CN103533967A - 具有在互锁网络中含有亲水化合物的润滑涂层的医疗器械 - Google Patents

Abstract

一种在医疗器械的至少一部分上具有润滑涂层的医疗器械和一种涂覆医疗器械的方法，润滑涂层被施加在底涂层之上，底涂层直接施加于医疗器械上。涂层可以包括提供涂层在器械上的增强附着的一种或更多种药剂。润滑涂层可以是与其本身交联并且与交联的聚合多官能单体或聚合物的网络互锁的亲水化合物的网络。此外，润滑涂层可以具有一种或更多种治疗剂或诊断剂，并且在一个实施方式中，在涂层的水合之后，药剂从润滑涂层中以高浓度释放相对快速地被洗脱。

Description

具有在互锁网络中含有亲水化合物的润滑涂层的医疗器械

相关申请的交叉引用

本申请是于2007年8月6日提交的共同未决申请系列号11/834,164的部分继续。

技术领域

本发明涉及润滑亲水涂层领域，该润滑亲水涂层用于体内医疗器械，诸如导管、导丝和防栓过滤器(embolic protection filter)。

背景技术

医疗器械在患者体内的使用可通过器械上存在润滑表面被促进。例如，当血管(vessel)壁和血管内器械的壁之间的摩擦减小时，血管内器械诸如导管和导丝在患者的脉管系统中更容易被操作。这些医疗器械常常被用于将体内器械——通常被称为支架(stent)——植入患者的脉管系统内。支架的植入可能将栓子释放进入循环系统，这对患者而言是极端危险的。由血流携带至脑的末梢血管的碎片(debris)可能引起这些脑血管堵塞，导致中风，并且在某些情况下，导致死亡。因此，当在颈动脉内执行时，用于捕获和收集所释放的栓子的防栓器械可被配置在介入导管的下游。例如，以过滤器或捕集器形式的防栓器械能够以折叠构造被输送至邻近介入程序点的位置，放射状地张开以打开过滤器或捕集器的口，并且在已执行介入程序后，器械被折叠以与其中所捕获的栓塞物一起移除。常规的防栓过滤器可构造有包括许多小开口的过滤元件，这些小开口被设计来捕获一定尺寸的栓子碎片，同时允许血液流过那里。重要的是，最小化这些过滤器的堵塞以防止在被治疗区域的下游血流的阻塞。

通过用亲水性化合物涂覆医疗器械可以减少摩擦，这些亲水性化合物在吸收适当量的水后变为光滑的。因此，当被涂覆的器械暴露于水溶液时，如当被涂覆的器械在插入到患者之前暴露于水或在使用过程中暴露于患者的血液中时，亲水性涂层提供润滑性。可选地，涂层诸如含氟聚合物和硅氧烷在不需要暴露至水溶液的情况下为体内器械的表面提供润滑性。然而，润滑性的程度很大程度上可取决于润滑涂层的性质变化。当靠着生物组织对偶面(countersurface)测试时，相较于疏水性涂层诸如硅氧烷，亲水性涂层能提供优越的润滑性。

除了使被涂覆器械的摩擦系数降低以外，有效的润滑涂层必须牢固地附着至器械表面。在可能长期的贮存时期内，以及对使用过程中受到的磨损力做出反应时，润滑涂层应当保持附着至器械表面。弱的粘合强度是不希望的，因为掉落的涂层在使用过程中可能留在患者体内，伴随着器械的润滑性相应的降低。通常，在涂层的润滑性与涂层的粘合性和粘结强度之间存在取舍权衡，因此试图增加润滑涂层的耐久性可能无意中降低了涂层的润滑性。耐久性尤其对于导管和导丝的表面是个问题，当器械滑动地前进通过患者的弯曲脉管系统时，导管和导丝的表面遭受明显的摩擦力和磨损力。在栓子过滤器的情况下，尽管在使用时使过滤器的表面更具血液相容性(hemocompatible)是必要的，但是其必须以不阻塞过滤器的小开口从而允许适当的血液流动的方式实现。因此，放置在过滤器上以增加润滑性的任何涂层必须不阻塞过滤器的开口。因此，在医疗器械诸如导管、导丝和栓子过滤器的表面上提供具有长期持久润滑性的高度润滑涂层面临着困难。

在医疗器械的表面提供高耐久性亲水涂层以赋予器械高度润滑，这将是显著性的进步。本发明满足这些和其他需要。

发明内容

本发明涉及在医疗器械的至少一部分上具有润滑涂层的医疗器械，该润滑涂层包括与其本身交联并且与多官能聚合化合物的网络互锁的亲水化合物的网络。本发明的一个方面是用润滑涂层涂覆医疗器械的方法。本发明的其它方面涉及在涂层中包括一种或更多种药剂，其提供涂层在器械上的增强附着，或其提供涂层的更快的水合和/或提高的润滑性。此外，润滑涂层可以具有一种或更多种治疗剂或诊断剂，并且在一个实施方式中，在使用器械的过程中，在涂层的水合之后，药剂从润滑涂层中以高浓度释放的方式相对快速地被洗脱。

润滑涂层包括溶液混合物的固化反应产物，该溶液混合物施加在医疗器械的表面上，然后在器械上固化。通过将至少以下组分混合在一起而形成溶液混合物：多官能单体或形成聚合物网络的化合物、亲水化合物、用于交联多官能单体或聚合物的一种或更多种第一交联剂、以及不同于第一交联剂的用于交联亲水化合物的一种或更多种第二交联剂。相对于亲水化合物，第一交联剂优先交联多官能单体或聚合物，并且相对于多官能单体或聚合物，第二交联剂优先交联亲水化合物。在当前优选的实施方式中，在溶液混合物的制备期间，形成网络的化合物是低聚物。然而，可选地，形成网络的化合物可以作为单体（预聚合）或作为更长链的聚合物被添加至溶液混合物，使得其在器械上可以经历更大或更小程度的聚合，这取决于其是否作为单体、低聚物或者作为更长链的聚合物被添加。不管形成网络的化合物是否以单体或相对低或高的分子量的聚合物的形式被添加至溶液混合物，应当理解，溶液混合物的多官能单体或聚合物在器械上的所完成涂层中处于聚合状态。

交联剂优选是光交联剂，其响应于用光（例如，紫外线或可见波长）的照射引发交联反应。然而，在可选的实施方式中，可以使用响应于增加的温度的热引发剂，诸如过氧化物。因此，尽管以下主要就用于光固化涂层的优选的光交联剂进行讨论，但应当理解，可选的实施方式可以包括通过其他机制进行反应的一种或更多种可选的引发剂。术语光交联剂应当被理解为指的是通过各种机制起作用以引起形成网络的交联的化合物，包括被结合到该网络内的交联剂，或可选地，包括形成导致交联反应的自由基(radical)的光引发剂。

润滑涂层施加于导管或导丝的表面，尽管在使用期间遇到显著的磨损力或摩擦力，润滑涂层仍维持其润滑性，并且在优选的实施方式中，防止或阻止血液聚集和造影(contrast)增加器械表面之间的摩擦阻力和/或减小导丝间隙时引起的导管腔中的导丝悬挂(hang-up)。在不存在第二光交联剂的情况下，所得的涂层将具有非交联并且仅相对脆弱地机械地包含在聚合物网络中的显著量的亲水化合物。与本发明的涂层相比，此类涂层——其可以被称为半互相渗透（semi-interpenetrating）网络（半IPN）涂层——通常相对快地释放显著的润滑性。通过包括特别用于亲水化合物的光交联剂，本发明所得的涂层优选提供受控的交联，并且有利于优化涂层的固化，从而最终提供期望量的润滑性和耐久性。例如，选择固化的持续时间以及相对于亲水化合物的量的第二光交联剂的量，使得所装配的、灭菌的器械具有高度润滑但仍耐用的涂层。

尽管不意图被理论限制，但据信，本发明的涂层配方允许亲水化合物通过与其本身交联（经由第二光交联剂）而化学地互锁，从而与交联的聚合物形成真正的互相渗透网络，而没有化学地（共价地）键合至亲水化合物的交联聚合物，以便提高具有良好润滑性的耐久性。因此，据信，同时在相同的混合物中化学地形成的亲水化合物网络和聚合物网络本质上永久地机械地互锁在一起。因此，该涂层不同于其中非交联的亲水化合物是非永久地机械地缠绕/包含在交联的聚合物中的半IPN，并且不同于其中基体（matrix）或底层聚合物被用来化学结合至亲水化合物的涂层。

在一个实施方式中，涂层包括助粘剂，其改善医疗器械的聚合物表面或金属表面上的涂层的附着。助粘剂将充分强的附着提供在医疗器械的表面上，从而避免了对在医疗器械的表面上的涂层之下的活性底层(primer layer)的需要。

为医疗器械提供润滑涂层的方法一般包括：制备多官能单体或聚合物、亲水化合物、相对于亲水化合物优先交联单体或聚合物的一种或更多种第一引发剂和不同于第一引发剂的相对于单体或聚合物优先交联亲水化合物的一种或更多种第二引发剂的溶液混合物，以及将溶液混合物的涂层施加在医疗器械的至少一部分的表面上。被施加的溶液的涂层然后被固化，以便所得润滑涂层是与其本身交联并且与聚合的多官能单体或聚合物的网络互锁的亲水化合物的网络。

在当前优选的实施方式中，亲水化合物是聚乙烯吡咯烷酮，第二光交联剂是二叠氮基化合物，多官能单体或聚合物是丙烯酸酯低聚物，而助粘剂是酸官能化的丙烯酸酯。所得的涂层包括与其本身交联并且与交联的酸官能化的丙烯酸酯助粘剂交联的聚合多官能丙烯酸酯的丙烯酸酯网络和通过二叠氮基光交联剂与其本身交联的聚乙烯吡咯烷酮的亲水化合物网络，以使亲水化合物网络与丙烯酸酯网络互锁。被涂覆的器械可以被电子束或环氧乙烷（EtO）灭菌，而不显著降低涂层的润滑性或耐久性。

在另一实施方式中，包括改善医疗器械的聚合物表面或金属表面上的润滑涂层的附着的助粘剂的底涂层(primer coating)可以最初施加于器械上。底涂层是UV可固化的。例如，底涂层可以是具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯。顶润滑涂层或外润滑涂层然后可被施加至底涂层。在当前优选的实施方式中的润滑涂层可以是具有交联剂诸如二叠氮基化合物的亲水化合物诸如乙烯吡咯烷酮、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯。可选地，亲水化合物可以是不具有二叠氮基化合物的聚环氧乙烷、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯。被涂覆的器械可以被电子束或环氧乙烷（EtO）灭菌，而不显著降低涂层的润滑性或耐久性。

本发明的润滑涂层提供显著的以及长期持久的润滑性。因此，当施加于导管、导丝或过滤器械时，在患者的体腔内前进或收回期间，润滑涂层显著减小导丝与导管轴表面的摩擦力一段长期的时间，并且帮助防止过滤器的阻塞，从而促进血液流过那里。由本发明的以下具体实施方式以及所附示例性附图，本发明的这些以及其他优势将会变得更加明显。

附图说明

图1是在导管轴上具有本发明的润滑涂层的气囊导管的立面图、局部剖视。

图2、3和4是分别沿线2-2、3-3和4-4截取的图1的导管的横向横截面视图。

图4a是可选实施方式的横向截面视图，其中导管末端在末端的内表面与外表面上具有润滑涂层，并且在外表面润滑涂层上具有较少润滑性的涂层。

图5图示了具有本发明润滑涂层的导丝。

图6是沿线6-6截取的图5的导丝的横向横截面视图。

图7是具有放置在过滤元件上的本发明润滑涂层的防栓过滤器械的透视图。

图8是沿线8-8截取的图7的过滤元件的横向横截面视图。

具体实施方式

图1图示了本发明的一个实施方式，其中具有本发明润滑涂层的医疗器械是气囊导管10。气囊导管10一般包括具有充气腔12和导丝腔13（参见图2）的细长的导管轴11和具有与充气腔流体连通的内部的末端轴部分上的可充气气囊14。被安装在导管轴的近端上的接合管16提供通向导丝腔的通路，并连接至用于使气囊14充气的充气流体源（未示出）。如在图2和3——其分别图示了沿线2-2和3-3截取的图1的导管的横向横截面视图——中最佳示出的，在图1的实施方式中，所述轴包括外管状构件21和内管状构件22，该外管状构件21在其中具有充气腔12，该内管状构件22被布置在外管状构件的腔内，并且在其中具有被配置为可滑动地接收导丝23的导丝腔13。气囊14具有被密封地固定至外管状构件21的远端的近端套筒(skirt)部分、被密封地固定至内管状构件22的远端部分的远端套筒部分以及在两者之间的可充气部分。导管10可以与导丝23一起在患者的体腔内前进或滑动前进超过之前被引入的导丝23至患者体腔内的期望位置，并使气囊14充气，以执行医学程序，诸如狭窄的扩张或支架的展开。当用作支架输送导管时，支架30（参见图5）被安装在气囊14上，用于在患者的体腔内进行输送和展开。

导管10具有涂有本发明的润滑涂层18的至少一部分，并且更具体地在轴11的至少一部分上具有润滑涂层18。在图1的实施方式中，润滑涂层18在外管状构件21的外表面上（外润滑涂层），并且在内管状构件22的内表面上（参见图2和3），并且在轴11的末端部分26上。外润滑涂层18可以被提供在导管10的各种长度上，包括在从近端接合管16到末端部分26的最远端的导管的整个外部长度（即，沿着外管状构件21的外表面、气囊14和末端部分26）上或在更短的长度上，以使外润滑涂层18一般自导管的最远端延伸，近似至少大约25cm至大约40cm。例如，在一个实施方式中，润滑涂层18沿着末端部分26的外表面、气囊14和外管状构件21的仅远端部分，沿着导管25cm至40cm的部分延伸。如果导管10用于支架的输送，可以在涂覆期间遮蔽气囊的一部分，以便支架可以被安装在气囊的未涂覆部分，以进行良好的支架保持。内管状构件的内表面上的润滑涂层18可以从内管状构件22的近端到远端沿着内管状构件22的整个长度或沿着更短的长度延伸。在其中润滑涂层18在内管状构件的内表面上并且涂层18是光固化的实施方式中，内管状构件优选由透过用于交联涂层18的照射的聚合物形成。在图1的实施方式中，气囊14的外表面具有涂层28，其通常是与轴11上的润滑涂层18不同的润滑涂层，这将在下面更详细地讨论。然而，如上所述，额外地或可选地，气囊14可以涂有润滑涂层18。

轴11的末端部分26在其外表面和内表面上具有润滑涂层18，该末端部分26由内管状构件22的远端和/或由被固定至内管状构件22的远端和/或气囊近端套筒的柔软末端构件形成，如在图4——图示了沿线4-4截取的图1的导管的末端部分26的横向横截面视图——中最佳示出的。然而，在可选的实施方式中，润滑涂层18位于末端部分26的仅外表面或仅内表面。图4a图示了可选的实施方式，其中末端部分26的外表面上的润滑涂层18进一步涂有第二不同的润滑涂层，其在图4a的实施方式中是与在气囊上的相同的润滑涂层28。润滑涂层18是充分耐用的，以便在导管10的装配期间保持在末端部分26上，以使在一个实施方式中，例如通过在末端被附接至内部构件和/或气囊之前在末端构件上浸渍涂覆或刷涂(wiping)，将润滑涂层18在导管10的装配与处理之前提供在导管的末端部分26上。在导管的装配之后，第二润滑涂层28被施加在气囊14和尖端26上。在末端26上提供本发明润滑涂层18的内涂层，以使变化最小，并且增强完全装配的导管的末端26的润滑性的耐久力，这提高了导管穿过患者的体腔内的穿过紧密狭窄的能力。在当前优选的实施方式中，在被附接至导管之前施加于末端的亲水涂层是在下面更详细地讨论的互锁网络润滑涂层18，尽管在可选的实施方式中，各种合适的亲水润滑涂层——包括PEO或PVP基涂层——可以在被附接至导管之前根据本发明的方法施加于末端。

尽管在图1的实施方式中对导管10的外管状构件21、内管状构件22和末端部分26进行了图解，但应当理解，涂层18可以可选地施加至导管10的更小的区域，诸如仅外管状构件21，或施加至导管10的不同区域。因此，本发明的润滑涂层18可以被施加于导管10上的各种合适位置。此外，润滑涂层18可以施加至各种合适的可选的医疗器械上。例如，图5图示了导丝23上的润滑涂层18。导丝23包含金属芯和卷线末端，并且涂层18优选沿着导丝的至少远端部分，包括松软的末端。在其上具有本发明润滑涂层18的导丝23优选以非常低的摩擦力在导管的导丝腔内前进和收回。

如在图6——其图示了图5的导丝的横向横截面——中最佳示出的，在图5的实施方式中，导丝在金属芯的外表面上具有聚合物层24，以便润滑涂层18在导丝聚合物层24的外表面上。在一个实施方式中，聚合物层24是在导丝的不锈钢或镍钛芯线上的聚氨基甲酸酯涂层或层，尽管聚合物层24可以由包括聚烯烃、共聚多酰胺、共聚多酯或填充的聚氨基甲酸酯的各种聚合物制成。一般而言，可以添加填料诸如钨、钡和铋以及它们的化合物以提高辐射不能透过性。

导管10和/或导丝23上的润滑涂层18包括溶液混合物的固化反应产物，该溶液混合物包含多官能单体或形成聚合物网络的化合物；亲水化合物；用于交联多官能单体或聚合物的一种或更多种第一交联剂，其相对于亲水化合物优先交联多官能单体或聚合物；以及与第一交联剂不同的用于交联亲水化合物的一种或更多种第二交联剂，其相对于多官能单体或聚合物优先交联亲水化合物。在医疗器械上所得的固化涂层是与其本身交联并且与交联的聚合多官能单体或聚合物互锁的亲水化合物的网络。

多官能形成网络的化合物优选是三丙烯酸酯低聚物，诸如高分子量乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯（ETMPTA）（例如，可从Cognis获得的PHOTOMER

4158）。ETMPTA低聚物在固化期间聚合并且交联，以形成交联的ETMPTA的网络。用于与亲水化合物形成互锁网络的可选的可交联聚合物（由可选的多官能单体或聚合物形成）包括氨基甲酸乙酯、环氧树脂、聚酯丙烯酸酯和不饱和聚酯，然而三丙烯酸酯并且特别是ETMPTA是优选的，这是因为其增强的亲水性质以及用于良好工艺性的与常用溶剂的兼容性。较不优选的是甲基丙烯酸酯，这是因为缓慢的反应以及对氧的敏感性。

优选的交联剂是光敏分子（光交联剂）。具体地，在其中多官能低聚物是三丙烯酸酯的实施方式中，溶液混合物优选包括用于光固化三丙烯酸酯的混合的第一光引发剂，包括二苯甲酮(benozophenone)和偶苯酰二甲基缩酮诸如2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮（可从Cognis获得的PHOTOMER51）。一般提供各种混合的第一光引发剂，其以不同的机制起作用，从而引发众所周知的三丙烯酸酯（通常和丙烯酸酯）的聚合以及交联。例如，在照射后，PHOTOMER

51经历单分子键裂，从而产生自由基，而在醇存在的情况下二苯甲酮(benezophenone)经历双分子反应，其中夺氢产生了羟基（或缩酮类）自由基。然而，可以使用优先交联多官能聚合单体或聚合物（例如，三丙烯酸酯低聚物）的各种合适的第一光交联剂。例如，用于交联三丙烯酸酯的可选的光引发剂包括1-羟基-环己基-苯基-甲酮和2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，尽管优选的光引发剂至少部分因为良好的可溶性提供了更好的工艺性。与可见光相比，紫外线光引发由于更快的固化时间被优选。

当前优选的亲水化合物是聚乙烯吡咯烷酮（PVP，（聚N-乙烯-2-吡咯烷酮），其当与第二光交联剂诸如二叠氮二苯乙烯（diazidostilbene）（DAS）或其衍生物结合时，在固化期间交联以形成交联的PVP的网络。当前优选的PVP包括例如可从ISP Chemicals,Inc.获得的PVPK-90和PVPK-120，K数字是非常重要的，因为其与PVP的分子量有关。优选的可交联的PVP具有大于大约1,000,000克/摩尔的相对高的分子量，用于交联以形成期望的（润滑的）网络。用于优先交联PVP的当前优选的二叠氮二苯乙烯是4,4’-二叠氮基-2,2’-二苯乙烯二磺酸二钠盐。能够使用的其他可能的基于二叠氮基的第二光交联剂包括二叠氮二苯乙烯衍生物，其包括美国专利号5,041,570中阐述的那些，该专利发明的发明内容和具体实施方式通过引用在此并入。在照射后，DAS（光交联剂）在两端形成高活性中间体氮宾基，然后DAS上的氮宾基将与PVP反应，从而形成PVP的交联网络。根据本发明，相对于多官能单体或聚合物形成网络的化合物（例如，三丙烯酸酯），DAS优先交联PVP。即，DAS使PVP聚合物链交联在一起，而基本上不交联多官能聚合单体或聚合物的聚合物链。类似地，不期望第一光交联剂交联本发明涂层的亲水化合物（PVP）。此外，固化该涂层不使亲水化合物交联、接枝或以其它方式化学地结合至聚合的单体或聚合物或者基底。因此，尽管众所周知各种亲水化合物可用于医疗器械的润滑涂层，但是在本发明的涂层中，亲水化合物具有特定的引发剂，其可以被添加至溶液混合物，以便优先使亲水化合物与其本身交联至期望的程度。可以用于本发明涂层的可选的亲水化合物-第二光交联剂组合包括聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和光引发剂2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮的组合。

相对于亲水化合物的量被提供在溶液混合物中的第二交联剂的量以及固化的持续时间足以形成亲水化合物的三维交联网络，尽管取决于润滑涂层18的期望性能特性，亲水化合物被交联至更大或更小的程度。由本发明提供的对亲水化合物的交联的控制有助于形成期望的润滑性以及耐久性，其可以被调整以适合不同的应用。因此，是润滑涂层18中的网络的一部分的PVP具有更大或更小的交联程度。此外，在一些实施方式中，一些未交联的亲水化合物（即，未被交联并且因此不是网络的一部分的PVP）或未交联的第二亲水化合物诸如PEO存在于润滑涂层中，用于潜在牺牲耐久性而增强润滑性。具体地，耐久性而非润滑性处于关键的网络润滑涂层将使亲水化合物交联至更大的程度，从而牺牲润滑性最大化涂层的耐久性，这在一些应用中是可以接受的。此外，因为亲水化合物的交联在本发明的润滑涂层中是更易控制的，可调整由最初光固化器械上的涂层引起的交联的量，以补偿随后可能发生的任何另外的交联，例如当通过电子束或EtO灭菌使被涂覆的器械灭菌会进一步引起涂层的交联时。在一个实施方式中，涂覆的器械被电子束灭菌，并且涂覆器械的方法包括：（UV）固化器械上的涂层相对短的持续时间，其不足以使化合物交联至期望程度（例如，由被涂覆的医疗器械的性能测试确定的）；以及随后电子束灭菌被涂覆的器械，使得化合物进一步交联至期望程度。类似地，可以限制涂层中光交联剂的量，以便控制由光固化引起的交联的量。

通过在单一溶液（化合物通常在结合之前已经首先被溶解在合适的溶剂中以形成单一溶液）中使多官能单体或聚合物、一种或更多种亲水化合物、一种或更多种第一交联剂以及一种或更多种第二交联剂结合在一起而形成溶液混合物。然后溶液混合物施加于导管轴11和/或导丝23的表面上，并且可以利用各种合适的方法将溶液混合物施加于所述器械，所述方法包括在导管或导丝的表面上浸渍、喷洒、刷涂该溶液，或者通过导管的导丝腔13汲取（draw）该溶液。然后，涂层一般在固化之前在器械上干燥，所得的固化涂层在单层中具有由互锁网络提供的基本一致的成分。在一个实施方式中，附着促进底层首先被涂覆在器械上并且被固化，然后润滑涂层溶液混合物被施加在固化的底层上。固化的涂层18必须被水合，以使其变得润滑，以用于医疗程序。水诱导时间，即水合涂层所需的时间，取决于涂层配方而变化。因此，在本文中使用的术语“润滑涂层”应当被理解为指的是在亲水化合物被水合以使涂层润滑适于使用之前或之后的器械上的最终涂层。

在一个实施方式中，溶液混合物包括助粘剂，其包含附着于医疗器械的表面以改善润滑涂层18在医疗器械上的附着的酸官能化的丙烯酸酯。优选的助粘剂结合至基底的表面（例如，导管轴或导丝的聚合物表面），并且还与多官能聚合单体或聚合物交联。因此，第一引发剂优选交联助粘剂，以便在固化的润滑涂层中助粘剂与其本身交联并且与交联的聚合多官能单体或聚合物交联。当前优选的助粘剂是PHOTOMER

4173，来自Cognis的酸官能化的单丙烯酸酯，其结合至聚合物（并且特别是聚氨基甲酸酯）基底层。能够使用的可选的助粘剂包括来自Cognis的酸官能化的丙烯酸酯PHOTOMER4703和4846。助粘剂一般按溶液混合物的重量计为大约0.2%至大约20%，更具体地为大约1%至大约2%。额外地或可选地，器械上的活性底层诸如这些酸官能化的助粘剂（加上光引发剂）或其他底层化合物诸如氨基甲酸乙酯丙烯酸酯能够被用来改善附着。在有或没有助粘剂的情况下，本发明的涂层18附着至器械的表面，而不需要亲水化合物被官能化或以其它方式进行反应性地化学结合至基体或基底聚合物。

在一个实施方式中，溶液混合物包括第二亲水化合物诸如聚环氧乙烷（PEO），其不同于形成网络的亲水化合物（例如，PVP）。第二亲水化合物在润滑涂层中是未交联的。因此，优先交联第二亲水化合物的引发剂不包括在溶液混合物中，并且固化该涂层产生相对少或未交联的第二亲水化合物。由于基本上未交联，第二亲水化合物优选提供这样的涂层，其至少最初是更润滑的和/或其具有减少的水诱导时间（即，更快速响应水合过程）。例如，涂层中基本未交联的亲水化合物诸如聚环氧乙烷（PEO）相对快速地水合。具体地，结合第一亲水化合物诸如PVP与第二亲水化合物诸如PEO或聚丙烯酰胺提供了优选在通过电子束或EtO处理的灭菌之后具有改善的快速的水诱导时间的涂层。由于电子束和EtO灭菌，未交联的PEO或聚丙烯酰胺优选补偿润滑涂层的水诱导时间的增加。各种合适的亲水化合物可以被用作第二亲水化合物，包括PEO、聚丙烯酰胺-共-丙烯酸和聚丙烯酰胺。在一个实施方式中，相对小量的第二亲水化合物存在于涂层中。例如，在一个实施方式中，第二亲水化合物在润滑涂层中按重量计仅为PVP的量的大约5%。

在一个实施方式中，溶液混合物包括可溶解的离子化合物（即，盐）诸如氯化钠，并且所得的固化润滑涂层至少在用于水合该涂层适于使用的水合过程之前，盐已经（可溶解地）包含在其中。由于盐存在于固化涂层中，据信水诱导时间相对于没有盐的涂层被减少。

在一个实施方式中，固化的润滑涂层具有治疗剂或诊断剂。例如，添加至溶液混合物的药剂被可释放地包含在固化的涂层中，以便当固化的涂层在使用期间膨胀（水合）时，药剂将会从那里被洗脱。固化的润滑涂层可以具有各种药剂。抗血小板剂、抗血栓形成剂、抗凝血剂、抗炎剂、血管扩张剂等尤其优选用于添加至气囊14、外构件21、导丝23上的润滑涂层和/或导管轴11的导丝腔13内的润滑涂层。相对小分子药剂诸如阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸；acetolsal）在润滑涂层中是尤其期望的，因为其从润滑涂层中相对快的洗脱时间在导管和/或导丝在患者的体腔内最初引入以及前进期间提供了阿司匹林的高浓度快速给药。尽管药剂从医疗器械涂层的受控的长期洗脱是许多现有技术涂层的目标，但阿司匹林从本发明的润滑涂层中相对快的未受控的洗脱是期望的。在涂层的水合后阿司匹林从润滑涂层的高浓度释放在导管在体腔内的定位期间提供了抗血小板作用，这进一步减少了导管导丝腔内的导丝悬挂。尽管阿司匹林具有小分子量（例如，180克/摩尔），具有比阿司匹林更大分子量的可选药剂可以可选地用于本发明的涂层，诸如水蛭素（大约7,000克/摩尔）或肝素（大约12,000至大约15,000克/摩尔）。

本发明的润滑涂层可以具有各种合适的药剂（小分子或大分子药剂），包括抗再狭窄剂、消炎药、抗凝血药或促愈药(pro-healing drug)。通常通过在施加在器械上之前将药剂添加到溶液混合物内来提供药剂，由于良好的工艺性、对药剂在器械上的量以及位置的控制和涂层的润滑性的最小破坏，这是优选的方法。较不优选的方法包括在使用之前使具有药剂的溶液的器械上的固化涂层膨胀。

在图1中图示的实施方式中，气囊14上的涂层28不同于轴上的润滑涂层18。例如，气囊上的涂层28可以是具有更少润滑性或可以含有与轴上的涂层不同的治疗剂的润滑涂层。在以上讨论的可选的实施方式中，轴11上的相同润滑涂层18被提供在气囊14上。

在一个实施方式中，气囊14上的润滑涂层28具有相对短的水诱导时间（迅速地水合），并且包括抗再狭窄剂，诸如依维莫司(everolimus)或佐他莫司(zotarolimus)，用于治疗动脉疾病和/或预防再狭窄。药剂在气囊充气之前很好地保存在药剂输送润滑涂层28中，并且由于通过药剂递送润滑涂层28的水吸收迅速发生，当气囊14被充气时药剂被立即释放，用于在期望的位置处提供充足剂量的药剂。通常，在充气之前，气囊被折叠，并且因此在导管首先被水合以及在血管内前进时，保护折叠内的一些涂层。在一个实施方式中，气囊上的药剂输送润滑涂层28是上述互锁网络润滑涂层的实施方式，其具有添加到其中的提供快速水诱导的未交联的第二亲水化合物（例如，交联的PVP与交联的三丙烯酸酯的互锁网络中的未交联的PEO）。如上讨论的，药剂优选在气囊的涂覆之前被添加至润滑涂层的溶液混合物中。然后，在其上具有药剂输送润滑涂层的气囊被折叠，或以其它方式配置为小断面(low profile)构造，用于在患者的体腔内前进。

在一个实施方式中，气囊上的涂层28是比轴上的润滑涂层18更小润滑的涂层，以防止或阻止充气的气囊滑出患者的体腔内的期望治疗位置（通常被称为“西瓜播种（watermelon seeding）”）。存在多种可选方法将气囊上的涂层28制作为比轴上的润滑涂层18更小润滑的涂层。例如，在相同或更浓的溶液施加在轴以及气囊上之后，相同组分的更稀浓度的溶液可以施加在气囊上。作为另一示例，由并入一种亲水聚合物（例如PEO）的溶液组成的涂层可以施加在气囊上，同时由并入不同亲水聚合物（例如PVP）的溶液组成的涂层可以施加在轴上。作为另一示例，润滑涂层28可以包括结合多官能低聚物（或单体或更高分子量的聚合物）、用于交联结合低聚物的光交联剂、以及亲水化合物——没有用于优先交联更少润滑的涂层的亲水化合物的光交联剂——的溶液混合物的反应产物。因此，气囊上的涂层28可以由与轴上的涂层18相同的组分化合物形成，但不具有第二光交联剂，从而导致更少润滑的涂层。尽管涂层28被图示为从气囊的近端到远端沿气囊的整个程度延伸，但应当理解，在可选的实施方式中，涂层28可以沿气囊的更短长度或越过气囊的端部延伸。

以下示例阐明了用于本发明润滑涂层18的溶液混合物。除了在以下示例中使用的具体配方（每种组分的量被表示为溶液混合物的重量百分比）外，该表还给出了能够用于制作本发明涂层的组分的示例溶液重量百分比范围。

表A

上述表A中列出的配方的溶液混合物通过浸渍涂覆施加在导丝上，该导丝具有由填充钨的聚氨基甲酸酯聚合物的聚合物层覆盖的金属芯线。在其中被涂覆的导丝在具有HDPE内表面的导管内管状构件（内管状构件用无菌水填充并且保持在37℃，具有1.25”的环(loop)）的导丝腔内反复地前进以及收回的测试过程中，所得的由导丝腔中被涂覆的导丝的移动引起的摩擦力在多次循环、多达1000循环之后以及在24小时之后仍然是低的。当与除了涂有交联的丙烯酸酯（即，异丙醇、水、PEO、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯（TMPTA）、羟基环己基苯基酮和二苯甲酮的溶液混合物，其中PEO是POLYOX WSR N12K，并且约为溶液混合物的1.6个重量百分比）中的PEO的润滑涂层之外其它相同的导丝对比时，摩擦力在多次循环之后更低。例如，在三十次循环之后，与对照导丝的大约35至55克相比，在拉动或推动涂有上述表中阐述的配方A的导丝期间，摩擦力约为5克。

在很大程度上，由待使用的气囊与导丝的大小、导管类型和导管必须通过的动脉或其他体腔的大小、或者被输送的支架的大小，确定导管10的尺寸。一般，外管状构件21具有大约0.025至大约0.04英寸（0.064cm至0.10cm）的外径，通常约为0.037英寸（0.094cm），而外管状构件21的壁厚可以从大约0.002至大约0.008英寸（0.0051至0.02cm）变化，一般约为0.003至0.005英寸（0.0076至0.013cm）。内管状构件22一般具有大约0.01至大约0.018英寸（0.025至0.046cm）的内径，通常约为0.016英寸（0.04cm），和大约0.004至大约0.008英寸（0.01至0.02cm）的壁厚。导管10的总长度可以在大约100cm至大约150cm的范围内变化，通常约为143cm。优选地，气囊14具有大约0.8cm至大约6cm的长度和大约2mm至大约10mm的充气后的工作直径(working diameter)。导丝23一般具有大约190cm至大约300cm的长度和大约0.010至大约0.035英寸的外径。

可以利用常规结合方法诸如通过熔融粘结或使用粘合接合各种导管部件。尽管轴11被图示为具有内管状构件与外管状构件，但可以使用各种合适的轴构造，包括具有在其中挤出成型的并排腔的双腔挤出轴。此外，尽管图1中图示的实施方式是具有延伸导管的全部长度的导丝腔的在导丝上的类型（over-the-wire type）的气囊导管，但应当理解，本发明的涂层18可以与各种合适的导管一起使用，包括具有被配置用于输送导管或其他器械的器械腔的导向导管或具有与导管轴的近端远侧地间隔开的导丝近端口的快速交换型气囊导管。

现在参照图7和8的实施方式，显示了包括布置在器械的过滤元件36上的润滑涂层34的典型防栓器械32。防栓器械32包括支框38，过滤元件36被附接至支框38。该支框38可以由自展开材料制成，以允许支框38在折叠与展开位置之间运动。例如，通过共轴布置管状外罩（未示出）于框架38和过滤元件36之上，也可以达到折叠位置。管状外罩的收回将允许框38自展开至图7中示出的展开位置。框38的展开引起过滤元件36打开，从而允许过滤元件36留住将流入其中的栓子碎片。过滤元件36可以用聚合材料（诸如尼龙11）制成，并且包括形成到材料内的多个小的出口开口40，其允许血液流过器械，以防止血液阻滞在配置的过滤器械下游的区域。例如，框38和过滤元件36可以被安装至用于在患者的身体血管内定位过滤元件的导丝42上。

如在图8中最佳可见的，过滤元件36包括润滑涂层34，其被布置在底涂层44之上，底涂层44最初被布置在过滤元件36上。该底涂层44充当助粘剂，其最初结合至基底的表面（例如，过滤元件的聚合物表面），并且还与形成润滑涂层34的多官能聚合单体或聚合物交联。利用旋转技术（spinning technique）和高压喷嘴将该底涂层44最初均匀地施加在过滤元件36的表面上，以确保开口42不会被底涂层堵塞。外润滑涂层34然后施加在底涂层44上。此外，旋转技术可以用于施加该外涂层。

在用于最初涂覆过滤元件36的底层溶液中，主要成分是具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯（Photomer4173）。在顶亲水涂层溶液或外亲水涂层溶液中，主要组分是具有二叠氮基化合物的PVP或没有二叠氮基化合物的PEO、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯（TMPTA）和具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯（Photomer4173）。底涂层44和润滑涂层34都是UV可固化的。还可以使用在UV下形成三维网络的其他亲水涂层。

以下示例阐明了用于本发明底涂层44的混合物，其提供了良好的附着，尤其是在过滤元件36上。除了在以下示例中使用的具体配方（每种化合物的量被表示为溶液混合物的重量百分比）外，表B还给出了能够用于制作根据本发明使用的的底层的组分的示例溶液重量。

表B

	具体wt%	一般重量%范围配方
			IPA	98.791%	大约95至大约99
Photomer4173	1.185%	大约1至大约3
			二苯甲酮	0.012%	大约0.01至大约0.03
Photomer51	0.012%	大约0.01至大约0.03

利用高压喷嘴、通过旋转溶液混合物将在上述表B中列出的配方B的溶液混合物施加在过滤元件31上，并且使其干燥。然后将润滑涂层34施加至底涂层44。此外，润滑涂层34可以具有一种或更多种治疗剂或诊断剂，并且在一个实施方式中，在涂层的水合之后，药剂从润滑涂层中以高浓度释放相对快地被洗脱。

以下示例阐明了用于本发明润滑涂层34的溶液混合物。除了在以下示例中使用的具体配方（每种化合物的量被表示为溶液混合物的重量百分比）外，表C还给出了能够用于制作本发明涂层的组分的示例溶液重量百分比范围。

表C

利用高压喷嘴、通过旋转溶液混合物将在上述表C中列出的配方C的溶液混合物施加至过滤元件38上，从而形成润滑涂层34。

防栓器械32的导丝和支框可以涂有与过滤元件36相同的底涂层聚合物和润滑涂层。可选地，导丝和支框可以涂覆有在上面关于在图5和6中公开的导丝23描述的底层和涂层。此外，在上述表B和C中公开的底涂层和润滑涂层可以可选地施加于导管或其他医疗器械上。

虽然在本文中根据优选的实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应认识到，可以在不脱离本发明范围的情况下对本发明进行各种更改以及改进。例如，尽管主要根据导管轴或导丝上的涂层进行讨论，但应当理解，本发明的润滑涂层18可以被提供在各种医疗器械上，并且尤其适合用于在使用或装配以及处理期间受到显著摩擦力或磨损力的表面上。而且，尽管本发明的一个实施方式的单个特征可能在本文中讨论或在一个实施方式而不在其他实施方式中的附图中示出，但一个实施方式的单个特征可以与另一实施方式的一个或更多个特征或来自多个实施方式的特征结合，这应是显而易见的。

Claims (14)

1.一种医疗器械，其在所述器械的至少一部分上具有润滑涂层，所述涂层包含：

a）底涂层，其直接施加至所述器械的至少一部分上，所述底涂层包括酸官能化的单丙烯酸酯和光引发剂；以及

b）润滑涂层，其被布置在所述底涂层上，所述润滑涂层包括聚乙烯吡咯烷酮、二叠氮基化合物、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯。

2.根据权利要求1所述的医疗器械，其中所述底涂层包括异丙醇、二苯甲酮和偶苯酰二甲基缩酮。

3.根据权利要求2所述的医疗器械，其中所述偶苯酰二甲基缩酮是2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。

4.根据权利要求2所述的医疗器械，其中所述异丙醇占所述底涂层的约95%至99%，所述酸官能化的单丙烯酸酯占所述底涂层的约1%至3%，所述二苯甲酮占所述底涂层的约0.01%至0.2%，并且所述偶苯酰二甲基缩酮占所述底涂层的约0.01%至0.2%。

5.一种医疗器械，其在所述器械的至少一部分上具有润滑涂层，所述涂层包括：

a）底涂层，其直接施加至所述器械的至少一部分上，所述底涂层包括酸官能化的单丙烯酸酯和光引发剂；以及

b）润滑涂层，其被布置在所述底涂层上，所述润滑涂层包括聚环氧乙烷、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯。

6.根据权利要求5所述的医疗器械，其中所述底涂层包括异丙醇、二苯甲酮和偶苯酰二甲基缩酮。

7.根据权利要求6所述的医疗器械，其中所述偶苯酰二甲基缩酮是2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。

8.根据权利要求6所述的医疗器械，其中所述异丙醇占所述底涂层的约95%至99%，所述酸官能化的单丙烯酸酯占所述底涂层的约1%至3%，所述二苯甲酮占所述底涂层的约0.01%至0.2%，并且所述偶苯酰二甲基缩酮占所述底涂层的约0.01%至0.2%。

9.一种为医疗器械提供润滑涂层的方法，其包括：

将底涂层直接施加至所述器械的至少一部分上，所述底涂层包括酸官能化的单丙烯酸酯和光引发剂；以及

将润滑涂层布置在所述底涂层上，所述润滑涂层包括聚环氧乙烷、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和具有光引发剂的酸官能化的单丙烯酸酯。

10.根据权利要求9所述的方法，其中当所述医疗器械正被旋转时，所述底涂层被施加至所述医疗器械。

11.根据权利要求10所述的方法，其中当所述医疗器械正被旋转时，所述润滑涂层施加至底涂层，所述底涂层被施加至所述医疗器械的至少一部分上。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述底涂层包括异丙醇、二苯甲酮和偶苯酰二甲基缩酮。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述偶苯酰二甲基缩酮是2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。

14.根据权利要求所述的方法，其中所述异丙醇占所述底涂层的约95%至99%，所述酸官能化的单丙烯酸酯占所述底涂层的约1%至3%，所述二苯甲酮占所述底涂层的约0.01%至0.2%，并且所述偶苯酰二甲基缩酮占所述底涂层的约0.01%至0.2%。

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