mg,收率81%)为淡黄色胶状物。
1H-NMR(CDCl3):δ8.66(s,2H),8.46(s,2H),7.30(d,2H,J＝7.8Hz),7.00(t,2H,J=6.0Hz),3.98(t,2H,J＝6.3Hz),3.77(t,4H,J＝14Hz),2.81-2.68(m,4H),2.33(s,6H),2.08-1.85(m,6H),1.67-1.65(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ157.1,153.4,147.1,143.9,136.5,133.9,121.6,63.6,57.4,39.0,28.9,24.0,20.8;EI-MS:428(M+);HRMS(EI):计算值C26H32N6(M)+:428.2688;实测值428.2676.
实施例2
化合物2：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)的制备
步骤a：5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺的制备
向6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(205mg,1.4mmol)的5ml NH3/CH3OH溶液中加入钯碳(Pd-C)(21mg)，混合物在氢气氛下于室温搅拌12小时，过滤除Pd-C，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为红色油状物(189mg,收率92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.32(s,1H),7.28(d,1H,J=6.9Hz),7.00-6.96(m,1H),3.95-3.93(m,1H),2.71-2.69(m,2H),2.23(brs,2H),2.17-1.61(m,4H).
步骤b：2,5-二(溴甲基)吡嗪的制备
同实施例1中步骤b制备。
步骤c：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)的制备
向上述步骤b制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(135mg,0.51mmol)和上述步骤a制备的5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(230mg,1.55mmol)的乙腈（4ml）和水（0.1ml）溶液中加入碳酸钾(214mg,1.55mmol)，混合物在室温下搅拌17小时。蒸除溶剂，所得残余物以水稀释后用 二氯甲烷萃取三次。有机相合并后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经柱层析后得到标题化合物为淡黄色胶状物(85mg,收率42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.40(d,J=4.5Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),4.25-4.04(m,4H),3.91(dd,J＝16.5,10.5Hz,4H),2.92-2.65(m,4H),2.29-2.11(m,2H),2.03(dd,J＝12.6,5.9Hz,2H),1.95-1.63(m,4H);EI-MS:400(M+);HRMS(EI):计算值C24H28N6(M)+:400.2375;实测值400.2377.
实施例3
化合物3：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺)的制备
步骤a：N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺的制备
向3-甲基-2-吡啶甲醛(1mmol,121mg,1eq)的甲醇(2ml)溶液中加入甲胺乙醇溶液(300μl,2mmol,2eq)，混合物于室温搅拌2小时后加入硼氢化钠(38mg,1mmol,1eq)，混合物再搅拌1小时。反应完毕后，加入水淬灭反应后蒸除甲醇，水相用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(收率58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,1H,J=4.5Hz),7.38(d,1H,J=6.6Hz),7.05-7.01(m,1H),3.80(s,2H),2.88(s,1H),2.48(s,3H),2.26(s,3H).
步骤b：2,5-二(溴甲基)吡嗪的制备
同实施例1中步骤b。
步骤c：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺)的制备
搅拌下，向上述步骤b制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(0.1mmol,1eq)和上述步骤a制备的N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺(0.2mmol,2eq)的3ml DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol,14eq)所得混合物在室温下搅拌24小时，反应完毕后，以水稀释，二氯甲烷萃 取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.34(d,2H,J＝4.5Hz),7.40(d,2H,J＝7.5Hz),7.07(dd,2H,J1=7.5Hz,J2=4.5Hz),3.77(s,8H),2.34(s,6H),2.28(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.9,152.4,146.1,144.0,138.1,133.1,122.5,62.0,60.7,42.6,18.3;EI-MS:376(M+);HRMS(EI):计算值C22H28N6(M)+:376.2375;实测值376.2375.
实施例4
化合物4：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺)的制备
除了在步骤a时以2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8,58(s,2H),8.53(s,1H),7.74-7.65(m,3H),7.49-7.46(m,3H),4.17(s,4H),3.77(s,4H),2.66(s,6H);EI-MS:348(M+);HRMS(EI):计算值C20H24N6(M)+:348.2062;实测值348.2034.
实施例5
化合物5：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
除了在步骤a时以3-乙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,2H),8.39(dd,2H,J1=4.8Hz,J2=1.5Hz),7.50(d,2H,J＝7.5Hz),7.16(dd,2H,J1=7.5Hz,J2=4.8Hz),3.91(s,4H),3.90(s,4H),2.74(q,4H,J＝7.8Hz),2.38(s,6H),1.18(t,6H,J＝7.8Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.1,152.2,146.0,144.1,138.9,136.4,122.8,61.3,60.7,42.6,24.3,14.4;EI-MS:404(M+);HRMS(EI):计算值C24H32N6(M)+:404.2688;实测值404.2694.
其中3-乙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛的制备
将3-溴-2-甲基吡啶（258mg，1.5mmol）溶于二氧六环（5ml），搅拌下加入二氧化硒（666mg，6.0mmol），混合物回流48h，放冷过滤，滤液浓缩，残余物物柱层析得到淡黄色固体（175mg，收率63%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.22(s,1H),8.74(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),8.03(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz),7.38-7.34(m,1H).
步骤2：3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛的制备
往50ml的反应瓶中装入步骤1制备的3-溴-2-吡啶甲醛(558mg,3mmol)、双三苯基磷二氯化钯(105mg,0.15mmol)、碘化亚铜(29mg,0.15mmol,0.05eq)和DMF(3mL)。再加入三乙胺(418μL,3mmol)和三甲基硅基乙炔(768μL,5.4mmol)。混合物在室温下搅拌1.5h后，以乙酸乙酯稀释。有机层依次用水，饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为红色油状物(560mg,收率93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.42(s,1H),8.73(d,1H,J=4.8Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.46-7.42(m,1H),0.295(s,9H).
步骤3：3-乙炔基-2-吡啶甲醛的制备
将步骤2制备的3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛(518mg,2.55mmol)溶于DMF(3ml)，再加入二水氟化钾(480mg,5.10mmol)，混合物在N2保护下于室温反应3h。倾入水中，以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(247mg,收率74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.26(s,1H),8.71(d,1H,J=4.5Hz),7.91(d,1H,J=8.1Hz),7.46-7.42(m,1H),3.58(s,1H).
步骤4：3-乙基-2-吡啶甲醛的制备
将步骤3制备的3-乙炔基-2-吡啶甲醛(74mg,0.56mmol)溶于5ml EtOAc，加入Pd-C(8mg)，混合物在H2气氛下于室温搅拌12h，过滤除Pd-C，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡绿色油状物(40mg,收率54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.14(s,1H),8.63-8.61(m,1H),7.63(d,1H, J=7.5Hz),7.40-7.35(m,1H),3.05(q,2H,J=7.5Hz),1.20(t,3H,J=7.5Hz).
实施例6
化合物6：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
除了在步骤a时以3-溴-2-吡啶甲醛（合成见实施例5中步骤1）代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(s,2H),8.52(d,2H,J＝4.8Hz),7.84(d,2H,J＝7.8Hz),7.08(dd,2H,J1=7.8Hz,J2=4.8Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ147.6,144.4,140.7,123.7,122.1,61.5,60.4,42.5;EI-MS:506(M+);HRMS(EI):计算值C20H22Br2N6(M)+:506.0252;实测值506.0255.
实施例7
化合物7：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-苯基吡啶-2-基)甲胺)的制备
除了在步骤a时以3-苯基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为白色胶状物(收率43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=1.7Hz,1H),8.58(d,J=1.7Hz,1H),8.34(s,2H),7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.55(d,J=1.7Hz,1H),7.42-7.33(m,10H),7.26-7.21(m,2H),3.72(s,4H),3.67(s,4H),2.15(s,6H);EI-MS:500(M+);HRMS(EI):计算值C32H32N6(M)+:500.2688;实测值506.2694.
其中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：2-甲基-3-苯基吡啶的制备
将3-溴-2-甲基吡啶（126mg，0.733mmol）溶于甲苯（1ml），搅拌下加入苯硼酸（268mg，2.198mmol）的乙醇（1.5ml）溶液，再加入2M的碳酸钠溶液（2.93ml），再加入Pd[P(Ph)3]4 （110mg，0.088mmol）。混合物抽真空换N2三次后，在N2气氛下回流24h。放冷后，分液，分离出有机层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物（105mg，收率86%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.48(d,1H,J=5.1Hz),7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.44-7.35(m,3H),7.29(d,2H,J=6.9Hz),7.17-7.13(m,1H),2.50(s,3H).
步骤2：3-苯基-2-吡啶甲醛的制备
将步骤1制备的2-甲基-3-苯基吡啶（392mg,2.32mmol）溶于10ml二氧六环，加入二氧化硒（772mg,6.96mmol），混合物回流搅拌过夜，放冷过滤，滤液浓缩残余物柱层析得到标题化合物为红色油状物（260mg,收率61%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.10(s,1H),8.81(d,1H,J=5.1Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.44-7.35(m,3H),7.29(d,2H,J=6.9Hz),7.17-7.13(m,1H).
实施例8
化合物8：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
除了在步骤a时以3,5-二氯-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,2H),8.40(s,2H),7.65(s,2H),3.85(s,8H),2.35(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ153.2,152.1,145.9,144.1,136.6,132.2,130.8,60.7,59.3,42.6;EI-MS:486(M+);HRMS(EI):计算值C20H20Cl4N6(M)+:484.0504;实测值484.0503.
其中3,5-二氯-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
在N2气氛下，将2-氰基-3，5-二氯吡啶(432mg,2.5mmol)溶于四氢呋喃(THF)(20ml)，置于20°C条件下，逐滴加入DIBAL-H(1.0M)的甲苯溶液(2.5mL,2.5mmol)。混合物在20°C条件下搅拌4h。加入甲醇淬灭反应，再加入1N HCl调节pH至4-5。反应混合物用乙 酸乙酯稀释，水洗两次后，有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色固体(300mg，收率70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.13(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H).
实施例9
化合物9：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-苯基甲胺)的制备
除了在步骤a时以苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,2H),7.49(s,2H),7.47(s,2H),7.39-7.26(m,6H),3.93(s,4H),3.89(s,4H),2.45(s,6H);EI-MS:346(M+);HRMS(EI):计算值C22H25N4(M-1)+:345.2079;实测值345.2074.
实施例10
化合物10：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺)的制备
步骤a：N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
将2-氯-3-硝基吡啶(300mg,1.89mmol)和甲胺乙醇溶液(20ml,39.74mmol)的混合物置于密封管中于130℃反应8小时。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色固体(258mg,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.24(d,1H,J=9.3Hz),6.41(d,1H,J=9.3Hz),5.70(brs,1H),5.70(brs,1H),3.06(d,3H,J=4.8Hz).
步骤b：同实施例3步骤b。
步骤c：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺)
搅拌下，向上述步骤a制备的N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(74mg,0.48mmol)和上述步骤b制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(53mg,0.2mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸铯(195mg,0.6mmol)，混合物回流搅拌反应12小时。放冷，蒸除溶剂，残余物以水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色胶状物(34mg,收率42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(d,2H,J=3.0Hz),8.45(s,2H),8.20(dd,2H,J1=9.6Hz,J2=3.0Hz),6.56(d,2H,J＝9.6Hz),5.03(s,4H),3.25(s,6H);EI-MS:410(M+).
实施例11
化合物11：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二吡啶-2-胺的制备
搅拌下，向2-氨基吡啶(75mg,0.8mmol)和上述实施例1中步骤b制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(53mg,0.2mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸铯(195mg,0.6mmol)，混合物回流搅拌反应12小时。放冷，蒸除溶剂，残余物以水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率17%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.68(d,1H,J＝7.2Hz),7.50(t,1H,J＝7.8Hz),7.28(d,1H,J＝9.6Hz),6.33(t,1H,J＝6.9Hz),5.23(s,1H),4.60(s,2H);EI-MS:292(M+);HRMS(EI):计算值C16H16N6(M)+:292.1436;实测值292.1444.
实施例12
化合物12：N,N′-(1,4-亚苯基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)的制备
除了用1,4-二(溴甲基)苯代替2,5-二(溴甲基)吡嗪以外，操作过程同实施例1中步骤c，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),7.32(s,6H),7.05-7.01(m,2H),3.97(brs,2H),3.70(brs,2H),3.53(brs,2H),2.84-2.63(m,4H),2.28(s,6H),2.03-1.88(m,6H),1.66-1.58(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ157.7,147.1,147.0,136.4,133.9,128.8,121.4,62.7, 57.9,38.7,29.0,23.9,20.8;EI-MS:427(M+H)+;HRMS(EI):计算值C28H35N4(M+H)+:427.2862;实测值427.2859.
实施例13
化合物13：N1-((5-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N4,N4-二丙基丁烷-1,4-二胺的制备
步骤a：同实施例1中步骤b。
步骤b：N-((5-(溴甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺的制备
搅拌下，向N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(231mg,1.42mmol)和上述步骤a制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(1.138g,4.28mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入碳酸钾(196mg,1.42mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，残余物以水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色固体(140mg,收率29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.58(s,1H),8.52(d,1H,J=4.8Hz),7.42(d,1H,J=7.8Hz),7.13(dd,1H,J=7.8Hz,J=4.8Hz),4.54(s,2H),4.31-4.05(m,3H),2.84-2.69(m,2H),2.55(s,3H),2.38-1.94(m,3H),1.82-1.63(m,1H);LC-MS:349.1(M+1)+.
步骤c：4-(二丙基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备
依次向N-(4-氨基丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1g,5.31mmol)的甲醇溶液(20ml)中加入丙醛(0.762ml,11.68mmol)、氰基硼氢化钠(808mg,12.86mmol)和原乙酸三甲酯(3.09ml,26.55mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应完毕后，蒸除溶剂，残余物以二氯甲烷溶解后依次用水和饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得标题化合物为黄色油状物(1.126g,收率78%)，直接用于下一步。
步骤d：N1,N1-二丙基丁烷-1,4-二胺的制备
在0℃搅拌下，向步骤c制备的4-(二丙基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯(1.126g,4.14mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三氟乙酸(9.5ml,124mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，蒸除溶剂，向残余物中加入1M的氢氧化钠溶液调节PH到10，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后依次以水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.68(t,2H,J=6.6Hz),2.40-2.31(m,6H),2.06(s,2H),1.47-1.35(m,8H),0.83(t,6H,J=7.2Hz).
步骤e：N1-((5-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N4,N4-二丙基丁烷-1,4-二胺的制备
搅拌下，向上述步骤b制备的N-((5-(溴甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(59mg,0.17mmol)和上述步骤d制备的N1,N1-二丙基丁烷-1,4-二胺(59mg,0.34mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(70mg,0.51mmol)和18-冠-6(3mg)，混合物回流搅拌12小时。放冷，蒸除溶剂，残余物以水稀释，二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(23mg,收率32%)为黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.50(d,1H,J＝4.5Hz),8.43(s,1H),7.35(d,1H,J＝7.5Hz),7.05(dd,1H,J1=7.5Hz,J2=4.5Hz),4.01(t,1H,J＝7.2Hz),3.89(s,2H),3.83(s,1H),3.77(s,1H),2.72-2.59(m,5H),2.52-2.43(m,5H),2.38-2.33(m,3H),2.15-1.88(m,3H),1.66-1.59(m,3H),1.53-1.42(m,7H),0.94-0.82(m,6H);EI-MS:438(M+);HRMS(EI):计算值C26H42N6(M)+:438.3471;实测值438.3485.
实施例14
化合物14：N-甲基-N-((5-((3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺的制备
除了在步骤e中将3-(2-甲基哌啶-1-基)丙烷-1-胺代替N1,N1-二丙基丁烷-1,4-二胺以外，操作过程同实施例13，得到标题化合物为黄色胶状物(收率46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.44(s,1H),7.36(d,1H,J＝7.2Hz), 7.08-7.04(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.11-2.97(m,2H),2.82-2.74(m,4H),2.56-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.15-1.70(m,11H),1.44-1.39(m,2H),1.25(d,3H,J＝6.9Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ157.1,154.5,151.4,147.2,144.8,142.4,136.7,134.1,121.7,63.8,63.7,57.4,57.3,51.8.51.5,51.3,47.4,39.2,29.6,29.1,23.9,23.7,23.4,21.9,21.0;EI-MS:422(M+);HRMS(EI):计算值C25H38N6(M)+:422.3158;实测值422.3159.
实施例15
化合物15：N-甲基-N-((5-((吡啶-2-基甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺的制备
除了在步骤e中将2-氨甲基吡啶代替N1,N1-二丙基丁烷-1,4-二胺以外，操作过程同实施例13，得到标题化合物为黄色胶状物(收率30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.67(s,1H),8.56-8.48(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.52-7.40(m,2H),7.24-7.10(m,2H),4.38-4.11(m,7H),2.85-2.76(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.83-1.67(m,1H);EI-MS:374(M+).
实施例16
化合物16：N1,N1-二甲基-N2-((5-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)乙烷-1,2-二胺的制备
除了在步骤e中将N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺代替N1,N1-二丙基丁烷-1,4-二胺以外，操作过程同实施例13，得到标题化合物为黄色胶状物(收率15%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.44(s,1H),7.36(d,1H,J=7.2Hz),7.08-7.04(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.11-2.97(m,2H),2.82-2.74(m,4H),2.56-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.15-1.70(m,11H),1.44-1.39(m,2H),1.25(d,3H,J=6.9Hz);13C NMR(100MHz, CDCl3,ppm):δ157.2,154.2,152.3,147.2,144.7,142.4,136.6,134.0,121.6,63.6,58.5,57.5,52.3,46.2,45.1,39.2,29.0,24.1,20.9;EI-MS:354(M+);HRMS(EI):计算值C20H30N6(M)+:354.2532;实测值354.2535.
实施例17
化合物17：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(5-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
除了在步骤a时以5-溴-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色固体(收率82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.63(s,2H),8.56(s,2H),7.76(d,2H,J＝8.1Hz),7.41(d,2H,J＝8.1Hz),3.77(s,4H),3.72(s,4H),2.31(s,6H);EI-MS:506(M)+;HRMS(EI):计算值C20H22Br2N6(M)+:506.0252;实测值506.0255.
实施例18
化合物18：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(6-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
除了在步骤a时以6-溴-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色固体(收率82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.65(s,2H),7.52(s,2H),7.51(s,2H),7.35-7.32(m,2H),3.79(s,4H),3.76(s,4H),2.33(s,6H);EI-MS:506(M)+;HRMS(EI):计算值C20H22Br2N6(M)+:506.0252;实测值506.0255.
实施例19
化合物19：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
除了在步骤a时以6-甲氧基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.71(s,2H),7.52(t,2H,J＝7.8Hz),7.02(d,2H,J＝7.5Hz),6.60(d,2H,J＝8.4Hz),3.91(s,6H),3.84(s,4H),3.72(s,4H),2.38(s,6H);EI-MS:408(M)+;HRMS(EI):计算值C22H28N6O2(M)+:408.2274;实测值408.2273.
实施例20
化合物20：3,3′-(2,2′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲氨二基)二(亚甲基)二(吡啶-3,2-二基))二丙腈的制备
除了在步骤a时以3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为无色胶状物(收率52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52(s,2H),8.43(d,2H,J＝4.5Hz),7.55(d,2H,J＝7.5Hz),7.22-7.18(m,2H),3.82(s,4H),3.76(s,4H),3.03(t,4H,J＝7.2Hz),2.81(t,4H,J=7.2Hz),2.23(s,6H);EI-MS:454(M)+;HRMS(EI):计算值C26H30N8(M)+:454.2593;实测值454.2584.
其中3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈的制备流程如下：
步骤1:3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈的制备
将3-溴-2-甲基吡啶(1.72g,10mmol)、丙烯腈(3.29ml,50mmol)、Pd(OAc)2(244mg,1mmol)、n-Bu4NCl(2.78g,10mmol)和NaHCO3(4.2g,50mmol)溶于15ml DMF。混合物在N2保护下置于微波110°C条件下反应5h。冷却后，旋干DMF,残余物以水和二氯甲烷(DCM)分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色胶状物(1.33g,收率93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52-8.50(m,1.5H),8.18(d,0.5H,J=7.8Hz),7.72(d,1H,J=7.8Hz),7.63(d,1H,J=16.5Hz),7.37(d,0.5H,J=11.7Hz),7.26-7.24(m,0.5H),7.21-7.18(m,1H),5.83(d,1H,J=16.5Hz),5.64(d,0.5H,J=11.7Hz),2.62(s,3H),2.58(s,1.5H).
步骤2:3-(2-甲基吡啶-3-基)丙腈的制备
将上述步骤1制备的3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈（1.278g，8.88mmol）溶于10ml甲醇，加入511mg钯碳(Pd-C)，将混合物抽真空换氢气三次后在氢气气氛下于室温搅拌24h，过滤除Pd-C，滤液浓缩柱层析得标题化合物为淡黄色油状物（816mg，收率63%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.24(dd,1H,J1=5.1Hz,J2=1.5Hz),7.35(d,1H,J=7.8Hz),7.00-6.95(m,1H),2.80(t,2H,J=7.2Hz),2.47(t,2H,J=7.2Hz),2.40(s.3H).
步骤3:3-(2-氰基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物
将上述步骤2制备的3-(2-甲基吡啶-3-基)丙腈（191mg，1.30mmol）溶于4ml醋酸，搅拌下加入30%的H2O2(0.68ml)，混合物在80℃下搅拌反应5.5h，放冷后旋干，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，以DCM萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物为浅红色固体（183mg，收率87%），直接用于下一步。
步骤4:乙酸(3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲酯
将上述步骤3制备的3-(2-氰基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物（961mg，5.93mmol）溶于10ml醋酐，混合物在115℃下搅拌反应4h，旋干溶剂直接柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物（900mg，收率74%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.56(d,1H,J=4.5Hz),7.65（d，1H,J=7.5Hz），7.33-7.29(m,1H),5.27(s,2H),3.07(t,2H,J=7.2Hz),2.70(t,2H,J=7.2Hz),2.13(s,3H).
步骤5:3-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)丙腈
将上述步骤4制备的乙酸(3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲酯（167mg，0.82mmol）溶于4ml甲醇，搅拌下加入甲醇钠（44mg，0.82mmol），混合物在室温下搅拌2h，旋干直接柱层析得标题化合物为白色胶状固体（93mg，收率70%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.47（d,1H,J=5.4Hz）,7.62(d,1H,J=7.5Hz), 7.29-7.25(m,1H),4.76(s,2H),4.54(brs,1H),2.95(t,2H,J=7.2Hz),2.69(t,2H,J=7.2Hz).
步骤6:3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈
将上述步骤5制备的3-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)丙腈（93mg，0.57mmol）溶于5ml DCM，搅拌下加入DMP(266mg，0.63mmol)，混合物在室温N2保护下搅拌2h，以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残余物柱层析得到标题化合物为淡绿色油状物（90mg，收率98%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.03(s,1H),8.67(d,1H,J=4.5Hz),7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.44-7.40(m,1H),3.25(t,2H,J=7.2Hz),2.65(t,2H,J=7.2Hz).
实施例21
化合物21：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-胺)的制备
除了在步骤a时以6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮代替6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮以外，反应过程与实施例1相同，得到标题化合物为无色胶状物(收率50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.66(s,2H),7.04(s,2H),6.80(s,2H),4.03-3.90(m,10H),2.36(s,6H),2.18-2.15(m,4H),1.93-1.85(m,4H);EI-MS:406(M)+;HRMS(EI):计算值C22H30N8(M)+:406.2593;实测值406.2597.
实施例22
化合物22：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(喹啉-2-基)甲胺)的制备
除了在步骤a时以2-喹啉甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色固体(收率71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.68(s,2H),8.10-8.02(m,4H),7.75-7.62(m,6H),7.46(t,2H,J＝7.2Hz),3.92(s,4H),3.79(s,4H),2.34(s,6H);EI-MS:448(M)+;HRMS(EI):计 算值C28H28N6(M)+:448.2375;实测值448.2379.
实施例23
化合物23：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
步骤a：2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的制备
于0℃，向2-(氯甲基)-苯并咪唑(224mg,1.34mmol,1eq)、二碳酸二叔丁酯(587mg,2.68mmol,2eq)和三乙胺(372μl,2.68mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入催化量的4-二甲氨基吡啶，混合物在室温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到标题化合物(黄色油状物，收率67%)，直接用于下一步反应。
步骤b：1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺的制备
在0℃搅拌下，向甲胺乙醇溶液(6ml)中分批加入上述步骤a制备的2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(533mg,2mmol)，加毕，混合物于室温搅拌12小时。混合物以水稀释，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(300mg,收率93%)为淡黄色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.55-7.52(m,2H),7.22-7.19(m,2H),6.22(brs,1H), 4.04(s,2H),2.47(s,3H).
步骤c：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(1H-苯并咪唑-2-基l)-N-甲基甲胺)
在0℃搅拌下，向上述实施例1步骤b制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(31mg,0.12mmol)的DMF(2ml)溶液中加入上述步骤a制备的1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺(38mg,0.24mmol)和三乙胺(32μl,0.24mmol)，混合物于室温搅拌2小时。蒸除溶剂，残余物柱层析得到标题化合物(17mg,收率34%)为白色粉末状固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.69(s,2H),7.51-7.48(m,4H),7.18-7.15(m,4H),3.89(s,4H),3.79(s,4H),2.30(s,6H);EI-MS:426(M)+;HRMS(EI):计算值C24H26N8(M)+:426.2280;实测值426.2276.
实施例24
化合物24：3,3′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲氨基二基)二(亚甲基)二(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯)的制备
步骤a：3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
搅拌下，向1H-吲哚-3-甲醛(290mg,2mmol)、碳酸钠(466mg,4.4mmol)和催化量4-二甲氨基吡啶(24mg,0.2mmol)的12ml H2O︰CH3CN=3/1溶液中加入二碳酸二叔丁酯（873mg，4mmol）的2ml乙腈溶液。混合物在室温下搅拌24小时，以水稀释，乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到标题化合物为(480mg,收率98%)，直接用于下一步。
步骤b：3-((甲胺基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
操作同实施例3中步骤a，得到标题化合物(448mg,收率88%)为黄色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.15(d,1H,J＝7.5Hz),7.54-7.48(m,2H),7.28(t,1H,J＝7.5Hz),7.18(t,1H,J＝7.5Hz),3.79(s,2H),2.44(s,3H),1.61(s,9H),1.30(s,1H).
步骤c：3,3′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲氨基二基)二(亚甲基)二(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯)
操作同实施例3中步骤c，得到标题化合物为淡黄色胶状物（收率72%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.61(s,2H),8.11(d,2H,J＝7.5Hz),7.72(d,2H,J＝7.8Hz),7.55(s,2H),7.33-7.20(m,4H),3.73(s,8H),2.30(s,6H),1.66(s,18H);EI-MS:624(M)+
实施例25
化合物25：3-((((5-((((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在0℃搅拌下，向实施例24制备的3,3′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲氨基二基)二(亚甲基)二(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯)(164mg,0.26mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(3ml)，混合物在冰浴下搅拌2小时。加入二氯甲烷稀释，同时加入饱和碳酸氢钠调节PH到9，分液，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(44mg)为淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.60(d,2H,J＝4.2Hz),8.17-8.10(m,2H),7.73(t,2H,J＝7.8Hz),7.55(s,1H),7.34-7.09(m,6H),3.82(s,2H),3.73(s,6H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.67(s,9H);EI-MS:524(M)+
实施例26
化合物26：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺)的制备
在0℃搅拌下，向实施例24制备的3,3′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲氨基二基)二(亚甲基)二(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯)(164mg,0.26mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(3ml)，混合物在冰浴下搅拌2小时。加入二氯甲烷稀释，同时加入饱和碳酸氢钠调节PH到9，分液，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(20mg)为淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.60(s,2H),8.22(s,2H),7.74(d,2H,J＝7.5Hz),7.31(d,2H,J＝8.1Hz),7.18-7.09(m,6H),3.82(s,4H),3.72(s,4H),2.32(s,6H);ESI-MS:425.0(M+H)+;HRMS(ESI):计算值C26H28N6Na(M+Na)+:447.2273;实测值447.2304.
实施例27
化合物27：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-胺)的制备
除了在步骤a时以6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮代替6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮以外，反应过程与实施例2相同，得到标题化合物为淡棕色胶状物(20mg，收率37%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.87(s,1H),8.81(s,1H),7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,2H),5.95-5.79(m,2H),4.35-4.15(m,10H),2.45-1.94(m,8H);ESI-MS:379.3(M+H)+;HRMS(ESI):计算值C20H27N8(M+H)+:379.2359;实测值379.2369.
其中6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮的制备流程如下：
步骤1：3-(苄氧基)吡啶-2-胺的制备
将2-氨基-3-羟基吡啶(11g,100mmol)、氯苄(12.66ml,110mmol)和四丁基溴化铵(3g,10mmol)溶于50ml40%的氢氧化钠溶液和50ml二氯甲烷中，混合物在室温下搅拌19小时。反应完毕后，分液，水相以水稀释后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色固体(12g,收率60%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.68(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz),7.44-7.32(m,5H),6.96(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=0.6Hz),6.59(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=3.9Hz),5.07(s,2H),4.72(brs,2H).
步骤2：8-(苄氧基)咪唑[1,2-a]吡啶的制备
向上述步骤1制备的3-(苄氧基)吡啶-2-胺(11.88g,59.4mmol)的乙醇溶液(60ml)中加入碳酸氢钠(9.98g,118.8mmol)和氯乙醛(10.7ml,162.2mmol)，混合物回流搅拌反应16小时。放冷，过滤，滤液浓缩后所得残余物以二氯甲烷稀释，加入30ml40%的氢氧化钠溶液调PH至10。分液，水相以水稀释后在以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(8.29g,收率64%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.76(d,1H,J=6.9Hz),7.57(d,2H,J=12.6Hz),7.50(d,2H,J=7.2Hz),7.39-7.26(m,3H),6.62(t,1H,J=7.2Hz),6.46(d,1H,J=7.2Hz),5.33(s,2H).
步骤3：5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-醇的制备
将上述步骤2制备的8-(苄氧基)咪唑[1,2-a]吡啶(5.9g,0.025mol)和202mg钯碳溶于50ml乙醇，混合物在50psi氢气氛下于室温搅拌7小时。过滤除催化剂，滤液柱层析得到标题化合物为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3):δ8.68(brs,1H),7.42(s,1H),7.18(s,1H),5.39(t,1H,J=4.8Hz),4.46-4.38(m,1H),4.32-4.24(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.36-2.29(m,1H).
步骤4：6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮的制备
将上述步骤3制备的5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-醇(1.638g,12.32mmol)溶于20ml二氯甲烷，加入Dess-Martin氧化剂(6.27g,14.78mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，反 应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色固体(650mg,收率41%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.23(s,1H),7.02(s,1H),4.20(t,2H,J=6.0Hz),2.65(t,2H,J=6.6Hz),2.34-2.26(m,2H).
实施例28
化合物28：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-吗啉基吡啶-2-基)甲胺)
除了在步骤a时以3-吗啉基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色粉末状固体(收率58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.49(s,2H),8.32(d,2H,J＝3.9Hz),7.36(d,2H,J＝7.2Hz),7.18-7.14(m,2H),3.84(s,8H),3.79(t,8H,J＝4.2Hz),3.01(t,8H,J＝4.2Hz),2.31(s,6H);EI-MS:518(M)+;HRMS(EI):计算值C28H38N8O2(M)+:518.3118;实测值518.3114.
其中3-吗啉基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-吗啉基-2-甲基吡啶的制备
将3-溴-2-甲基吡啶(1.2mmol,206mg)、吗啉(1.44mmol,125mg)、Pd2(dba)3(0.024mmol,22mg)、(±)BINAP(0.048mmol,30mg)、NaOtBu(1.68mmol,161mg)和甲苯(4mL)加入干燥的反应瓶后，再用N2置换5min。反应液在N2气氛下于70°反应至原料消失。放冷至室温，加入乙醚（10ml），用饱和食盐水洗三次后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物（收率90%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.16(d,1H,J=4.8Hz),7.22(d,1H,J=8.1Hz),7.06-7.02(m,1H),3.80(t,4H,J=4.5Hz),2.84(t,4H,J=4.5Hz),2.48(s,3H).
步骤2：3-吗啉基-2-吡啶甲醛的制备
将二氧化硒(528mg,4.76mmol)和二氧六环(8ml)的混合物加热到80°C。加入3-吗啉基-2-甲基吡啶(212mg,1.19mmol)的二氧六环溶液(2ml)。混合物在80°C条件下反应18h,放冷过滤，滤液浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为黄色油状物(收率20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.16(s,1H),8.42(t,1H,J=3.0Hz),7.42(d,1H,J=3.0Hz),3.95-3.92(m,4H),3.15-3.12(m,4H).
实施例29
化合物29：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)的制备
除了在步骤a时以3-环丙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为淡黄色粉末状固体(收率54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.53(s,2H),8.33(d,2H,J＝4.5Hz),7.19(d,2H,J＝7.5Hz),7.08-7.04(m,2H),3.91(s,4H),3.76(s,4H),2.30(s,6H),2.28-2.20(m,2H),0.94-0.88(m,4H),0.62-0.57(m,4H);EI-MS:428(M)+;HRMS(EI):计算值C26H32N6(M)+:428.2688;实测值428.2686.
其中3-环丙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-环丙基-2-甲基吡啶的制备
N2气氛下，向3-溴-2-甲基吡啶(172mg,1mmol)、环丙基硼酸(112mg,1.3mmol)、磷酸钾(743mg,3.5mmol)和三环己基磷(28.0mg,0.1mmol)的甲苯(4.0mL)和水(200μL)溶液中加入醋酸钯(12.0mg,0.05mmol)。混合物在100°C下反应3h，放冷至室温。加入水(10mL)，以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(121mg,收率91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.23-8.22(m,1H),7.17(d,1H,J=8.1Hz),6.97-6.93(m,1H),2.58(s,3H),1.84-1.75(m,1H),0.93-0.86(m,2H),0.57-0.51(m,2H).
步骤2：3-环丙基-2-吡啶甲醛的制备
将二氧化硒(106mg,0.95mmol)和3-环丙基-2-甲基吡啶(121mg,0.90mmol)溶于二氧六环(4ml)，混合物加热回流17h。放冷，过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(55mg,收率45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.28(s,1H),8.62-8.60(m,1H),7.40-7.33(m,2H),3.14-3.05(m,1H),1.18-1.11(m,2H),0.77-0.72(m,2H).
实施例30
化合物30：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺)的制备
除了在步骤a时以3-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为白色胶状物(收率54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.63(s,2H),8.56(s,2H),8.49(d,2H,J＝4.5Hz),7.72(d,2H,J＝7.5Hz),7.27-7.23(m,2H),3.72(s,4H),3.61(s,4H),2.26(s,6H);EI-MS:348(M)+;HRMS(EI):计算值C20H24N6(M)+:348.2062;实测值348.2068.
实施例31
化合物31：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺)的制备
除了在步骤a时以4-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛以外，反应过程与实施例3相同，得到标题化合物为白色胶状物(收率64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.66(s,2H),8.54(d,4H,J＝4.5Hz),7.31(d,4H,J＝4.2Hz),3.74(s,4H),3.61(s,4H),2.28(s,6H);EI-MS:348(M)+;HRMS(EI):计算值C20H24N6(M)+:348.2062;实测值348.2056.
实施例32
化合物32：N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺)
搅拌下，向上述实施例1步骤b制备的2,5-二(溴甲基)吡嗪(39mg,0.15mmol)的DMF(3ml)溶液中加入N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(63mg,0.3mmol)和碳酸钾(290mg,2.1mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。蒸除溶剂，残余物以水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(36mg,收率64%)为淡黄色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.48(d,2H,J＝4.8Hz),8.44(s,2H),7.55(t,2H,J＝7.8Hz),7.15-7.06(m,4H),3.72(s,4H),3.00(t,4H,J＝7.8Hz),2.86(t,4H,J＝7.8Hz),2.32(s,6H);EI-MS:376(M)+;HRMS(EI):计算值C22H28N6(M)+:376.2375;实测值376.2371.
实验实施例
实验实施例1生物学活性的测试
抑制HIV整合酶活性测试：
AlphaScreen整合酶活性检测在Optiplate-384微孔板中进行。将组氨酸标记的整合酶（300nM）和不同浓度的待测化合物（0.1μM，1μM，10μM，100μM）在反应缓冲液（25mM Tris–HCl pH7.4,150mM NaCl,1mM MgCl2,0.01%Tween-20和0.1%牛血清白蛋白）中4℃孵育30min。再加入标记有Flag标签的LEDGF/p75（100nM）4℃孵育1小时。随后加入5μL镍螯合包裹的受体珠和5μL联有Flag抗体的供体珠使得其终浓度为20μg/mL，并将微孔板在30℃条件下孵育1小时，使得蛋白与珠子充分交联。用 
Multilabel Reader在AlphaScreen模式下读取信号(用680nm激发，在615nm检测荧光信号)。
LEDGF/p75是HIV整合酶核内主要的辅助因子，抑制其与HIV整合酶的结合是开发抑制HIV药物的重要手段，通过AlphaScreen的方法检测化合物对整合酶与LEDGF/p75结合的影响，来检测化合物对HIV整合酶的抑制作用。
AlphaScreen是基于荧光能量转移（TRF-FRAT）主要检测两分子间的相互作用的方法。镍螯合包裹的受体珠可与组蛋白标签结合，联有Flag抗体的供体珠可与Flag标签结合，当LEDGF/p75与HIV整合酶结合，就会使供体珠子和受体珠子靠近，当激光照射时，就会发生能量转移，即供体的激发光激发受体发出荧光，通过检测受体发射的荧光就能检测 LEDGF/p75与HIV整合酶结合。
抑制HIV整合酶二聚化的活性测试：
整合酶二聚化活性测试采用 
方法，在OptiWell384-孔微孔板（购自Perkin Elmer公司）上进行，每孔终体积为25μl。抑制剂和整合酶的母液在测试缓冲液(150mMNaCl，25mM Tris-HCl pH7.3，1mM MgCl2，1mM DTT,0.1%(v/v)Tween-20和0.1%(w/v)0.1%牛血清白蛋白)中都被稀释5倍。首先，5μl抑制剂用移液枪加到384孔板的微孔里，然后加入5μl GST-标记的整合酶和5μl6xHis-标记的整合酶母液，微孔板密闭于4°C孵化3小时，让二聚化过程达到平衡。然后，加入10μL谷胱甘肽包裹的供体磁珠和Ni2+包裹的受体磁珠混合液（购自Perkin Elmer公司）。这样，每一微孔的终体积为25μL，每一种磁珠的终浓度为10μg/mL，每一种整合酶蛋白的浓度为30nM。然后，微孔板于室温下再孵化2小时，用 Multilabel Reader(购自Perkin-Elmer公司)在AlphaScreen模式下读取信号(用680nm激发，在615nm检测荧光信号)。抑制整合酶二聚的化合物将改变磁珠交联的程度和相伴随的输出信号。信号减弱的程度（以抑制率%表示）直接与小分子的抑制活性相关。
MTT法对HCT116p53+/+细胞毒性的测试：
细胞毒性测试是用的MTT（3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐）法。将HCT116p53+/+细胞接种于96孔板并让其附着过夜。然后加入相应的待测化合物并让它们连续作用72小时。接着，将MTT溶液（终浓度0.5mg/ml）加入每个孔板并在37℃孵化4小时。去除上清液后，加入二甲亚砜，读取570纳米处的吸光值。CC50值是用待测化合物杀死细胞的百分比和待测化合物浓度的对数坐标图来确定的。
细胞水平抗HIV病毒活性测试：
一、测定药物和化合物
阳性对照化合物叠氮胸苷(3’-Azido-3’-deoxythymidine,AZT)购自Sigma公司。待测化合物溶解于DMSO中，贮存液浓度为2.5mg/ml，储存条件为：4℃；AZT溶解于RPMI-1640完全培养基中，0.22μm滤膜过滤除菌，分装后-20℃保存。
二、试剂和溶液
（1）试剂
N-2(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)（HEPES，N-2(2-Hydroxyethyl)piperazine-N′-(2-ethanesulfonic acid)))、3,(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐（MTT，3,(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)、N,N’-二甲基甲酰 胺（DMF，N,N’-Dimethyl formamide)、青霉素（Penicillin）、硫酸链霉素（Streptomycin sulfate）、谷氨酰胺(Glutamine)均购自Sigma公司；2-巯基乙醇(2-ME，2-Mercaptoethanol)为Bio-Rad公司产品。RPMI-1640和胎牛血清为Gibco公司产品。
（2）培养基
RPMI-1640完全培养基，含有10%胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，10mM HEPES，50μM2-巯基乙醇，100,000IU青霉素，100μg/ml链霉素。
三、细胞和病毒
人T淋巴细胞系C8166、HIV-1实验株HIV-1IIIB均由英国Medical Research Council,AIDS ReagentProject惠赠。所有细胞和病毒均以含10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养基进行培养。按常规方法制备HIV-1IIIB，滴定并计算出病毒的TCID50（50％组织培养感染剂量（Tissue Culture Infection Dose））。病毒贮存液分装后，置-70℃保存。细胞和病毒按常规方法冻存和复苏。
四、HIV-1感染性滴定
HIV-1IIIB按Johnson&Byington（1990）所述方法改良进行滴定，简述如下：将HIV-1贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50μl，每孔终体积为200μl。37℃，5%CO2培养。第3天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100μl，第7天在倒置显微镜下观察每孔中HIV-1诱导的细胞病变效应（Cytopathic Effect,CPE），以每孔是否有合胞体（Syncytium）的形成确定；按Reed＆Muench方法计算病毒的TCID50。
五、对HIV-1IIIB致细胞病变(CPE)的抑制实验
将8×105/ml C8166细胞50μl/孔接种到含有100μl/孔梯度倍比稀释药物的96孔细胞培养板上，然后加入50μl的HIV-1IIIB稀释上清，1300TCID50/孔。设3个重复孔。同时设置不含药物的正常细胞对照孔。AZT为阳性药物对照。37℃，5%CO2培养3天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成。EC50(50％Effective Concentration)为抑制合胞体形成50％时的药物浓度。
分子水平抑制HIV整合酶与LEDGF间的蛋白-蛋白相互作用活性，抑制HIV整合酶二聚化的活性及对HCT116p53+/+细胞的毒性列于下表1：
表1
从上表可以看出，本发明的化合物是HIV整合酶与LEDGF/P75间蛋白蛋白相互作用的抑制剂，同时也是HIV整合酶二聚化的抑制剂；从抑制HIV整合酶与LEDGF/P75间蛋白蛋白相互作用来看，14个化合物抑制活性达到微摩尔水平，3个化合物抑制活性达到100nM水平；从抑制HIV整合酶二聚化来看，11个化合物抑制活性达到微摩尔水平，5个化合物抑制活性达到100nM水平；且这些化合物基本无细胞毒性。
细胞水平抗HIV病毒活性测试结果列于下表2：
表2
从上表可以看出，本发明的化合物都具有良好的抗艾滋病病毒作用，其中5个化合物活性在μg/ml级别。
因此，本发明化合物为良好的HIV整合酶与LEDGF/P75间的蛋白-蛋白相互作用的抑制剂及HIV整合酶二聚化的抑制剂，在体外也显示出良好的抗艾滋病病毒作用，可用于艾滋病治疗。
Claims (13)
1.一种如下通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
式I中，
R1和R4相同或不同，并且各自独立地为未取代的或被1-3个取代基取代的C5-C12芳基或5到12元杂环基，其中，所述杂环基含有1-5个选自N、O和S的杂原子，以及其中，所述的取代基各自独立地选自下列基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基氧基羰基、C3-C8环烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、卤基、羟基、氨基、吗啉基、氰基C1-C6亚烷基、-CF3、-CN、-NO2；
或者，R4为NR5R6，其中，R5和R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C10烷基，或者R5和R6与其相连的氮原子一起形成5元至7元的取代或未取代的杂环基；
R2和R3相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基；
n为0-4；
m为0-8。
2.根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，
在R1和R4的定义中，所述5到12元杂环基含有1-5个N原子，更优选含有1-2个N原子；和/或，所述的取代基选自下列基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷基氧基羰基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、卤基、吗啉基、氰基C1-C4亚烷基、-NO2，优选地，所述取代基选自下列基团：甲基、乙基、氯、溴、-NO2、甲氧基、乙氧基、氰基亚乙基、氰基亚甲基、叔丁氧基羰基、环丙基、苯基和吗啉基；
或者，R4为NR5R6，其中，R5和R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C6烷基，优选为氢或C1-C4烷基，更优选为氢、甲基或乙基，或者R5和R6与其相连的氮原子一起形成5元至7元的取代或未取代的哌啶基，更优选为甲基哌啶。
3.根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，
在R1和R4的定义中，所述C5-C12芳基为C6-C10芳基，更优选为苯基；和/或，所述5到12元杂环基为6至10元杂环基。
4.根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，
R2和R3相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C4烷基，优选为氢或甲基。
5.根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，
n为0-2，优选n为0-1；和/或
m为0-5，优选m为0-2，更优选m为0-1。
6.根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，
在上述R1和R4的定义中，所述芳基或杂环基选自下列基团：
优选地，所述芳基或杂环基选自下列基团；
7.根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述化合物如下通式IV所示：
其中，R1和R2的定义与权利要求1中的定义相同。
8.根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述化合物选自下列化合物：
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)，
N-甲基-N-((5-((3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺，
N1-((5-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N4,N4-二丙基丁烷-1,4-二胺，
N-甲基-N-((5-((吡啶-2-基甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺，
N,N′-(1,4-亚苯基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N1,N1-二甲基-N2-((5-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)乙烷-1,2-二胺，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-苯基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-苯基吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二吡啶-2-胺，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(5-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(6-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
3,3′-(2,2′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲基氨基二基)二(亚甲基)二(吡啶-3,2-二基))二丙腈，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(喹啉-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺)，
3,3′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(甲基氨基二基)二(亚甲基)二(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯)，
3-((((5-((((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(3-吗啉基吡啶-2-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺)，
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺)，和
N,N′-(吡嗪-2,5-二基二(亚甲基))二(N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺)。
9.一种制备根据权利要求1所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物的方法，该方法包含下列步骤，如下面流程所示：
步骤d)：将醛或酮V与烷基胺H2N-R2进行还原氨化得到化合物VI；
步骤e)：将2,5-二甲基吡嗪与N-溴代丁二酰亚胺进行溴代得到2,5-二溴甲基吡嗪；
步骤f)：将2,5-二溴甲基吡嗪与化合物VI进行亲核取代反应选择性取代其中一个溴得到化合物VII；
步骤g)：将化合物VII与胺VIII进行亲核取代反应得到化合物I，
其中，R1、R2、R3、R4、n、m定义与权利要求1中相同。
10.一种制备根据权利要求7所述的通式IV所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物的方法，该方法包含下列步骤，如下面流程所示：
步骤a)：将醛或酮II与烷基胺H2N-R2进行还原氨化得到化合物III；
步骤b)：将2,5-二甲基吡嗪与N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应得到2,5-二溴甲基吡嗪；
步骤c)：将化合物III与2,5-二溴甲基吡嗪进行亲核取代反应得到化合物IV，
其中，R1和R2定义与权利要求1中的定义相同。
11.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-8中任一项所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，和任选的其它药物活性成分和/或药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，其作为抑制HIV整合酶与LEDGF/P75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化的抑制剂的用途。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的通式I所示的2,5-二氨甲基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，其在制备治疗艾滋病的药物中的用途。
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