CN103543216A - 拉坦前列素滴眼液中杂质测定的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种检测拉坦前列素滴眼液中杂质的方法，所述方法包括如下步骤：（a）通过冻干法对拉坦前列素滴眼液进行处理；（b）通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量。本发明采用冻干法制备拉坦前列素滴眼液样品，并用高效液相色谱法对其杂质进行了分析，测定的方法经方法学验证，本方法具有灵敏度高，检测限低、精密度好、耐用性好等优点，可用于该药品的生产检测。
Description
技术领域
本发明涉及拉坦前列素滴眼液中杂质测定的方法，具体涉及拉坦前列素滴眼液样品前处理及HPLC法测定拉坦前列素滴眼液中杂质的方法。
发明背景
拉坦前列素是一种新型苯基替代的丙基酯前列腺素F2a，为选择性F2a受体激动剂。拉坦前列素是以异丙酯为存在形式的前体药物。它通过角膜被吸收，在酯酶的作用下水解为具有生物活性的游离酸，以增加房水的巩膜色素外流达到降低眼压。拉坦前列素滴眼液中主药浓度低（仅50ug/ml），且紫外吸收弱，难以直接用于分析。需要进行样品前处理浓缩以用于检测。拉坦前列素滴眼液杂质检查样品前处理方法及色谱条件未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种测定拉坦前列素滴眼液中杂质（例如15-S-拉坦前列素和5,6-反式拉坦前列素，具体见表1）的方法，以供生产检测用。
表1 拉坦前列素滴眼液杂质
本发明一方面提供了一种检测拉坦前列素滴眼液中杂质的方法，所述方法包括如下步骤：
（a）通过冻干法对拉坦前列素滴眼液进行处理；
（b）通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量。
在本发明的一个优选实例中，所述冻干法包括如下步骤：
（1）将拉坦前列素滴眼液样品在-100到-10℃的温度预冻1-72小时；
（2）将冻结后的样品置于真空度为1-100Pa的真空容器中加热1-180分钟以升华；
（3）再将升华的样品置于真空度为1-100Pa、温度为0-50℃的条件下解析干燥1-24小时。
在本发明的一个优选实例中，在所述步骤（1）中，所述温度优选为-80到-20℃，较好为-70到-30℃，更好为-60到-40℃，最好为50℃。
在本发明的一个优选实例中，在上述步骤（1）中，所述预冻时间优选为6-48小时，较好为12-36小时，更好为18-28小时，最好为24小时。
在本发明的一个优选实例中，在上述步骤（2）中，所述真空度优选为5-80Pa，较好为10-60Pa，更好为15-30Pa，最好为20Pa。
在本发明的一个优选实例中，在所述步骤（2）中，所述加热时间优选为5-120分钟，较好为10-90分钟，更好为20-60分钟，最好为30分钟。
在本发明的一个优选实例中，在所述步骤（3）中，所述真空度优选为5-80Pa，较好为10-60Pa，更好为15-30Pa，最好为20Pa。
在本发明的一个优选实例中，在所述步骤（3）中，所述温度优选为5-40℃，较好为10-30℃，更好为15-30℃，最好为25℃。
在本发明的一个优选实例中，在所述所述通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量的方法是主成分自身对照法来进行的。
因拉坦前列素滴眼液中主药浓度低（仅50ug/ml），且在紫外光下仅有末端吸收，难以采用直接进样的方法用于分析拉坦前列素滴眼液中的杂质。但是，通过本发明的预处理（即冻干法）对拉坦前列素滴眼液进行处理就能直接测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量。本发明采用冻干法制备拉坦前列素滴眼液样品，并用高效液相色谱法对其杂质进行了分析，测定的方法经方法学验证，本方法具有灵敏度高，检测限低、精密度好、耐用性好等优点，可用于该药品的生产检测。
附图说明
图1是拉坦前列素滴眼液色谱图（1-拉坦前列素）。
图2是拉坦前列素滴眼液的辅料溶液色谱图。
图3是拉坦前列素滴眼液色谱图（1-拉坦前列素；2-15-(s)-拉坦前列素；3-反式5,6-拉坦前列素；其余为其他杂质）。
具体实施方式
在本发明中，如果没有特别的说明，百分数（％）或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。
在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数（包括重量百分数）的基准都是所述组合物的总重量。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。
在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
在本文中，除非另有说明，术语“杂质”包括但不限于15-S-拉坦前列素和/或5,6-反式拉坦前列素。
本发明一方面提供了一种检测拉坦前列素滴眼液中杂质的方法，所述方法包括如下步骤：
（a）通过冻干法对拉坦前列素滴眼液进行处理；
（b）通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量。
在本发明中，所述冻干法是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出哪些冻干法可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述冻干法包括如下步骤：
（1）将拉坦前列素滴眼液样品在-100到-10℃的温度预冻1-72小时；
（2）将冻结后的样品置于真空度为1-100Pa的真空容器中加热1-180分钟以升华；
（3）再将升华的样品置于真空度为1-100Pa、温度为0-50℃的条件下解析干燥1-24小时。
在上述步骤（1）中，所述温度优选为-80到-20℃，较好为-70到-30℃，更好为-60到-40℃，最好为50℃。
在上述步骤（1）中，所述预冻时间优选为6-48小时，较好为12-36小时，更好为18-28小时，最好为24小时。
在上述步骤（2）中，所述真空度优选为5-80Pa，较好为10-60Pa，更好为15-30Pa，最好为20Pa。
在上述步骤（2）中，所述加热时间优选为5-120分钟，较好为10-90分钟，更好为20-60分钟，最好为30分钟。
在上述步骤（3）中，所述真空度优选为5-80Pa，较好为10-60Pa，更好为15-30Pa，最好为20Pa。
在上述步骤（3）中，所述温度优选为5-40℃，较好为10-30℃，更好为15-30℃，最好为25℃。
在本发明中，所述通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量的方法是常规的，本领域的普通技术人员根据现有技术的知识再结合本发明的描述可以直接知道如何通过高效液相色谱来测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量。在本发明的一个优选实例中，所述通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量的方法是主成分自身对照法来进行。所述主成分自身对照法可参见《中华人民共和国药典2010年版二部》附录VD。
以下结合实施例对本发明进行描述，但是本发明的范围并不限于此。
实施例
对比例1：
拉坦前列素滴眼液（上海信谊药厂有限公司）采用直接进样的方法用于分析（色谱条件如下）。
采用色谱柱：Develosil ODS-HG-5（150mm×4.6mm，5μm）
流动相：以0.025mol/L磷酸盐缓冲液（0.025mol/L磷酸二氢钠溶液用0.025mol/L磷酸调节pH值至2.5）为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱（见表2）
表2 拉坦前列素杂质检查梯度洗脱表
| 时间（分钟） | A相（%） | B相（%） | 流速（ml/min） |
| 0 | 62 | 38 | 0.4 |
| 15 | 62 | 38 | 0.4 |
| 35 | 45 | 55 | 0.4 |
| 35.01 | 45 | 55 | 1.0 |
| 80 | 45 | 55 | 1.0 |
| 80.01 | 62 | 38 | 0.4 |
| 100 | 62 | 38 | 0.4 |
检测波长：200nm，进样量100μl，柱温40℃
在该色谱条件下，无法检测出两个已知杂质和其余未知杂质，具体参见附图1和2。
实施例1
实验仪器与试剂：Agilent 1200高效液相色谱仪，Sartorius BP-211D电子天平旋转蒸发仪（LR4000-Efficient，Heidolph）
XW-80A漩涡混合器（上海精科实业有限公司）
冻干仪：东富龙Lyo-0.5L
对照品：拉坦前列素（99.7%）（Yonsung Fine Chemicals Co.,Ltd）
15(S)-拉坦前列素（99.9%）（Yonsung Fine Chemicals Co.,Ltd）
反式-5,6-拉坦前列素（99.5%）（Yonsung Fine ChemicalsCo.,Ltd）
供试品：拉坦前列素酸滴眼液（上海信谊药厂有限公司）
试剂：正己烷（规格：4L，色谱纯，Merck）
乙酸乙酯（规格：4L，色谱纯，Analytical Sciences）
无水乙醇（规格：4L，色谱纯，Roe Scientific Inc）
色谱条件：
色谱柱：Zorbax Rx-Silica硅胶柱（4.6×250mm，5μm）
流动相：正己烷-无水乙醇=96.2:3.8
检测波长为210nm，
流速为1.0ml/min，
柱温为35℃。
进样量为100μl
检测器：紫外检测器
测定步骤：
1.样品溶液前处理：精密吸取拉坦前列素酸滴眼液样品15ml，置50ml西林瓶中，置东富龙Lyo-0.5L在低温-50℃条件下预冻24小时。将冻结后的样品置于真空度为20Pa的真空容器中加热约30分钟以升华。再将样品置于真空度为20Pa，温度为25℃的真空下解析干燥6小时。待完全去除水分后，取冻干样品一瓶，将内容物转移至离心管中，冻干瓶中加10ml乙酸乙酯，超声溶解5min，再将超声后溶液转移至离心管中，超声溶解离心管中样品5min，涡旋5min之后离心（2min，12000转/min），取出上清液转移至50ml圆底烧瓶中；重复上述步骤共三遍。最后合并总共30ml上清液至50ml圆底烧瓶，用旋转蒸发仪收干溶剂后（25℃），用3ml流动相润洗该圆底烧瓶，超声溶解，离心（2min，12000转/分钟）润洗溶液，取上清液进样（250μg/ml）。
2.系统适用性：分别取15(S)-拉坦前列素、拉坦前列素与反式-5,6-拉坦前列素对照品适量，用流动相溶解并制成每1ml中分别含2.5μg、250μg、2.5μg的系统适用性溶液，精密量取100μl，注入液相色谱仪，调整流速使拉坦前列素峰保留时间约为40min，记录色谱图（图3），其中反式-5,6-拉坦前列素峰和15(S)-拉坦前列素的相对保留时间分别为0.90和1.17，拉坦前列素峰与各相邻峰的分离度均不低于2.0。
3.测定法：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液100μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%~25%。再精密量取对照溶液和供试品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。扣除溶剂峰、辅料及其降解物峰（30min前为辅料峰，相对主峰保留时间为1.21、1.35、1.55和1.90的峰为辅料降解物峰）。
4.拉坦前列素检测限
取拉坦前列素适量，配制成浓度为0.25mg/ml的母液，不断稀释，照杂质测定项下色谱方法进行检测，至信噪比为3:1为止，拉坦前列素检测限为8ng。
5.15(S)-拉坦前列素与反式-5,6-拉坦前列素定量限
分别取15(S)-拉坦前列素与反式-5,6-拉坦前列素对照品适量，用流动相溶解并制成每1ml中含2.5μg的混合溶液，不断稀释，照杂质测定项下色谱方法进行检测，至信噪比为10:1为止，为定量限。反式-5,6-拉坦前列素和15(S)-拉坦前列素的定量限为0.025μg。
6.专属性
取本品适量（15ml）6份和按处方量辅料溶液6份及原料6份。1份为未破坏（样品、辅料、原料各1份），另5份样品分别按下列条件：高温（样品、辅料、原料各1份），氧化（样品、辅料、原料各1份），强光（样品、辅料、原料各1份），酸（样品、辅料、原料各1份），碱（样品、辅料、原料各1份）破坏。
破坏条件：以制剂破坏条件为准。
高温破坏：精密量取样品适量（15ml）和按处方量辅料1份及原料适量，分别置50ml量瓶中，在温度120℃烘箱中放置约2小时。
光破坏(紫外灯)：精密量取样品适量（15ml）和按处方量辅料1份及原料适量，分别置50ml具塞离心瓶中，在紫外灯中放置样品约4小时。
酸破坏：精密量取样品适量（15ml）和按处方量辅料1份及原料适量，分别加1mol/L盐酸1ml，放置约2小时。用1mol/L氢氧化钠1ml中和酸。
碱破坏：精密量取样品适量（15ml）和按处方量辅料1份及原料适量，分别加0.1mol/L氢氧化钠1ml，放置约2小时。用0.1mol/L盐酸1ml中和碱。
氧化破坏：精密量取样品适量（15ml）和按处方量辅料1份及原料适量，分别加30%H2O2溶液1ml后，在室温下放置约2小时。
由破坏试验结果可知，辅料对杂质检测无干扰。样品经酸、碱、高温、氧化和光照破坏后产生的降解产物不干扰杂质的检测。
7.回收率
（12-1）溶液制备
a.拉坦前列素储备液A（1000μg/ml）：精密称取拉坦前列素25mg，置25ml量瓶中，用乙腈定容至刻度。
b.15（S）-拉坦前列素储备液A（50μg/ml）：精密称取15（S）-拉坦前列素5mg，置100ml量瓶中，用乙腈定容至刻度。
c.5,6-反式拉坦前列素储备液A（50μg/ml）：精密称取5,6-反式拉坦前列素5mg，置100ml量瓶中，用乙腈定容至刻度。
d.混合储备液（500μg/ml，5μg/ml，5μg/ml）：精密量取溶液b2.5ml，溶液c2.5ml，溶液a12.5ml，置同一25ml量瓶中，加乙腈定容至刻度。
配制浓度为100%、80%、50%的样品，每个浓度各配制3份。
e.100%浓度样品（50g/ml，0.5μg/ml，0.5μg/ml）：精密量取溶液d2ml至20ml量瓶中，加辅料溶液定容至刻度；
f.80%浓度样品（40μg/ml，0.4μg/ml，0.4μg/ml）：精密量取溶液d1.6ml至20ml量瓶中，加辅料溶液定容至刻度；
g.50%浓度样品（25μg/ml，0.25μg/ml，0.25μg/ml）：精密量取溶液d1ml至20ml量瓶中，加辅料溶液定容至刻度。
将50%、80%及100%浓度的样品分别上述前处理方法制备。
实验结果
将提取制备后的高、中、低浓度供试品溶液与未经提取制备的混合对照溶液、拉坦前列素对照溶液峰面积均值进行比较，按外标法分别计算高、中、低三个浓度样品中拉坦前列素、15（S）-拉坦前列素和5,6-反式拉坦前列素的绝对回收率，计算公式如下：
注：上述公式中已已知杂质峰面积已扣除由原料拉坦前列素带入的该杂质峰面积。
由于两个已知杂质在含量计算时是以提取后的供试品溶液稀释100倍后溶液中的主成分为对照计算的，因此以主成分为内标计算两个已知杂质的相对回收率。计算公式如下：
实验表明：9份样品在50%～100%范围内15（S）-拉坦前列素、拉坦前列素和5,6-反式拉坦前列素的绝对回收率平均值分别为86.22%（RSD%=7.0）、88.62%（RSD%=1.7）、92.56%（RSD%=3.0），15（S）-拉坦前列素和5,6-反式拉坦前列素的相对回收率平均值分别为97.37%（RSD%=8.0）、104.45%（RSD%为2.3），该方法准确度符合要求。
Claims (9)
1.一种检测拉坦前列素滴眼液中杂质的方法，所述方法包括如下步骤：
（a）通过冻干法对拉坦前列素滴眼液进行处理；
（b）通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冻干法包括如下步骤：
（1）将拉坦前列素滴眼液样品在-100到-10℃的温度预冻1-72小时；
（2）将冻结后的样品置于真空度为1-100Pa的真空容器中加热1-180分钟以升华；
（3）再将升华的样品置于真空度为1-100Pa、温度为0-50℃的条件下解析干燥1-24小时。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤（1）中，所述温度优选为-80到-20℃，较好为-70到-30℃，更好为-60到-40℃，最好为50℃。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在上述步骤（1）中，所述预冻时间优选为6-48小时，较好为12-36小时，更好为18-28小时，最好为24小时。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在上述步骤（2）中，所述真空度优选为5-80Pa，较好为10-60Pa，更好为15-30Pa，最好为20Pa。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤（2）中，所述加热时间优选为5-120分钟，较好为10-90分钟，更好为20-60分钟，最好为30分钟。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤（3）中，所述真空度优选为5-80Pa，较好为10-60Pa，更好为15-30Pa，最好为20Pa。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步骤（3）中，所述温度优选为5-40℃，较好为10-30℃，更好为15-30℃，最好为25℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述所述通过高效液相色谱测定拉坦前列素滴眼液中的杂质含量的方法是主成分自身对照法来进行的。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140129 |