CN103554487A - 基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物、胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,该聚合物的结构为聚组氨酸-聚乙二醇-聚己内酯,其中聚乙二醇的粘均分子量为1000-5000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为2-10。本发明聚合物结构的构建,能够为药物纳米化载体开发提供新的候选体系,同时pH敏感的纳米构象变化也为智能成像体系开发提供了依据。另一方面,由于三嵌段中组氨酸位于聚合物一端,更利于纳米级胶束结构随pH改变而发生结构上的响应;同时,在其整体化学结构的末端为组氨酸上自带氨基,利于荧光成像分子的引入,在完成载体示踪的同时,与诸如纳米金棒等元素复合,可以开发低背景干扰的探针系统,利用病理生理环境特殊的酸性环境成像。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料领域,特别是涉及一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物、胶束及其制备方法。
背景技术
功能材料的设计与构建需要结合具体科学问题及社会的实际需要,在目标明确的情况下,搭建智能响应的材料模型。恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病且发病率仍在不断提高,早发现、早治疗成为挽救肿瘤患者的关键。围绕恶性肿瘤的早期检测和治疗等科学问题,将材料学、纳米技术与肿瘤的诊断治疗相结合,大量的诊断成像与载药系统得到开发和验证,为降低恶性肿瘤的致死率并提高治愈率提供了希望。肿瘤发病机制与特征的深入了解为功能材料的开发提供了新的思路,EPR效应以及肿瘤微环境响应成为医用功能材料设计的切入点。同样的,新技术与材料的开发也拓展了肿瘤研究的深度,纳米技术药物、肿瘤的光热治疗以及多模态的成像与治疗成为可能。
肿瘤的酸性微环境特性使得pH敏感的药物载体成为研究的热点。设计能够在肿瘤部位酸性内环境下智能控制药物释放的复合体系,是本技术的出发点和最终目的。通过结合聚合物纳米材料的自组装特性和嵌段的特殊性质,来设计并构建此类嵌段聚合物。
发明内容
基于此,本发明的目的是提供一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物。
具体的技术方案如下:
一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,该聚合物的结构为聚组氨酸-聚乙二醇-聚己内酯,其中聚乙二醇的粘均分子量Mw为1000-5000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为2-10。
在其中一个实施例中,所述聚乙二醇的粘均分子量Mw为2000-4000。
在其中一个实施例中,所述聚乙二醇的粘均分子量Mw为2000或4000。
在其中一个实施例中,所述聚乙二醇的粘均分子量Mw为4000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为4-10。
本发明的另一目的是提供上述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物的制备方法。
具体的技术方案如下:
上述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将0.5-5g异双官能团聚乙二醇溶解于30-120ml10wt%的Na2CO3溶液中,冷却至-4-0℃,将0.6-10g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺溶解于5-50ml二氧六环中并缓慢滴入聚乙二醇溶液中,0℃搅拌25-35min,然后置于室温继续搅拌6-12h,经乙醚沉淀、过滤,再使用截留分子量为1000的透析袋在5L的去离子水体系下透析2天得Fmoc-PEG-OH;
(2)将1-5g组氨酸单体溶解于10ml无水四氢呋喃,然后加入0.8-5ml亚硫酰氯,室温反应1-3h,经过量乙醚沉淀、过滤、重结晶得组氨酸酸酐;
(3)以辛酸亚锡为催化剂,将0.5-2gFmoc-PEG-OH与1-10g己内酯在130-170℃条件下开环聚合制备Fmoc-PEG-PCL,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.4-0.6%;
(4)将1-5g步骤(3)制备得到的Fmoc-PEG-PCL溶于15-25ml80wt%二氯乙烷-20wt%哌啶溶液中,室温搅拌25-35min,得NH2-PEG-PCL;
(5)将步骤(2)得到的组氨酸酸酐与步骤(4)得到的NH2-PEG-PCL按5-20的摩尔比投料,常温、常压下反应24h合成PLH-PEG-PCL,最后加入巯基乙醇中搅拌2-2.5h,即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物。
在其中一个实施例中,步骤(3)中,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.5%。
本发明的另一目的是提供上述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物制备得到的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。
具体的技术方案如下:
一种上述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物制备得到的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。
本发明的另一目的是提供上述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的制备方法。
具体的技术方案如下:
上述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的制备方法,包括如下步骤:将5mg基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物溶于1.5-2.5mlDMSO溶液中,置于透析袋中,在pH为7.1-7.3的去离子水中透析10-14h,使用0.45微米过滤器过滤即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。
本发明的原理及优点如下:
本发明中,利用低成本的合成设计,结合化学、肿瘤学及纳米技术,采用以两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)为基础合成骨架、经聚合物亲水末端氨基引发发组氨酸NCA的开环聚合,合成包含聚组氨酸链段的三嵌段聚合物体系;结合聚组氨酸特有的pH敏感的特性,制备三嵌段酸敏感智能胶束体系。本发明合成的聚合物成本较低、作为一种胶束材料,具有制备简单、尺寸可控以及智能响应等优点。
本发明通过氨基开环的方式,为两亲性聚合物亲水端引入聚组氨酸链段,合成三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚组氨酸(PCL-PEG-PLH),且在获得的A-B-C型聚合物中,通过聚组氨酸质子化引起的亲疏水性质改变,制备酸敏感聚合物胶束。为构建纳米药物、开发基于酸敏感聚合物的新型成像系统提供化学结构参考。
与现有技术相比,通过本专利聚合物结构的构建,同样地能够为药物纳米化载体开发提供新的候选体系,同时pH敏感的纳米构象变化也为智能成像体系开发提供了依据。另一方面,由于三嵌段中组氨酸位于聚合物一端,更利于纳米级胶束结构随pH改变而发生结构上的响应;同时,在其整体化学结构的末端为组氨酸上自带氨基,利于荧光成像分子的引入,在完成载体示踪的同时,与诸如纳米金棒等元素复合,可以开发低背景干扰的探针系统,利用病理生理环境特殊的酸性环境成像。
综上所述,本发明专利中的聚合物具有更广泛的使用空间,更加易于变构的理论设计。
附图说明
图1为基于组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束制备示意图;
图2为基于组氨酸变构的三嵌段聚合物PLH-PEG-PCL合成路线图;
图3为实施例1二硫键末端修饰后的三嵌段聚合物H-NMR图;
图4为实施例1基于组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束电镜(TEM)检测结果;
图5为实施例1基于组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的粒度图;
图6为实施例2中步骤(3)产物的H-NMR图;
图7为实施例2基于组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束电镜(TEM)检测结果;
图8为实施例2基于组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的粒度图。
具体实施方式
本发明所使用的原料如下:
异双官能团聚乙二醇(NH2-PEG-OH,分子量为2000和4000两种)购自炎怡生物;
己内酯(ε-CL)购自SIGMA-ALDRICH公司;
组氨酸单体分子(Nα-CBZ-Nim-DNP-L-histidine)购自吉尔生化(上海)有限公司;
芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)购自百灵威公司。
以下通过实施例对本申请做进一步的阐述。
实施例1
本实施例一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,该聚合物的结构为聚组氨酸-聚乙二醇-聚己内酯(PLH-PEG4K-PCL40K),其中聚乙二醇的分子量为4000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为10。
上述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物的制备方法,包括如下步骤(参考图1-图2):
(1)将3g异双官能团聚乙二醇溶解于90ml10wt%的Na2CO3溶液中,冷却至-4-0℃,将5g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺溶解于30ml二氧六环中并缓慢滴入PEG溶液中,0℃搅拌30min,然后置于室温继续搅拌10h,经乙醚沉淀、过滤,使用截留分子量为1000的透析袋在5L去离子水体系下透析2d得Fmoc-PEG-OH;
(2)将5g组氨酸单体溶解于20ml无水四氢呋喃,然后加入3ml亚硫酰氯,室温反应3h,经过量乙醚沉淀、过滤、重结晶得组氨酸酸酐;
(3)以辛酸亚锡为催化剂,将2gFmoc-PEG-OH与10g己内酯在170℃条件下开环聚合制备Fmoc-PEG4k-PCL40k,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.5%;
(4)将1g步骤(3)制备得到的Fmoc-PEG4k-PCL40k溶于15ml80wt%二氯乙烷-20wt%哌啶溶液中,室温搅拌30min,得NH2-PEG4k-PCL40k;
(5)将1g步骤(2)得到的组氨酸酸酐与5g步骤(4)得到的NH2-PEG4k-PCL40k(摩尔比为30)投料,常温、常压条件下搅拌24h,合成得到PLH-PEG4K-PCL40K,之后再加入5ml巯基乙醇搅拌2h去掉咪唑基团的保护基,即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物。所得产物H-NMR检测结果如图3所示。
基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的制备方法,包括如下步骤:将5mg基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物溶于2mlDMSO溶液中,置于透析袋(截留分子量3500)中,在pH为7.2的去离子水中透析12h,使用0.45微米过滤器过滤即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。所得胶束的电镜图及粒度图分别如图4、图5所示。
实施例2
本实施例一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,该聚合物的结构为聚组氨酸-聚乙二醇-聚己内酯(PLH-PEG4K-PCL8K),其中聚乙二醇的分子量为4000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为2。
上述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将3g异双官能团聚乙二醇溶解于90ml10wt%的Na2CO3溶液中,冷却至-4-0℃,将5g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺溶解于30ml二氧六环中并缓慢滴入PEG溶液中,0℃搅拌30min,然后置于室温继续搅拌6-12h,经乙醚沉淀、过滤,再使用截留分子量为1000的透析袋在5L的去离子水体系下透析2d得Fmoc-PEG-OH;
(2)将1g组氨酸单体溶解于10ml无水四氢呋喃,然后加入0.8ml亚硫酰氯,室温反应1h,经过量乙醚沉淀、过滤、重结晶得组氨酸酸酐;
(3)以辛酸亚锡为催化剂,将0.5gFmoc-PEG-OH与1g己内酯在130℃条件下开环聚合制备Fmoc-PEG4k-PCL8k,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.5%;所得产物H-NMR检测结果如图6所示。
(4)将1g步骤(3)制备得到的Fmoc-PEG4k-PCL8k溶于15ml80wt%二氯乙烷-20wt%哌啶溶液中,室温搅拌30min,得NH2-PEG4k-PCL8k;
(5)将0.2g步骤(2)得到的组氨酸酸酐与1g步骤(4)得到的NH2-PEG4k-PCL8k(摩尔比为20)投料,常温常压条件下搅拌24h,之后加入1mL巯基乙醇继续搅拌2h,得到PLH-PEG4K-PCL8K,即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物。
基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的制备方法,包括如下步骤:将5mg基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物溶于2mlDMSO溶液中,置于透析袋(截留分子量3500)中,在pH为7.2的去离子水中透析12h,使用0.45微米过滤器过滤即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。所得胶束的电镜图及粒度图分别如图7、图8所示。
实施例3
本实施例一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,该聚合物的结构为聚组氨酸-聚乙二醇-聚己内酯(PLH-PEG4K-PCL16K),其中聚乙二醇的分子量为4000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为4。
上述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将3g异双官能团聚乙二醇溶解于90ml10wt%的Na2CO3溶液中,冷却至-4-0℃,将5g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺溶解于30ml二氧六环中并缓慢滴入PEG溶液中,0℃搅拌30min,然后置于室温继续搅拌6-12h,经乙醚沉淀、过滤,再使用截留分子量为1000的透析袋在5L的去离子水体系下透析2d得Fmoc-PEG-OH;
(2)将3g组氨酸单体溶解于10ml无水四氢呋喃,然后加入5ml亚硫酰氯,室温反应2h,经过量乙醚沉淀、过滤、重结晶得组氨酸酸酐;
(3)以辛酸亚锡为催化剂,将1gFmoc-PEG-OH与4g己内酯在160℃条件下开环聚合制备Fmoc-PEG4k-PCL16k,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.5%;
(4)将1g步骤(3)制备得到的Fmoc-PEG4k-PCL16k溶于15ml80wt%二氯乙烷-20wt%哌啶溶液中,室温搅拌30min,得NH2-PEG4k-PCL8k;
(5)将0.5g步骤(2)得到的组氨酸酸酐与2g步骤(4)得到的NH2-PEG4k-PCL16k(摩尔比为25)投料,常温常压条件下搅拌24h,之后加入2mL巯基乙醇继续搅拌2h,得到PLH-PEG4K-PCL16K,即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物。所得产物H-NMR检测结果与实施例1无明显差别。
基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的制备方法,包括如下步骤:将5mg基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物溶于2mLDMSO溶液中,置于透析袋(截留分子量3500)中,在pH为7.2的去离子水中透析12h,使用0.45微米过滤器过滤即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。胶束形貌与分布于实施例1无明显差别。
实施例4
本实施例一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,该聚合物的结构为聚组氨酸-聚乙二醇-聚己内酯(PLH-PEG2K-PCL16K),其中聚乙二醇的分子量为2000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为8。
(1)Fmoc-PEG2000-OH制备过程与实施例1步骤(1)相同;
(2)组氨酸酸酐制备过程与实施例1步骤(2)相同;
(3)以辛酸亚锡为催化剂,将2gFmoc-PEG2000-OH与0.15g己内酯在140℃条件下开环聚合制备Fmoc-PEG2k-PCL16k,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.5%;
(4)NH2-PEG2k-PCL16k制备过程与实施例1步骤(4)相同;
(5)将1g步骤(2)得到的组氨酸酸酐与5g步骤(4)得到的NH2-PEG2k-PCL16k(摩尔比为20)投料,常温、常压条件下搅拌24h,之后继续加入1mL巯基乙醇并搅拌2h,得到PLH-PEG2K-PCL16K,即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物。
聚合物与胶束制备过程与实施例2相同,检测结果也无明显差异。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,其特征在于,该聚合物的结构为聚组氨酸-聚乙二醇-聚己内酯,其中聚乙二醇的粘均分子量Mw为1000-5000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为2-10。
2.根据权利要求1所述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,其特征在于,所述聚乙二醇的粘均分子量Mw为2000-4000。
3.根据权利要求2所述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,其特征在于,所述聚乙二醇的粘均分子量Mw为2000或4000。
4.根据权利要求1-3任一项所述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物,其特征在于,所述聚乙二醇的粘均分子量Mw为4000,聚己内酯与聚乙二醇的链长比为4-10。
5.权利要求1-4任一项所述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将0.5-5g异双官能团聚乙二醇溶解于30-120ml10wt%的Na2CO3溶液中,冷却至-4-0℃,将0.6-10g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺溶解于5-50ml二氧六环中并缓慢滴入聚乙二醇溶液中,0℃搅拌25-35min,然后置于室温继续搅拌6-12h,经乙醚沉淀、过滤,再使用截留分子量为1000的透析袋在去离子水体系下透析得Fmoc-PEG-OH;
(2)将1-5g组氨酸单体溶解于10ml无水四氢呋喃,然后加入0.8-5ml亚硫酰氯,室温反应1-3h,经过量乙醚沉淀、过滤、重结晶得组氨酸酸酐;
(3)以辛酸亚锡为催化剂,将0.5-2gFmoc-PEG-OH与1-10g己内酯在130-170℃条件下开环聚合制备Fmoc-PEG-PCL,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.4-0.6%;
(4)将1-5g步骤(3)制备得到的Fmoc-PEG-PCL溶于15-25ml80wt%二氯乙烷-20wt%哌啶溶液中,室温搅拌25-35min,得NH2-PEG-PCL;
(5)将步骤(2)得到的组氨酸酸酐与步骤(4)得到的NH2-PEG-PCL按5-30的摩尔比投料,常温、常压下反应24h合成PLH-PEG-PCL,最后加入巯基乙醇中搅拌2-2.5h,即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述辛酸亚锡的投料量为己内酯用量的0.5%。
7.一种由权利要求1-4任一项所述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物制备得到的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。
8.权利要求7所述的基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将5mg基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物溶于1.5-2.5mlDMSO溶液中,置于透析袋中,在pH为7.1-7.3的去离子水中透析10-14h,使用0.45微米过滤器过滤即得所述基于聚组氨酸变构的三嵌段聚合物胶束。
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