CN103536626A - 一种磁性吡柔比星纳米药物组合物 - Google Patents

一种磁性吡柔比星纳米药物组合物 Download PDF

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本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种磁性吡柔比星纳米药物组合物，所述磁性吡柔比星纳米药物组合物，包含吡柔比星、Fe3O4纳米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，Fe3O4纳米粒的颗粒粒径为10～100nm。本发明的磁性吡柔比星纳米药物组合物，稳定、分散性好，具有能通过外界磁场靶向定位于肿瘤部位的性能，使THP和Fe3O4对细胞的双重抑制作用限定于特定肿瘤部位，从而减小对正常组织的毒副作用。

Description

一种磁性吡柔比星纳米药物组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种磁性吡柔比星纳米药物组合物及其用于治疗膀胱癌的用途。
背景技术
膀胱癌是指膀胱内细胞的恶性过度生长，发展成为的恶性肿瘤。在世界范围内，膀胱癌位列男性最常见癌症的的第七位，每年导致112300位患者死亡。相比之下，女性患者稍少于男性患者。膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，90%为移行上皮细胞癌，5%左右为磷状细胞癌，2%为腺癌。
目前，针对膀胱癌较为常见的治疗手段主要为膀胱根治性切除和放射治疗。但是这种治疗会给病人带来不可逆的损伤，造成器官缺失，性功能丧失，正常组织受损等。因此，世界上的一些医疗机构推荐使用化疗和放疗或联合疗法，这样可以使得膀胱得以保存，同时也为无法进行手术治疗的患者提供了一种适合的治疗手段。然而，全身性的化疗和放疗仍会对正常细胞造成杀伤，所以在对膀胱癌治疗时，通常会采用膀胱内灌注化疗来减小毒副作用。但是，遗憾地是仍有许多患者因灌注到膀胱内的化疗药物缺少靶向性，造成对正常膀胱上皮细胞的杀伤而承受不了灌注化疗。因此，亟需开发一种新的药物载体，使得灌注化疗的药物能精准地固定在肿瘤部位，而不使化疗药物扩散到其他正常组织位臵，从而达到靶向化疗，减少毒副作用的目的。
Fe3O4纳米粒因其具有独特的磁性，被广泛应用于靶向药物载体中。在外界磁场条件下，磁性纳米粒可被固定在特定部位，完成靶向给药。磁性纳米粒对机体是存在一定毒性的，这与纳米粒的剂量，表面化学性质，形态和大小等因素有关，可利用磁性纳米粒的毒性来对肿瘤细胞造成杀伤。治疗膀胱癌的化疗药物较多，其中，吡柔比星又名Pirarubicin和THP，是进行膀胱癌灌注化疗的临床一线药物，进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间，干扰转录过程，阻止mRNA合成，从而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长。
发明内容
本发明将THP通过N，N’-羰基二咪唑（CDI）交联直接连接在磁性Fe3O4纳米粒上，制备一种磁性的THP纳米药物组合物或制剂，使其具有能通过外界磁场靶向定位于肿瘤部位的性能，使THP和Fe3O4对细胞的双重抑制作用限定于特定肿瘤部位，从而减小对正常组织的毒副作用。
一种磁性吡柔比星纳米药物组合物，包含吡柔比星、Fe3O4纳米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，Fe3O4纳米粒的颗粒粒径为10～100nm，优选平均粒径为40nm。
在一实施方案中，一种磁性吡柔比星纳米药物组合物，包含吡柔比星、Fe3O4纳米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，Fe3O4纳米粒的平均粒径为40nm，所述3-氨丙基三乙氧基硅烷包覆于Fe3O4纳米粒表面，所述吡柔比星通过偶合剂CDI交联到Fe3O4纳米粒表面。
在上述实施方案中，本发明的磁性吡柔比星纳米药物组合物，由以下方法制得:
1）在氮气保护下，将粒径为10～100nm(优选平均粒径为40nm)的Fe3O4纳米粒超声分散于无水乙醇中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，40～70℃恒温搅拌，反应结束后收集沉淀，去离子水洗涤，真空干燥，得到氨基化Fe3O4纳米粒。
2）将吡柔比星溶解于DMF中，加入N，N’-羰基二咪唑（CDI），室温搅拌1～5h，溶解后加入到氨基化Fe3O4纳米粒DMF溶液中，超声分散，在氮气保护下，于40～70℃恒温搅拌5～10h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星纳米颗粒。
上述方法，在步骤1）中，Fe3O4与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1：0.3～3，优选为1：1；在步骤2）中，吡柔比星：N-N’-羰基二咪唑：氨基化Fe3O4纳米颗粒的摩尔比为2～1：2～1：1，优选为1：1：1。
优选的，上述本发明的磁性吡柔比星纳米药物组合物由以下方法制得:
1）在氮气保护下，将0.1g平均粒径为40nm的Fe3O4纳米粒超声分散于30mL的无水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50℃恒温搅拌7h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥，得到氨基化Fe3O4纳米颗粒。
2）将0.0618g吡柔比星溶解于5mL DMF中，加入0.1621g N-N’-羰基二咪唑（CDI），室温搅拌3h，溶解后加入到溶有0.0649g氨基化Fe3O4纳米颗粒的20mL DMF中，超声分散，在氮气保护下，于50℃恒温搅拌8.5h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星纳米颗粒。
在一优选实施方案中，本发明的磁性吡柔比星纳米药物组合物，包含吡柔比星、Fe3O4纳米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，Fe3O4纳米粒的颗粒粒径为40nm，该组合物由以下方法制得：
1）在氮气保护下，将0.1g平均粒径为40nm的Fe3O4纳米颗粒超声分散于30mL的无水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50℃恒温搅拌7h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥，得到氨基化Fe3O4纳米粒。
2）将0.0618g吡柔比星溶解于5mL DMF中，加入0.1621g N，N’-羰基二咪唑，室温搅拌3h，溶解后加入到溶有0.0649g氨基化Fe3O4纳米颗粒的20mLDMF中，超声分散，在氮气保护下，于50℃恒温搅拌8.5h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星纳米颗粒。
在上述实施方案和优选实施方案中，所述的Fe3O4纳米颗粒可以通过下述方法制得，磁性Fe3O4纳米粒的制备：参照Wang等[13]方法，氮气保护下，将8.14g六水三氯化铁和3.00g四水氯化亚铁溶于30mL去离子水中，加入0.85mL的12mol/L盐酸溶液。将上述溶液逐滴加入到250mL的1.5mol/L氢氧化钠溶液中，搅拌30min，收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥。或者按参照JMagnMagn Mater,2006,302(2):397-404的方法制备磁性Fe3O4纳米粒，全文引入参考。
本发明还提供了一种柔比星纳米药物制剂，包含本发明的磁性吡柔比星纳米药物组合物和药用辅料。所述辅料为本领域常规辅料，如注射用辅料、如注射用水，生理盐水、葡萄糖水、抗氧剂、等渗剂等。
本发明还提供了本发明的磁性吡柔比星纳米药物组合物在制备治疗膀胱癌的药物中用途。
效果，本发明的磁性吡柔比星纳米药物组合物，稳定、分散性好，具有能通过外界磁场靶向定位于肿瘤部位的性能，使THP和Fe3O4对细胞的双重抑制作用限定于特定肿瘤部位，从而减小对正常组织的毒副作用。
附图说明
图1a磁性Fe3O4纳米粒粒径分布图。
图1b1扫描氨基化Fe3O4纳米粒的红外图谱。
图1b2磁性THP纳米药物组合物的红外图谱。
图1c磁性THP纳米药物组合物的元素分析。
图2磁性THP纳米组合物的模拟磁性定位图。
图3磁性THP纳米组合物在不同pH（3a:pH=7.0;3b:pH=6.0;3c:pH=5.7）条件下残留量与时间曲线图。
图4磁性THP纳米组合物在THP不同浓度下（4a:1mg/ml,4b:2mg/ml）的膀胱癌抑制率。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。
实施例1  磁性THP纳米制剂的制备
1）磁性Fe3O4纳米粒的制备：
参照J MagnMagn Mater,2006,302(2):397-404的方法，全文引入参考，制备磁性Fe3O4纳米粒，具体制备过程如下：
在氮气保护下，将8.14g六水三氯化铁和3.00g四水氯化亚铁溶于30mL去离子水中，加入0.85mL的12mol/L盐酸溶液。将上述溶液逐滴加入到250mL的1.5mol/L氢氧化钠溶液中，搅拌30min，收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥，得到平均粒径约为40nm的Fe3O4纳米粒。
2）氨基化Fe3O4制备：
在氮气保护下，步骤1）得到的0.1g Fe3O4纳米粒超声分散于30mL的无水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50℃恒温搅拌7h。反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥。
3）THP连接氨基化Fe3O4：
0.0618g THP溶解于5mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入0.1621g N，N’-羰基二咪唑（CDI），室温搅拌3h，所得溶液加入到超声分散于20mL N,N’-二甲基甲酰胺的0.0649g氨基化Fe3O4中，氮气保护下，50℃恒温搅拌8.5h。反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥。
实施例2  磁性THP纳米制剂的表征
通过扫描电子显微镜观察(Inspect F50,FEI,USA)磁性Fe3O4纳米粒形态，粒径在40nm左右的纳米粒，粒径分布较为均匀，见图1a。
利用傅里叶变换红外光谱仪(Spectrum GX,Perkin Elmer,USA)扫描氨基化Fe3O4，见图1b1，在图1b1中，3431cm-1和1630cm-1为N-H的特征吸收峰，证明磁性纳米Fe3O4表面被3-氨丙基三乙氧基硅烷修饰，表面富含具有活性的氨基；测定磁性THP纳米药物组合物的红外图谱，见图1b2，在图1b2中，3000cm-1附近出现较弱的三个吸收峰，为苯环上C-H的吸收峰。1620cm-1左右的峰明显增强，说明羰基增加的峰值。1500cm-1到1300cm-1之间有明显的峰出现，为苯环骨架伸缩振动，证明THP已经连接至磁性Fe3O4表面，已经成功构建具有磁性的THP纳米制剂。
利用元素分析仪(vario EL,ElemenarAnalysensysteme GmbH,Germany)测定元素组成，并计算THP的接枝率。磁性THP纳米制剂的元素分析结果显示在图1c中。其中C元素质量比占81.3%，N元素质量比占9.6%,H元素比例占9.1%。可以计算THP接枝到氨基化的Fe3O4磁性纳米粒的接枝率为10.05%。
利用超导量子干涉仪(MPMS-XL-7,Quantum Design,USA)测定磁性Fe3O4纳米粒和磁性THP纳米制剂的磁滞曲线，见图1d，图1d显示了未修饰前的Fe3O4磁性纳米粒和磁性THP纳米制剂的磁滞回线。从图中磁滞回线中未发现剩磁和磁滞现象，两种纳米颗粒均为超顺磁性，只是将THP连接到Fe3O4磁性纳米粒上后，饱和磁强度从50.37emu/g下降到了38.90emu/g，但仍具有很好的磁响应性。
体外模拟磁定位
利用125mL球形漏斗体外模拟膀胱，将0.005g磁性THP纳米制剂分散于充满PBS缓冲液的漏斗中，在强力磁铁作用下，观察磁性THP纳米组合物的定位情况。
因磁性THP纳米制剂具有较好的顺磁性，所以可在外界的磁场下定位于特定的区域。如图2a所示，原本均匀分散于球形漏斗里的磁性THP纳米制剂，在强力磁铁的作用下，于1min之内可定位于特定的区域（图2b，2c）。体外定位实验表明，所制备的磁性THP纳米组合物可根据需要，在膀胱内特定的肿瘤部位，给予磁场，药物组合物就会被磁性固定于靶向部位，达到靶向化疗的目的，同时能避免药物在灌注后充满整个膀胱，而伤害正常膀胱内皮细胞。磁性制剂的另一优点是在灌注化疗时无需让病人翻身来改变体位来使药物达到病灶部位，只需改变磁场方向即可，而且也不影响病人正常排尿。
实施例3  磁性THP纳米制剂稳定性测定
分别称取0.0039g磁性THP纳米制剂，超声分散在pH为7.4、6.0、5.7的PBS缓冲液中，臵于透析袋中，封口，整体浸没于50mL的相同pH值的PBS缓冲液中，37℃下静臵，分别于0.5h、1.0h、1.5h、2h取2mL溶液用紫外-可见分光光度计(Lambda900,Perkin Elmer,USA)测定其中THP浓度。另在700rpm搅拌条件下，测定同样时间点的THP浓度。分别计算药物残留率。
图3显示了磁性THP纳米组合物在不同pH值的PBS缓冲液中静臵状态和搅拌状态下的THP药物残留率。结果显示，磁性THP纳米制剂或组合物在正常生理条件pH=7.4（图3a）的缓冲液中，搅拌状态下的残留率降低，但也高达90.89%以上。而在接近尿液pH（6.0）（图3b）或接近肿瘤部位组织液pH（5.7）（图3c）的缓冲液中，药物相当稳定，THP的残留率均在96.54%以上。磁性THP纳米制剂的稳定性试验结果说明，在灌注化疗时，药物不会因灌注液的浸泡或者是患者体位的改变而引起灌注液的流动而使药物从磁性药物载体上脱离下来，而游离到正常细胞部位，损伤正常细胞，证明该制剂可以有效地降低灌注化疗时的毒副作用。
实施例4磁性THP纳米制剂对细胞的抑制作用
处于对数生长期的膀胱移行细胞癌细胞，接种于96孔培养板中，每孔100μL，5000个细胞/孔，复种6孔，37℃，5%CO2，饱和湿度下培养12h。分别加入20μL不同浓度THP的PBS溶液，使得每孔THP的浓度分别为1mg/mL和2mg/mL。同时按照THP的浓度加入20μL相应浓度的磁性THP纳米组合物和氨基化Fe3O4做为对照组，MTT法测定1h和2h后细胞活性。只添加20μLPBS缓冲液的为空白对照组，细胞活性设定为100%。
评价磁性THP纳米组合物或制剂的疗效，直接将组合物添加到细胞培养液中，共培养后，细胞活性如图4所示。结果表明，THP、氨基化的Fe3O4纳米粒和磁性THP纳米组合物都会给膀胱移行细胞癌细胞造成杀伤作用，并且由于氨基化的Fe3O4纳米粒的高浓度，对细胞抑制作用更强。共培养1h时氨基化的Fe3O4纳米粒和磁性THP纳米制剂的抑制作用相当，但随着作用时间的增加，到2h时，磁性THP纳米制剂的抑制作用明显，可能是由于细胞将纳米组合物内吞到细胞内，在细胞内有关酶的作用下，THP与氨基化Fe3O4连接的酰胺键断开，成为游离的THP对细胞造成进一步的杀伤作用。因此，磁性THP纳米组合物会对癌细胞造成双重抑制作用，并随着组合物被吞入细胞，对癌细胞有持续性的抑制作用。临床上灌注化疗THP的浓度在1～2mg/mL，作用时间为1～2h，而本发明的磁性THP纳米组合物在浓度为2mg/mL条件下，作用到2h时，癌细胞的抑制率已达58.44%，抑制效果良好。
本发明的磁性THP纳米组合物会通过CDI交联剂将THP成功连接到氨基化的磁性Fe3O4上，构建具有磁性的THP纳米药物制剂。该组合物可在外界磁场作用下定位于特定的区域，并可在不同的体液环境中保持稳定，能减少灌注化疗过程中对正常组织的毒副作用。磁性THP纳米制剂在2mg/mL浓度下作用2h对膀胱癌细胞的抑制率达到58.44%，化疗效果明显，具有重大的临床意义。

Claims (8)

1.一种磁性吡柔比星纳米药物组合物，包含吡柔比星、Fe3O4纳米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，Fe3O4纳米粒的颗粒粒径为10～100nm。
2.如权利要求1的组合物，所述Fe3O4纳米粒的平均粒径为40nm。
3.如权利要求1的药物组合物，其特征在于：3-氨丙基三乙氧基硅烷包覆于Fe3O4纳米粒表面，吡柔比星通过偶合剂CDI偶联到Fe3O4纳米粒表面。
4.如权利要求1所述的药物组合物，由以下方法制得:
1）在氮气保护下，将粒径为10～100nm的Fe3O4纳米粒超声分散于无水乙醇中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，40～70℃恒温搅拌，反应结束后收集沉淀，去离子水洗涤，真空干燥，得到氨基化Fe3O4纳米粒。
2）将吡柔比星溶解于DMF中，加入N，N’-羰基二咪唑，室温搅拌1～5h，溶解后加入到氨基化Fe3O4纳米颗粒DMF溶液中，超声分散，在氮气保护下，于40～70℃恒温搅拌5～10h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星纳米颗粒。
5.如权利要求1所述的药物组合物，由以下方法制得:
1）在氮气保护下，将0.1g平均粒径为40nm的Fe3O4纳米粒超声分散于30mL的无水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50℃恒温搅拌7h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥，得到氨基化Fe3O4纳米颗粒。
2）将0.0618g吡柔比星溶解于5mL DMF中，加入0.1621g N，N’-羰基二咪唑，室温搅拌3h溶解后加入到溶有0.0649g氨基化Fe3O4纳米颗粒的20mLDMF中，超声分散，在氮气保护下，于50℃恒温搅拌8.5h，反应结束后收集沉淀，去离子水洗3次，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星纳米颗粒。
6.如权利要求4所述的制备药物组合物，步骤1）中，Fe3O4与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1：0.3～3；步骤2）中，吡柔比星：N，N’-羰基二咪唑：氨基化Fe3O4纳米颗粒的摩尔比为2～1：2～1：1。
7.一种吡柔比星纳米药物制剂，包含权利要求1～3任一所述的磁性吡柔比星纳米药物组合物和药用辅料。
8.权利要求1～3任一所述的磁性吡柔比星纳米药物组合物在制备治疗膀胱癌的药物中用途。
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