CN103502453B - 用于治疗、诊断和监测疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

抑制TMEM92基因表达或抑制死亡的TMEM92蛋白功能的组合物和方法，所述组合物和方法可以用于治疗、诊断和监测疾病，例如癌症。

Description

用于治疗、诊断和监测疾病的组合物和方法
本申请涉及用于治疗、诊断和监测疾病，例如癌症的组合物和方法。
癌症是世界上最流行的疾病之一，每年影响数百万人。有许多类型的癌症是已知的。对于大多数癌症，不存在有效的治疗或者仅在少量患者中是有效的。
因此，需要确定用于癌症的新的治疗和诊断癌症的新方法。
发明概述
TMEM92（跨膜蛋白92）（NM_153229）是先前性质未知的基因，该基因被预测编码具有单一跨膜结构域的159个氨基酸（17.2kDa）的蛋白质（图1）。
出人意料的，已发现的是，虽然TMEM92在许多正常的成人组织中不表达，并且在肝脏、结肠、肺和子宫中仅以很低的水平表达，但它在来自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌的细胞系中强烈表达。由于TMEM92的差异表达，它的表达可以用作生物标记物，例如与癌症相关的标记物。
此外，在本文中显示的是，在PC3细胞（来自转移性前列腺癌）和WPMY-1细胞（来自正常前列腺成纤维细胞的非恶性细胞系）中，通过使用siRNA使TMEM92沉默（knock down），与对照siRNA相比，在PC3中TMEM92的沉默引起细胞存活的显著降低，而在WPMY-1细胞中TMEM92的沉默没有引起细胞死亡。
因此，在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗疾病的方法，所述疾病优选癌症，所述方法包括给予患者治疗有效量的组合物，所述组合物抑制TMEM92基因的表达或抑制TMEM92蛋白的功能。
本发明还提供了一种用于治疗的组合物，其中所述组合物能够抑制TMEM92基因的表达或能够抑制TMEM92蛋白的功能。
进一步提供了一种组合物在治疗中的用途，所述组合物抑制TMEM92基因的表达或抑制TMEM92蛋白的功能。
本发明还提供了一种组合物在制备用于治疗疾病，优选癌症的药物中的用途，所述组合物抑制TMEM92基因的表达或抑制TMEM92蛋白的功能。
优选地，所述组合物包括核酸序列，所述核酸序列（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补；和/或（ii）可与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列杂交。
优选地，所述核酸序列为分离的核酸序列。
优选地，所述组合物包括核酸分子，所述核酸分子包括核酸序列，所述核酸序列（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补；和/或（ii）可与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列杂交。
优选地，所述核酸分子包括双链RNA。
优选地，所述核酸分子包括小干扰RNA（siRNA）。
同样地，优选地，在本发明的一个实施方案中，（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补的；和/或（ii）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列可杂交的核酸序列能够扰乱TMEM92基因的表达，例如下调。
优选地，所述核酸分子还包括载体核酸序列。
优选地，所述核酸分子还包括编码外源多肽的核酸序列。
优选地，所述核酸分子包括TMEM92-依赖启动子。因此，核酸分子可以在表达TMEM92的细胞中优选地选择性地使基因表达。这样的基因优选地包括编码前药活化剂的基因或允许裂解病毒复制的基因。
优选地，所述组合物包括宿主细胞，所述宿主细胞含有所述核酸分子。
所述宿主细胞可以是哺乳动物宿主细胞或者非哺乳动物宿主细胞。
优选地，将（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补的；和/或（ii）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列可杂交的核酸序列引入载体中，例如DNA质粒。因此，在本发明的一些实施方案中，所述组合物包括载体，例如DNA质粒，所述载体包括核酸序列，所述核酸序列（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补；和/或（ii）可与SEQID NO:1或其片段或变体的核酸序列杂交。
优选地，所述组合物包括抗体或其片段，所述抗体或其片段能够与所述TMEM92蛋白结合。
优选地，所述抗体特异地结合TMEM92蛋白。
优选地，所述抗体接合到可检测的标记物，例如荧光标记物或标记。优选地，所述抗体是单克隆抗体。优选地，所述抗体接合到生长抑制剂。优选地，所述抗体接合到细胞毒性剂，例如毒素（免疫毒素）、抗生素、分解酶或放射性同位素。
优选地，所述组合物包括TMEM92蛋白功能的拮抗剂，例如小分子拮抗剂。
优选地，所述组合物为药物组合物。
优选地，所述治疗为癌症的治疗。
优选地，所述疾病为癌症。
优选地，所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
根据本发明的另一个方面，提供了一种生物标记物，所述生物标记物包括：
（i）包括SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列，或包括所述核酸序列的核酸分子；或
（ii）包括SEQ ID NO:2或其片段或变体的氨基酸序列，或包括所述氨基酸序列的氨基酸分子。
在该方面，SEQ ID NO:1对应单跨膜结构域TMEM92基因的核酸序列（GenBank参考号：NM_153229），SEQ ID NO:2对应其编码的TMEM92蛋白（NCBI收录号：EAW94628，gi119615034）。
优选地，所述生物标记物为癌症生物标记物，例如选自前列腺癌生物标记物、非小细胞肺癌生物标记物和乳腺癌生物标记物。
优选地，所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
优选地，所述其片段或变体包括：
（i）至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约96%、或至少约97%、或至少约98%、或至少约99%的核酸序列与SEQ ID NO:1相同的核酸序列，能够在严格条件下与其杂交的核酸序列，和/或与其互补的核酸序列；
（ii）至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约96%、或至少约97%、或至少约98%、或至少约99%的氨基酸序列与SEQ ID NO:2相同的氨基酸序列，或
（iii）由（i）的核酸序列编码的氨基酸序列。
换句话说，根据以上的部分（iii），优选的是，其片段或变体包括：
（A）由核酸序列编码的氨基酸序列，其中所述核酸序列的至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约96%、或至少约97%、或至少约98%、或至少约99%的核酸序列与SEQ ID NO:1相同；
（B）由核酸序列编码的氨基酸序列，其中所述核酸序列在严格条件下与至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约96%、或至少约97%、或至少约98%、或至少约99%的核酸序列与SEQ IDNO:1相同的核酸序列是可杂交的；
（C）由核酸序列编码的氨基酸序列，其中所述核酸序列与至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约96%、或至少约97%、或至少约98%、或至少约99%的核酸序列与SEQ ID NO:1相同的核酸序列互补。
优选地，其片段包括（i）至少四个，优选至少五个、优选至少六个、优选至少七个、优选至少八个来自SEQ ID NO:2的连续氨基酸或（ii）SEQ ID NO:1的核酸序列的片段，所述片段编码至少四个，优选至少五个、优选至少六个、优选至少七个、优选至少八个来自SEQID NO:2的连续氨基酸。还优选更长的片段，例如SEQ ID NO:2的至少约10、15、20、25、30、50、75、100、125和高达至少约150个氨基酸或相应的SEQ ID NO:1的编码片段。片段还可以包括截短肽，所述截短肽从N-末端和/或C-末端删除了x个氨基酸。在这样的截短中，x可以是1或更多（即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多），但优选地，少于SEQ ID NO:2的125个氨基酸或相应的SEQ ID NO:1的编码片段。
优选地，所述其片段或变体是其功能性的片段或变体。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于诊断患者的疾病，例如癌症，或用于确定患者的患病风险，例如患癌症的风险的方法，所述方法包括：
（a）测定从患者获取的样品中的生物标记物的量；
（b）将来自患者的样品中的测定的生物标记物的量与正常对照中的生物标记物的量比较；
其中，来自患者的样品中的生物标记物的量与正常对照中的生物标记物的量相比的差异与疾病的存在相关，或者与患病的风险相关，任选地，其中所述疾病为癌症，例如选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
在本发明的一个优选的实施方案中，在正常对照中的生物标记物的量是检测不到的。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于诊断患者的疾病，例如癌症，或用于确定患者患病风险，例如患癌症的风险的方法，所述方法包括：
测定从患者获取的样品中生物标记物的量，其中，生物标记物的存在与疾病的存在相关，或者与患病的风险相关，任选地，其中所述疾病为癌症，例如选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于监测患者的疾病进展的方法，所述疾病例如癌症，所述方法包括：
（a）测定从患者获取的样品中的生物标记物的量；
（b）将来自患者的样品中的测定的生物标记物的量与正常对照中的生物标记物的量比较；
（c）在两个或更多个时间间隔重复步骤（a）和步骤（b），
其中，来自患者的生物标记物的量随时间的升高与疾病进展中的升高相关，来自患者的生物标记物的量随时间的减少与疾病进展中的减少相关，任选地，其中所述疾病为癌症，例如选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
因此，本发明的方法可以用于检测疾病的开始、进展、稳定、改善和/或缓解。
优选地，所述对照可以来自相同的患者之前的样品，以监测开始或进展。然而，还优选的是，所述对照可以是针对群体，尤其是健康的或正常的群体正常化的，其中没有疾病。换句话说，所述对照可以由来自正常对象的正常样品中发现的生物标记物的水平组成。
因此，在本发明的一个实例中，提供了用于诊断或监测疾病进展，例如癌症的进展的方法，所述方法包括检测和/或定量从患者获取的生物流体中的生物标记物，任选地，其中所述疾病为癌症，例如选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
如以上所讨论，优选的是，提供了至少两个检测和/或定量步骤，所述步骤间隔一定时间。
优选地，所述步骤间隔几天、几周、几年或几个月，以测定生物标记物的水平是否变化，从而指示在疾病进展中是否存在变化，使得能够比较在两个或多个场合采集的样品中的生物标记物的水平，因此，生物标记物的水平随时间的升高指示疾病的发生或进展，而生物标记物的水平的降低可以指示疾病的改善或缓解。
优选地，生物标记物的水平的差异为统计学上显著的，通过使用“t-检测”测定提供的置信区间优选地为至少约80%，优选地至少约85%，优选地至少约90%，优选地至少约95%，优选地至少约99%，优选地至少约99.5%，优选地至少约99.95%，优选地至少约99.99%。
本发明的生物标记物和方法在检测早期癌症中是特别有用的，并且比已知的用于检测早期癌症的方法的更灵敏。因此，当患者使用常规方法被检测为癌症阴性时，本发明的生物标记物和方法在确证癌症中是特别有用的。
治疗的预后和选择取决于癌症的分期和患者的一般健康状况。
已知有不同类型的前列腺癌。最常见的开始于前列腺细胞并且被称为前列腺腺癌。然而，还存在其它形式的前列腺癌，例如肉瘤、小细胞癌和移行性细胞癌。虽然本发明的方法可以用于检测任意的这些类型的癌症的开始，但是优选腺癌的检测。
癌症的进展通常通过分期过程监测。这指示了癌的发展以及它是否扩散。分数从一到四，在每个分期预后变得日益恶化。
关于前列腺癌，分期如下：
1期：恶性细胞局限于前列腺；他们没有扩散到淋巴结或其他器官；格里森评分在二到四之间，少于百分之五的前列腺由肿瘤生长构成。
2期：格里森分数是五或更高，或者超过百分之五的腺体显示异常生长；癌症仍局限于前列腺。
3期：恶性细胞已经扩散到精囊，但没有到淋巴结或其他器官。
4期：淋巴结、盆腔组织或更远的器官受到影响。
关于非小细胞肺癌，分期如下：
1期：癌症局限于肺中，没有扩散到任何淋巴结。1期分为1A期（肿瘤大小为3厘米或小）和1B期（肿瘤大于3厘米）。
2期：癌症已经扩散到邻近的淋巴结，或还没有扩散到淋巴结但很大，在主支气管的特定区域，或在其侵入肺内层的位置。2期分为2A期（肿瘤大小为3厘米或更小，扩散到淋巴结），和2B期（肿瘤大小为3厘米或更大，扩散到淋巴结，或存在于诸如主支气管的区域的部位，或侵入肺内层或胸壁）。
3期：癌症已经扩散到邻近肺的组织。3期分为3A期A（扩散到邻近淋巴结的大肿瘤，或已经扩散到远离肿瘤的淋巴结的任意大小的肿瘤），和3B期（扩散到远处的淋巴结的任意大小的肿瘤，侵入在胸部中的其它结构，例如心脏和食道的肿瘤，或具有恶性胸腔积液的肿瘤）。
4期：癌症已经扩散到身体的其他部位。这可以包括扩散到另一个肺叶。
关于乳腺癌，分期如下：
1期：肿瘤测量小于2厘米。在腋窝中的淋巴结没有受到影响，没有癌症已经扩散到身体的其它部位的迹象。
2期：肿瘤测量为2至5厘米，或在腋窝中的淋巴结受到影响，或两者兼有。然而，没有癌症进一步扩散的迹象。
3期：肿瘤大于5厘米，可以附着到周围的结构如肌肉或皮肤。淋巴结通常受到影响，但没有癌症已经扩散超出乳房或在腋窝中的淋巴腺的迹象。
4期：肿瘤为任意大小，通常影响到淋巴结，并且癌症已经扩散到身体的其他部位。这是二次或转移性乳腺癌。
优选地，本发明的方法在一期和二期之前或期间检测癌症的开始，更优选地在一期之前或期间。
可以理解的是，如以上所讨论的，本文中使用的术语“早期（early stage）”可以用于指1期和/或2期。
对于本文中使用的术语“晚期（late stage）”，可以理解的是，该术语可以用于指3期和/或4期。
可以理解的是，癌症疾病状态“早期”和“晚期”的性质可以通过医生确定。还可以设想的是，它们可以分别与非转移性状态和转移性状态相关。
在一个方面中，根据本发明提供了用于检测早期癌症的方法，其中对照和从患者中获取的样品之间的升高指示早期癌症。优选地，所述升高为至少约100%，优选地至少约125%，优选地至少约150%，优选地至少约200%，优选地至少约250%，优选地至少约300%，优选地至少约500%。
根据本发明，还提供了一种用于检测晚期癌症的方法，其中对照和从患者中获取的样品之间的升高指示晚期癌症。优选地，所述升高为至少约100%，优选地至少约125%，优选地至少约150%，优选地至少约200%，优选地至少约250%，优选地至少约300%，优选地至少约500%，优选地至少约750%，优选地至少约1000%。
根据本发明，还提供了一种用于监测癌症分期变化的方法，其中，相对于早期样品或对照的升高指示癌症从疾病的较早期到较晚期的进展，例如，从1期到2期，从2期到3期，从3期到4期，从早期到晚期，或者根据以上描述的癌症具体分期，从中间的分期，例如从2A期到2B期。优选地，所述升高为至少约100%，优选地至少约125%，优选地至少约150%，优选地至少约200%，优选地至少约250%，优选地至少约300%，优选地至少约500%，优选地至少约750%，优选地至少约1000%。
优选的是，当存在的标记物的水平为正常对照的至少约2倍，优选地至少约3倍，优选地至少约4倍，优选地至少约5倍，优选地至少约10倍，优选地至少约20倍，优选地至少约30倍，优选地至少约40倍，优选地至少约50倍，优选地至少约75倍，优选地至少约100倍时，所述生物标记物指示疾病例如癌症的存在，或患上疾病例如癌症的风险。
优选地，在本发明的方法中，可能通过参考（i）与正常对照相比，生物标记物表达升高的不同水平，和/或（ii）生物标记物表达的不同水平从而区分不同的癌症类型。
例如，如图4中示出的，针对PC3（前列腺癌）的表达水平大于针对A549（非小细胞肺癌）的表达水平，而针对A549（非小细胞肺癌）的表达水平大于针对MDA-MB-231（乳腺癌）的表达水平。
本发明还提供了一种用于监测疾病例如癌症的治疗效果的方法，所述方法包括检测和/或定量从患者获取的样品中所述的生物标记物的存在，任选地，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
优选地，在本发明的方法中，通过以下方法中的一个或多个检测和/或定量生物标记物：MALDI-TOF、SELDI、通过与一个或多个配体的相互作用、一维或二维的基于凝胶的分析系统、液相色谱、液相色谱和质谱联用技术（包括ICAT（R）或iTRAQ（R））、薄层色谱、核磁共振光谱、夹心免疫测定、酶联免疫吸附测定（ELISA）、放射免疫测定法（RAI）、酶免疫测定（EIA）、测流/免疫色谱试纸条检测、免疫印迹、免疫沉淀和基于颗粒的免疫测定（包括使用金、银或乳胶颗粒、磁性颗粒或Q-dot）和在组织切片上的免疫组织化学。
优选地，生物标记物的检测和/或定量在微滴定板、条格式（strip format）、阵列或在芯片上进行。
优选地，生物标记物的检测和/或定量通过ELISA，所述ELISA包括生物标记物特异的抗体，优选地，所述抗体连接到报告分子。
优选地，生物标记物的检测和/或定量通过生物传感器。
优选地，所述样品包括从患者获取的生物流体或组织。优选地，所述生物流体或组织包括尿液、从尿液收集的细胞、循环肿瘤细胞、活检样品、精液、来自肺灌洗的流体、乳头抽出物、细胞液、痰、血液或唾液。
在与前列腺癌相关的优选的实施方案中，所述样品包括从患者获取的尿液、精液、血液、从尿液收集的细胞、循环肿瘤细胞和/或前列腺活检样品。在一些实施方案中，所述样品包括从患者的前列腺获取的生物流体或组织。
在与非小细胞肺癌相关的优选的实施方案中，所述样品包括从患者获取的痰、来自肺灌洗的流体、血液、循环肿瘤细胞和/或肺活检样品。在一些实施方案中，所述样品包括从患者的肺获取的生物流体或组织。
在与乳腺癌相关的优选的实施方案中，所述样品包括乳头抽出物（来自进入乳头冲洗的盐水）、血液、循环肿瘤细胞和/或乳腺组织活检样品。在一些实施方案中，所述样品包括从患者的乳腺获取的生物流体或组织。
因此，可以理解的是，在一些实施方案中，获取样品处的患者身体的位点与特定类型的疾病，例如癌症相一致。
还优选的是，所述生物流体基本上或者完全没有整个的/完整的细胞。优选地，生物流体没有血小板和细胞碎片（例如细胞裂解后产生的）。优选地，所述生物流体没有原核细胞和真核细胞。
这样的样品可以通过本领域已知的任意数量的手段获取，例如对本领域技术人员来说显而易见的。例如，尿液样本很容易得到，而血液或血清样本可以通过使用针头和注射器不经肠道地获得。无细胞或基本无细胞的样品可以通过使用本领域技术人员已知的各种技术处理样品获得，这些技术包括但不限于，离心和过滤。
虽然通常地优选使用非侵入的技术获取样品，但仍然可以优选的是获取样品如组织匀浆、组织切片和活检标本。
本发明的另一个方面涉及一种用于治疗患有疾病的患者的方法，所述疾病优选癌症，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明的生物标记物，任选地，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
本发明的另一个方面涉及一种用于使在患者中的疾病成像的方法，所述疾病例如癌症，所述方法包括给予患者与本发明的生物标记物结合的抗体或其片段，任选地，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
优选地，所述抗体接合到可检测的标记物，例如荧光标记物或标记。优选地，所述抗体为单克隆抗体。优选地，所述抗体接合到生长抑制剂。优选地，所述抗体接合到细胞毒试剂，例如毒素（例如免疫毒素）、抗生素、分解酶或放射性同位素。
参照本文的组合物还意图涉及组合物本身。因此，本发明的另一个方面涉及一种组合物，所述组合物包括：
（A）本发明的生物标记物；
（B）核酸序列，所述核酸序列（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补；和/或（ii）可与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列杂交；
（C）核酸分子，所述核酸分子包括核酸序列，所述核酸序列（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补；和/或（ii）可与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列杂交；
（D）包含所述核酸分子的宿主细胞；
（E）载体，例如DNA质粒，所述载体包括核酸序列，所述核酸序列（i）与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列互补；和/或（ii）可与SEQ ID NO:1或其片段或变体的核酸序列杂交；
（F）能够与TMEN92蛋白结合的抗体或其片段；
（G）能够与本发明的生物标记物结合的抗体或其片段；和/或
（H）TMEM92蛋白功能的拮抗剂，例如小分子拮抗剂。
优选地，所述组合物为药物组合物。
本发明还提供了一种疫苗，所述疫苗包括本发明的组合物，例如本发明的生物标记物或结合到本发明的生物标记物的抗体或其片段。
在这方面，TMEM92存在于细胞膜的外部，因此是与疫苗相关的理想的靶标。
优选地，所述疫苗为癌症疫苗，例如选自前列腺癌疫苗，非小细胞肺癌疫苗和乳腺癌疫苗。
本发明的另一个方面涉及在体液中可检测的生物标记物作为疾病的生物标记物的用途，所述疾病例如癌症，任选地，其中所述癌症选自前列腺癌，非小细胞肺癌和乳腺癌。
优选地，所述在方法中的用途选自：临床筛查、预后评估的方法、监测治疗的结果、确定患者最有可能响应的特定的治疗处理的方法以及药物筛选和开发。
本发明的另一个方面涉及本发明的组合物或生物标记物在用于制备治疗疾病，例如癌症的药物中的用途，任选地，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
还提供了本发明的组合物或生物标记物在治疗或诊断，例如与癌症相关的治疗或诊断中的用途，任选地，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
本发明的另一个方面涉及结合到本发明的生物标记物的抗体或其片段在疾病成像的方法中的用途，所述疾病例如患者中的癌症，任选地，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
优选地，本文描述的抗体或其片段特异地结合到本发明的生物标记物。
在优选的实施方案中，本发明的方法和组合物用于疾病的早期治疗和诊断，例如在疾病的症状出现之前。
在一些实施方案中，本发明的方法和组合物用于疾病在临床阶段的治疗和诊断。
根据本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，所述试剂盒用于以上所述的方法和用途，其中所述试剂盒包括配体，例如上文描述的抗体或其片段，所述配体能够与生物标记物结合或者特异地识别生物标记物，在体液和报告手段中是可检测的。
优选地，所述试剂盒为阵列或芯片。
优选地，所述试剂盒包括微滴定板、试纸条、阵列或芯片。
优选地，所述试剂盒包括根据本发明的方法、用途和/或组合物使用的说明书。
发明详述
现在，将参考附图来描述本发明的示例性实施方案。
图1示出TMEM92的细胞外结构域和细胞质结构域的示意图；
图2示出TMEM92的核酸序列（SEQ ID NO:1）；
图3示出TMEM92的氨基酸序列（SEQ ID NO:2）；
图4示出TMEM92在癌症衍生细胞系PC3、A549和MDA-MB-231中，以及在正常成人组织中的表达。表达相对GAPDH基因示出（比率×10,000）；
图5示出在PC3和WPMY-1细胞中，siRNA使TMEM92沉默。“Con siR”=对照（非特异性）siRNA，“TMEM92 siR”=TMEM92特异性siRNA。**p<0.01为在TMEM92 siRNA处理过的PC3与WPMY-1细胞中的细胞生存；并且
图6示出三种其他TMEM的表达数据。
图7示出TMEM92蛋白存在于PC3细胞中，但不存在于WMPY-1细胞中。荧光显微镜使用抗TMEM92抗体（绿色）。（A）PC3细胞（细胞核、细胞质和细胞膜染色明显），（B）WPMY-1细胞（没有染色）。细胞核使用DAPI染色（蓝色）。比例尺：50μm。
图8示出PC3细胞中的TMEM92蛋白。荧光显微镜使用抗TMEM92抗体（绿色）。（A）细胞通过暴露于洗涤剂而变为可渗透的。细胞核使用DAPI染色（蓝色）。（B）非渗透细胞示出TMEM92的表面表达。比例尺：50μm。
本发明涉及用于治疗疾病例如癌症的方法和组合物以及生物标记物，优选地，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
TMEM92是新型细胞表面蛋白，与在正常组织中的表达相反，它在癌症中差异表达。本文提供的数据显示它可以用作癌症的生物标记物，例如在组织切片中或者当它存在于某些体液中，或者作为癌症的靶标，例如通过使用识别它的抗体或者通过例如小分子药物阻断它的活性。
在本说明书中，术语“约（about）”是指正负20%，更优选正负10%，再优选正负5%，最优选正负2%。
如本文中所使用，术语“治疗有效量（therapeutically effective amount）”是指降低导致所讨论的疾病的至少一种病症或症状的严重程度和/或改善其所需的组合物的量。
在该说明书中，以能够撰写出清楚和简洁的说明书的方式描述了实施方案，但是预期和可以理解的是，这样的实施方案可以进行各种组合或分离而不脱离本发明。
为了临床使用，根据本发明的化合物或其前药形式被配制为药物制剂，所述药物制剂被配制为适合其预期的给药途径，例如口腔、直肠、非肠道或其它给药模式。药物制剂通常通过将活性物质与传统的药学上可接受的稀释剂或载体混合来制备。如本文所使用的语言“药学上可接受的载体”旨在包括适合药物给予的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂，等渗和延迟吸收剂等。药学上可接受的稀释剂或载体的实例为水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅等。这些用于药学活性物质的介质和试剂的使用是本领域众所周知的。除非在任意传统的介质或试剂与活性化合物不相容的情况下，考虑其在组合物中的使用。
这样的制剂也可以包含其它的药理上的活性剂和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。
所述制剂还可以通过已知的方法制备，如制粒、压缩、微型胶囊、喷涂等。所述制剂可以通过常规的方法制备成剂型如片剂、胶囊、颗粒剂、粉末、糖浆、混悬剂、栓剂或注射液。液体制剂可以通过将活性物质溶解或悬浮在水或其它合适的溶媒中来制备。片剂和颗粒剂可以通过常规的方式包衣。
用于非肠道、真皮内或皮下应用的溶液或混悬剂可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苄醇或尼泊金甲酯类；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸或磷酸盐以及用于调整渗透压的试剂如氯化钠或葡萄糖。可以使用酸或碱调节pH值，如盐酸或氢氧化钠。非肠道制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量瓶中。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液（水溶性的）或用于临时配制成无菌注射溶液或分散液的分散体和无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、氢化蓖麻油ELTM（BASF,Parsippany,NJ）或磷酸盐缓冲盐水（PBS）。在所有情况下，该组合物必须是无菌的，并且应该是流动的，达到易于注射的程度。其在制造和贮存的条件下必须是稳定的，必须在防止微生物如细菌和真菌的污染作用下保存。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如，水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等）及其合适的混合物。可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂。防止微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂完成，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选的是在组合物中包括等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶来实现。
通过将所需量的活性化合物（例如根据本发明的一个实施方案的化合物）与以上提到的成分中的一种或其组合一起加入（如果需要的话）到合适的溶剂，然后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。一般情况下，通过将活性化合物加入到含有基本的分散介质和上面所列举的那些所需的其它成分的无菌溶媒中来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自先前无菌过滤的溶液中的任何附加的所需成分的粉末。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或压成片剂。对于口服治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂合并，并使用片剂、锭剂或胶囊的形式。口服组合物也可以使用流体载体制备以用作漱口水，其中流体载体中的化合物口服施加并漱洗（swish）咳出或吞食。也可以包括药学上相容的粘合剂，和/或辅助材料作为该组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以包含任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯、或桔子香精。
对于通过吸入法给药，所述化合物以喷雾剂的形式从压力容器或分配器中递送，所述压力容器或分配器含有合适的推进剂，例如，气体如二氧化碳，或雾化器。
全身给药也可以通过经粘膜或经皮的方式。对于经粘膜或经皮给药，在制剂中使用适合待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的，并包括，例如，对于经粘膜给药，清洁剂、胆盐和夫西地酸衍生物。粘膜给药可以通过使用喷鼻剂或栓剂实现。对于经皮给药，如在本领域中公知的，将活性化合物配制成软膏、油膏、凝胶或乳膏。
化合物也可以制备为栓剂（例如，用常规的栓剂基质如可可脂和其它甘油酯）或保留灌肠剂的形式用于直肠递送。
优选地，所述活性化合物使用载体制备，以保护化合物免受从身体的快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微胶囊化运输系统。可以使用可生物降解的，生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。这些材料也可以购自Alza Corporation和NovaPharmaceuticals,Inc。脂质体混悬剂（包括靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体）也可以用作药学上可接受的载体。这些都可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
特别有利的是，以剂量单位的形式配制口服或非肠道的组合物以便于给药和剂量均匀。本文所用的剂量单位形式是指用于待治疗的对象的适合作为单一剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算能产生所需治疗效果的预定量的活性化合物和所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由以下决定并直接取决于以下内容：活性化合物的独特特征和所要达到的特定的治疗效果，以及复合这样的用于个体治疗的活性化合物在本领域中固有的局限性。
这样的化合物的毒性和治疗效果可以通过标准的制药程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如用于测定LD50（在50％群体中致死的剂量）和ED50（在50％的群体中治疗有效的剂量）。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为LD50/ED50之比。优选的是显示大的治疗指数的化合物。虽然也可以使用显示毒性副作用的化合物，但是应该谨慎地设计将这样的化合物靶向受影响的组织的部位的递送系统，以尽量减少对未感染的细胞的潜在的损害，从而减少副作用。
由细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于制订在人体中使用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度的范围内，具有很少或没有毒性。剂量可以根据采用的剂型和利用的给药途径在此范围内变化。对于本发明的方法中使用的任何化合物，可以由细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。剂量可以在动物模型中配制以达到包括在细胞培养中测定的IC50（即，试验化合物的浓度实现了症状的最大半数抑制）的循环血浆浓度范围。这样的信息可以用于更准确地测定在人类中有用的剂量。可以测定在血浆中的水平，例如，通过高效液相色谱法。
药物组合物可以与给药说明一起包括在容器、包装或分配器中。
在该说明书中，“一致性（identity）”如本领域已知的，是两个或多个多肽序列或者两个或多个多核苷酸序列之间的关系，通过序列比较测定。在本领域中，视情况而定，一致性还指在多肽或多核苷酸序列之间的序列关联性的程度，可以通过序列串之间的匹配来测定。百分比一致性可以通过已知的方法容易地测定，包括但不限于，描述于Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University Press,NewYork,1988；Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York,1993；Computer Analysis of Sequence Data,Part I,Griffin,A.M.和Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,New Jersey,1994；SequenceAnalysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987；和SequenceAnalysis Primer,Gribskov,M.和Devereux,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991；以及Carillo,H.,和Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073(1988)的那些，将其全部内容引入本文作为参考。测定一致性的优选的方法被设计以在测试的序列之间得到最佳匹配。测定一致性的方法编码为公开可获得的计算机程序。优选的测定两个序列之间百分比一致性的计算机程序方法包括但不限于，GCG程序包（Devereux,J等人，Nucleic AcidsResearch 12(1):387(1984)，将其全部内容引入本文作为参考）、BLASTP、BLASTN和FASTA（Atschul,S.F.等人，J.Molec.Biol.215:403-410(1990)，将其全部内容引入本文作为参考）。BLAST X程序从NCBI和其它来源公开获得（BLAST Manual,Altschul,S.等人，NCBI NLMNIH Bethesda,Md.20894;Altschul,S.等人，J.Mol.Biol.215:403-410(1990),将其全部内容引入本文作为参考）。作为实例，例如，具有与参照核苷酸序列“SEQ ID NO:A”有至少95％的“一致性”的核苷酸序列的多核苷酸，意在表明该多核苷酸的核苷酸序列与参照序列相同，除了该多核苷酸序列相对于参照核酸序列“SEQ ID NO:A”可能包括高达每100个核苷酸五个点突变。换言之，为了获得核苷酸序列与参照核苷酸序列具有至少95％的一致性的多核苷酸，在参照序列中高达5％的核苷酸可能被删除或被另外的核苷酸取代，或在参照序列中高达总核苷酸的5％的核苷酸数目可能被插入参照序列。参照序列的这些突变可能在参照核苷酸序列的5’或3’末端位置发生，或在这些末端位置之间的任何位点发生，单独地穿插在参照序列的核苷酸之间，或以一个或多个连续的组穿插在参照序列中。类似地，例如，具有与参照氨基酸序列“SEQ ID NO:B”有至少95％的“一致性”的氨基酸序列的多肽，意在表明该多肽的氨基酸序列与参照序列相同，除了该多肽序列相对于参照序列“SEQ ID NO:B”可能包括高达每100个氨基酸五个氨基酸的改变。换言之，为了获得氨基酸序列与参照氨基酸序列具有至少95％的一致性的多肽，在参照序列中高达5％的氨基酸可能被删除或被另外的氨基酸取代，或在参照序列中高达总氨基酸的5％的氨基酸数目可能被插入参照序列。参照序列的这些改变可能在参照氨基酸序列的氨基末端或羧基末端位置发生，或在这些末端位置之间的任何位点发生，单独地穿插在参照序列的残基之间，或以一个或多个连续的组穿插在参照序列中。
如本文中所使用，术语“严格条件下的杂交（hybridizes under stringentconditions）”试图描述用于杂交和洗涤的条件，在该条件下，编码彼此之间具有至少50%的同源性的受体的核酸序列通常彼此之间保持杂交。该条件可以是这样的，以使彼此之间具有至少约65%、至少约70%、或至少约75%或更高的同源性的序列通常彼此之间保持杂交。这样严格的条件是本领域技术人员已知的，并且可以发现于Current Protocols inMolecular Biology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6，将其全部内容引入本文作为参考。严格杂交条件的一个实例是在约45℃下，在6X氯化钠/柠檬酸钠（SSC）中杂交，随后在50-65℃下，在0.2X SSC，0.1% SDS中洗涤一次或多次。在一个实施方案中，在严格条件下与序列SEQ ID NO:1杂交的分离的受体核酸分子相当于天然存在的核酸分子。如本文中所使用，“天然存在”的核酸分子是指具有天然存在的核苷酸序列的RNA或DNA分子（例如编码天然蛋白）。
在本说明书中，“抗体或抗体片段（antibody or antibody fragment）”是指来自任何天然地产生抗体的物种或者通过重组DNA技术产生的，从血清、B细胞、杂交瘤、转染瘤、酵母或细胞中分离的抗体（例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE）或其片段（例如Fab、F（ab’）2、Fv、与二硫键连接的Fv、scFv、封闭构象的多特异抗体、与二硫键连接的scFv、双特异抗体）。
在本说明书中，术语“治疗（treatment）”指治疗存在的疾病和/或预防性治疗以预防疾病发生。同样地，本发明的方法可以用于治疗、预防、抑制疾病的进展或延迟疾病的发作。
术语“生物标记物（biomarker）”在整个领域中使用，并且是指过程、事件或条件的独特的生物指示剂或生物衍生的指示剂。换句话说，生物标记物指示某些生物状态，如癌组织的存在。在某些情况下，不同形式的生物标记物可以指示某些疾病状态，但是，不被理论束缚，可以认为，仅当本发明的生物标记物在体液或组织中存在升高的浓度时指示癌症。虽然目前没有设想分泌例如TMEM92肽的不同的糖型，然而，这些仍然包含在本发明中。例如，可以测定TMEM92的不同的糖型，如改变的糖型结构或糖含量，但这些都涵盖在癌症的进展中，甚至可能指示癌症的进展。还可以设想TMEM92多肽或其片段的截短、突变、或缺失，或连接到TMEM92肽或其片段。
如上所讨论的，已经惊奇地发现，与正常样品相比，在癌症衍生的样品中TMEM92基因的表达存在显著的增加。在许多情况下，虽然在癌症衍生的样品中有表达，但是在相应的正常样本中完全没有表达。因此可以说本发明的生物标记物是癌症特异性的生物标记物。
与其他的TMEM基因（图6）所获得的结果相比，TMEM92所获得的结果（图4）是特别令人惊讶的。
本发明的另一个优点是，可以提供准确的诊断，而不用采取不愉快的和潜在有害的侵入性程序，该程序也可能是不准确的。此外，本发明是特别灵敏的。优选地，本发明的方法可以先于任何其它的检测方法并且先于癌症的明显症状发生前检测癌症的发生。因此，癌症可以在对这样的治疗更敏感和不太可能进入转移期的早期被治疗。
本发明的生物标记物可用于诊断方法，例如临床筛查中，并用于预后评估的方法，监测治疗的结果，确定患者最有可能响应的特定的治疗性处理，药物筛选和开发。此外，本发明的生物标记物及其用途对于确定新的药物治疗和用于发现药物治疗的新的靶标是有价值的。
术语“诊断”涵盖确定、确证、或表征疾病（例如癌症）的存在或不存在，以及其发展阶段，如早期或晚期，或良性或转移性癌症。
实施例
TMEM92（NM_153229）是当前性质未知的基因，该基因被预测编码具有单一跨膜结构域的159个氨基酸（17.2kDa）的蛋白质（图1）。我们的数据显示，TMEM92在多数正常的成人组织中不表达，在肝脏、结肠、肺和子宫中仅以非常低的水平表达（图4）。然而，它在癌症衍生的细胞系PC3细胞（前列腺癌）、A549（非小细胞肺癌）和MDA-MB-231（乳腺癌）中强烈表达。
该差异表达表明TMEM92可能是癌症的潜在靶标。为了进一步探索这种可能性，我们在PC3细胞（从转移性前列腺癌中获得）和WPMY-1细胞（从正常前列腺成纤维细胞中获得的非恶性细胞系）中，通过使用siRNA使TMEM92沉默。使用的siRNA序列如下：
正向：5’GCUUCAGGCCUGAAGAAUA3’（SEQ ID NO:3），以及
反向：5’UAUUCUUCAGGCCUGAAGC3’（SEQ ID NO:4）。
与对照siRNA相比，在PC3中TMEM92的沉默引起细胞存活的显著降低（图5），而在WPMY-1细胞中TMEM92的沉默没有引起细胞死亡。
这些结果表明，TMEM92可能是癌症中有用的治疗靶标，例如通过（i）如上所述，通过siRNA使TMEM92基因沉默，（ii）通过将抗体结合到TMEM92蛋白来阻断其功能和/或靶细胞用于免疫介导的杀灭，以及（iii）TMEM92功能的小分子拮抗剂。
此外，TMEM92的差异表达表明它可以用作癌症的生物标记物。
之前，TMEM92没有显示存在于癌细胞上。此外，通过组断TMEM92杀死癌细胞的能力使其成为非常重要的靶标。
尽管存在针对癌症的许多的诊断和治疗方法，但是没有一个是完善的，并且许多价值有限。诊断测试经常给出错误的阳性或阴性结果，并且因为癌症细胞先天的或者发展出来的抗性，治疗可能是无效的。TMEM92在癌症中的高表达与它在癌症细胞存活中所起的作用（通过癌症细胞存活中所需的沉默研究示出）一起，表明它可能对诊断和靶向都有有用的贡献。
获得的针对TMEM92的结果针对三种其它的TMEM重复。针对三种其它的TMEM获得的表达数据（图6）表明这些TMEM在正常成人组织中的表达更高于它在癌症中的表达，这与针对TMEM92获得的结果完全相反。因此，这提供了本文中呈现的针对TMEM92的结果的令人惊讶的性质的进一步的证据。
如图7和图8中示出的，与WPMY-1（从正常的前列腺上皮细胞中获得的良性细胞系）相比，前列腺癌细胞表达高水平的TMEM92（图7）。TMEM92出现在细胞核、细胞质和细胞膜（图8）中，并且通过细胞分泌到培养基中。此外，TMEM92蛋白可以在患有前列腺癌的男性的尿液中检测到，但是在年龄匹配的对照中不存在，这表明它可以用作该疾病的生物标记物。
可以理解的是，在本文中描述的优选实施例的各种改变和修改对本领域的技术人员是显而易见的。在不脱离本发明的精神和范围并且没有减少其伴随的优势的前提下，可以做出这样的改变和修改。因此，这样的改变和修改被所附的权利要求覆盖。

Claims (24)

1.组合物在制备用于治疗疾病的药物或试剂盒中的用途，其中所述疾病为癌症并且所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，其中给予患者治疗有效量的所述组合物，所述组合物抑制TMEM92基因的表达或抑制TMEM92蛋白的功能。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包括核酸分子，并且所述核酸分子是使TMEM92基因沉默的小干扰RNA(siRNA)。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包括抗体，所述抗体能够与所述TMEM92蛋白结合。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗体接合到可检测的标记物和/或生长抑制剂。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗体接合到细胞毒性剂、抗生素、分解酶或放射性同位素。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包括TMEM92蛋白功能的拮抗剂。
7.生物标记物在制备用于诊断患者疾病或用于确定患者患病风险的试剂盒中的用途，
其中，所述生物标记物包括：
(i)核酸序列为SEQ ID NO:1的核酸分子；或
(ii)氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸分子；
其中，通过所述试剂盒用于诊断患者疾病或用于确定患者患病风险的方法包括：
(a)测定从患者获取的样品中所述的生物标记物的量；
(b)将来自患者的样品中的测定的生物标记物的量与正常对照中的生物标记物的量比较；
其中，来自患者的样品中的生物标记物的量与正常对照中的生物标记物的量相比的差异与疾病的存在相关，或者与患病的风险相关，其中所述疾病为癌症并且所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
8.生物标记物在制备用于诊断患者疾病或用于确定患者患病风险的试剂盒中的用途，
其中，所述生物标记物包括：
(i)核酸序列为SEQ ID NO:1的核酸分子；或
(ii)氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸分子；
其中，通过所述试剂盒用于诊断患者疾病或用于确定患者患病风险的方法包括：
测定从患者获取的样品中所述的生物标记物的量，其中，生物标记物的存在与疾病的存在相关，或者与患病的风险相关，其中所述疾病为癌症并且所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
9.生物标记物在制备用于监测患者中疾病进展的试剂盒中的用途，
其中，所述生物标记物包括：
(i)核酸序列为SEQ ID NO:1的核酸分子；或
(ii)氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸分子；
通过所述试剂盒用于监测患者中疾病进展的方法包括：
(a)测定从患者获取的样品中所述的生物标记物的量；
(b)将来自患者样品中的测定的生物标记物的量与正常对照中的生物标记物的量比较；和
(c)在两个或更多个时间间隔重复步骤(a)和步骤(b)，
其中，来自患者的生物标记物的量随时间的增长与疾病进展中的增长相关，来自患者的生物标记物的量随时间的减少与疾病进展中的减少相关，其中所述疾病为癌症并且所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
10.生物标记物在制备用于监测疾病的治疗效果的试剂盒中的用途，
其中，所述生物标记物包括：
(i)核酸序列为SEQ ID NO:1的核酸分子；或
(ii)氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸分子；
通过所述试剂盒用于监测疾病的治疗效果的方法包括检测和/或定量从患者获取的生物样品中所述的生物标记物的存在，其中所述疾病为癌症并且所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。
11.与生物标记物结合的抗体在制备用于在患者中疾病成像的装置中的用途，其中给予患者与所述的生物标记物结合的抗体，其中所述疾病为癌症，并且所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，
其中，所述生物标记物包括：
(i)核酸序列为SEQ ID NO:1的核酸分子；或
(ii)氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸分子。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗体接合到可检测的标记物。
13.组合物在制备用于治疗疾病的药物或试剂盒中的用途，所述疾病与癌症相关，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，
其中，所述组合物包括：
(A)生物标记物，其包括：
(i)核酸序列为SEQ ID NO:1的核酸分子；或
(ii)氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸分子；
(C)核酸分子，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列杂交；
(D)包含核酸分子的宿主细胞，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列杂交；
(E)载体，所述载体包括核酸分子，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列杂交；和/或
(H)TMEM92蛋白功能的拮抗剂。
14.组合物在制备用于诊断疾病的药物或试剂盒中的用途，所述疾病与癌症相关，其中所述癌症选自前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，
其中，所述组合物包括：
(A)生物标记物，其包括：
(i)核酸序列为SEQ ID NO:1的核酸分子；或
(ii)氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸分子；
(C)核酸分子，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列杂交；
(D)包含核酸分子的宿主细胞，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列杂交；
(E)载体，所述载体包括核酸分子，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列杂交；和/或
(H)TMEM92蛋白功能的拮抗剂。
15.根据权利要求13或14所述的用途，其中(C)核酸分子，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列互补。
16.根据权利要求13或14所述的用途，其中(D)包含所述核酸分子的宿主细胞，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列互补。
17.根据权利要求13或14所述的用途，其中(E)载体，所述载体包括核酸分子，所述核酸分子的核酸序列可与SEQ ID NO:1的核酸序列互补。
18.根据权利要求13或14所述的用途，其中(H)TMEM92蛋白功能的拮抗剂是能够与TMEM92蛋白结合的抗体。
19.根据权利要求13或14所述的用途，其中(H)TMEM92蛋白功能的拮抗剂是能够与步骤(A)中所述的生物标记物结合的抗体。
20.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述载体是DNA质粒。
21.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述TMEM92蛋白功能的拮抗剂是小分子拮抗剂。
22.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述组合物为药物组合物。
23.根据权利要求7-10中任一项所述的用途，其中所述试剂盒包括能够与所述生物标记物结合或者特异性识别所述生物标记物的配体，所述配体在体液和报告手段中是可检测的。
24.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述装置包括能够与所述生物标记物结合或者特异性识别所述生物标记物的配体，所述配体在体液和报告手段中是可检测的。
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