CN103520701A - A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用 - Google Patents

A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用 Download PDF

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谢维娇
冯晓娜
王丹
秋云海
肖礼祖
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Abstract

本发明涉及一种A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用。上述A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用，将使用A型肉毒菌素制备的药物通过中枢给药，能够术前预防神经病理性疼痛，而不是等疼痛发作后再进行治疗，能够大大缓解患者的痛苦。

Description

A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用
技术领域
本发明涉及A型肉毒菌素的新用途，特别是涉及一种A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用。
背景技术
神经病理性疼痛是由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。它是一种临床缺乏有效治疗手段的顽固性慢性疼痛，目前患有神经病理性疼痛的人数已达到全球人数的4%，其发病率随着年龄的增加也呈逐渐递增趋势。当前临床普遍使用的镇痛药，不仅效果不佳，还往往导致会严重的副作用。例如，阿片类药物作为应用最广谱的镇痛药，常会引起恶心、呕吐、便秘、嗜睡等副作用，严重的甚至会导致呼吸抑制。临床用量极大的非甾体类镇痛药会导致肠胃不适，肾脏和肝脏损害，还可能会增加心血管疾病的风险。阿片类镇痛药和非甾体类镇痛药长期服用会引起严重的药物依赖性和耐受性。
不仅如此，目前普遍使用的镇痛药都是在神经病理性疼痛发生之后再给药进行治疗，导致患者非常痛苦。
A型肉毒菌素（Botulinum Toxin A,BTA）是由革兰阳性厌氧肉毒杆菌产生的一种神经毒素，它由一个双链多肽蛋白组成，肉毒菌素有8个血清型，其中A型肉毒菌素毒力最强，其作用主要是通过切断突触蛋白（Synaptosomal-associatedprotein-25，Snap-25），从而阻滞乙酰胆碱释放，达到松驰肌肉的效果。A型肉毒菌素在临床上主要应用于缓解肌肉痉挛，是一种全世界药监系统批准的肌松剂。
发明内容
基于此，有必要提供一种A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用。
一种A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述神经病理性疼痛是由带状疱疹、糖尿病或癌症化疗引起的神经病理性疼痛。
在其中一个实施例中，所述神经病理性疼痛是自由异常性疼痛、感觉过敏、自发痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压综合征、伴随中枢神经障碍的疼痛、非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛或伴随多发性硬化症的疼痛。
在其中一个实施例中，所述用于术前预防神经病理性疼痛中的药物为水溶液制剂。
在其中一个实施例中，所述水溶液制剂中，所述A型肉毒菌素的浓度为0.1～5U/μL。
在其中一个实施例中，所述水溶液制剂通过中枢给药。
在其中一个实施例中，所述药物用于术前预给药。
上述A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用，将使用A型肉毒菌素制备的药物通过中枢给药，能够术前预防神经病理性疼痛，而不是等疼痛发作后再进行治疗，能够大大缓解患者的痛苦。
附图说明
图1为实施例的Paw Pressure Test结果图；
图2为实施例的Hargreaves’Test结果图；
图3（a）为实施例的对照组的切片免疫染色图；
图3（b）为实施例的手术组的切片免疫染色图；
图3（c）为实施例的BTA预处理手术组的切片免疫染色图。
具体实施方式
一种A型肉毒菌素（BTA）在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用。
将A型肉毒菌素用生理盐水溶解，制备得到用于术前预防神经病理性疼痛中的A型肉毒菌素水溶液制剂。经实验证明，将该药物通过中枢给药，能够术前预防神经病理性疼痛。
并且，A型肉毒菌素作为一种治疗肌肉痉挛临床常用药，低剂量使用被证明无毒副作用。优选地，A型肉毒菌素在水溶液制剂中的浓度为0.1～5U/μL，在该浓度下，A型肉毒菌素无明显毒副作用，使得上述应用能够较为安全有效地术前预防神经病理性疼痛。
更优选地，A型肉毒菌素在水溶液制剂中的浓度为4U/μL。
神经病理性疼痛是由带状疱疹、糖尿病或癌症化疗引起的神经病理性疼痛。具体地，神经病理性疼痛是自由异常性疼痛、感觉过敏、自发痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压综合征、伴随中枢神经障碍的疼痛、非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛或伴随多发性硬化症的疼痛。
A型肉毒菌素水溶液制剂是中枢给药，与现有的A型肉毒菌素外周给药治疗的给药方式不同，疗效不同，作用机制也不同。实验证明，通过中枢给药的A型肉毒菌素水溶液制剂可以通过抑制小胶质细胞的活化来获得术前预防神经病理性疼痛，而通过外周给药的A型肉毒菌素制剂目前认为是通过神经元起作用的，临床上用于缓解肌肉痉挛。
使用上述A型肉毒菌素水溶液制剂通过中枢给药进行术前预防神经病理性疼痛的给药剂量为0.1～5U/kg，1次/日。
将该A型肉毒菌素水溶液制剂进行术前预给药，能够较好地预防神经病理性疼痛，大大减缓患者的痛苦。
以下通过具体实施例进一步阐述。
实施例
一、实验动物
雄性大鼠18只，150～180g。由广东省动物中心提供。将大鼠随机分为3组：对照组（n=6）、BTA预处理组（n=6）、手术组（n=6）。
对照组（Control）：不作任何处理；
BTA预处理手术组(Pre-InjD3BTA)：BTA预给药3天后，坐骨神经部分结扎（partial sciatic nerve ligation，PSNL）；
手术组(Injury)：生理盐水预处理3天后，坐骨神经部分结扎。
二、实验方法
（1）BTA鞘内预给药
将A型肉毒菌素（美国保妥适（Botox））用生理盐水溶解为4U/μL，置于冰上待用（6小时内用完）。参照（Terence J，Coderre M.Contribution of proteinkinase C to central sensitization and persistent pain following tissueinjury.Neuroscience Letters,1992,140：181-184.）的方法，大鼠短暂麻醉后，使用微量进样器在L4～L5腰椎直接穿刺给药。穿刺针与微量进样器之间用细塑料管(直径约0.5mm)相连。细塑料管中充入一定体积的生理盐水，后抽取BTA/生理盐水至所需体积，中间隔一小气泡。穿刺针刺进入椎管，缓慢推入药液至气泡间隔处。给药量：1U/kg。术后水和食物充足，12小时光照12小时黑暗饲养。
（2）制备大鼠PSNL模型，对损伤后大鼠进行疼痛行为学评价
A、大鼠PSNL模型的制备：
参考（Seltzer Z,Dubner R,Shir Y.A novel behavioral model of neuropathic paindisorders produced in rats by partial sciatic nerve injury.Pain.1990;43(2):205-218.）描述的方法制备大鼠PSNL模型。
上述方法如下：大鼠麻醉下暴露右侧坐骨神经，用丝线紧紧结扎坐骨神经干1/2。术后大鼠有抬足、舔足等自发痛行为表现，但无自噬伤肢行为，且动物右肢对热刺激和机械刺激痛敏，一般可持续几个月。
B、Paw Pressure Test和Hargreaves’Test疼痛行为学评价：
取对照组、BTA预处理手术组和手术组大鼠各3只，在术后0、3、5、6、8、12、15、20、26天，分别于用Paw Pressure Test和Hargreaves’Test方法，测定大鼠的机械缩足反射阈值（Paw Withdraw Threshold，PWT）和热缩足潜伏期（Paw Withdraw Latency,PWL）。其结果如图1和2所示：大鼠术后PWT和PWL阈值都明显降低，而BTA预给药手术组PWT和PWL阈值较手术组阈值有了显著增加，即BTA预给药有效减少了手术后大鼠的热刺激和机械刺激痛敏。
（3）作用机制
PSNL术后3天，对照组、BTA预处理手术组和手术组，各随机取3只大鼠，麻醉后，4％多聚甲醛灌注，取脊髓。将取出的脊髓L4-L5段置于4％多聚甲醛后固定，然后转入30％蔗糖中，包埋、切片。Iba1（1:300，Abcam）免疫染色，0lympus显微拍照。其结果如图3（a）、图3（b）和图3（c）所示（图3（a）为对照组，图3（b）为手术组，图3（c）为BTA预处理组），和对照组相比，大鼠术后3天小胶质细胞表达量明显增多，且形态大多呈激活状；而BTA预给药手术组小胶质细胞和手术组相比，表达量有了明显的降低，且形状较为细长，激活态细胞较少。BTA预给药后小胶质细胞的这种变化在BTA后给药中几乎是不存在的，因此，BTA预给药对于预防术后神经病理性疼痛的机制与抑制小胶质细胞的激活有关，与原有药物的作用机制不同。原有药物的作用机制一般认为直接作用于神经元。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种A型肉毒菌素在制备用于术前预防神经病理性疼痛中的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经病理性疼痛是由带状疱疹、糖尿病或癌症化疗引起的神经病理性疼痛。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经病理性疼痛是自由异常性疼痛、感觉过敏、自发痛、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、纤维肌痛综合征、腰及下肢疼痛、丘脑痛、周围神经卡压综合征、伴随中枢神经障碍的疼痛、非典型性面痛、伴随脊髓损伤的疼痛或伴随多发性硬化症的疼痛。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于术前预防神经病理性疼痛中的药物为水溶液制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述水溶液制剂中，所述A型肉毒菌素的浓度为0.1～5U/μL。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述水溶液制剂通过中枢给药。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于术前预给药。
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