CN103501693B - 采用血压袖带的内皮功能评价 - Google Patents

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Abstract

提供了用于评价哺乳动物的内皮功能的方法和装置。所述方法包括：向动脉施加基本上恒定的外部压力，其中通过邻近哺乳动物身体的部位的和/或围绕哺乳动物身体的部位的袖带提供所述压力；在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动引起的袖带内的压力变化，以建立与哺乳动物的内皮功能相关的参数的基线值；向哺乳动物施加刺激；在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动引起的袖带内的压力变化，以建立与哺乳动物的内皮功能相关的参数的刺激影响值；其中基线值与刺激影响值的差异提供了哺乳动物的内皮功能的度量。

Description

采用血压袖带的内皮功能评价
相关申请的引用
本申请要求2011年4月26日提交的USSN 61/479,304的优先权，通过引用将该申请的全部内容并入本文，用于所有目的。
政府支持声明
本发明是在美国能源部授予的第DE-AC02-05CH11231号合约的政府支持下完成的。政府享有本发明中的某些权利。
发明背景
动脉内皮功能损害是动脉粥样硬化中的早期事件，并与所有心血管疾病(CVD)的主要危险因子相关。最广泛采用的内皮功能的非侵袭性测量方法涉及在血流闭塞之前和之后几分钟使用超声成像的肱动脉(BA)直径测量(Celermajer et al.(1992)The Lancet,340:1111-1115)。动脉直径的变化是血流介导的血管扩张(FMD)的一种量度。该外围量度与冠状动脉内皮功能高度相关，这一事实强有力地支持了其临床价值。然而，不同实验室间测试结果的高变化性和使用仪器的高成本使得该技术不适于常规临床应用。
内皮功能受到影响CVD风险的生活方式因素的急性和慢性影响(Brunner et al.(2005)J.Hypertens.,23:233-246)。因此，测量内皮功能有助于监测药物响应、饮食变化和锻炼方案。不幸的是，很少有工作致力于测定个体患者内皮功能测量的临床值或致力于开发适于内皮功能的常规或连续监测的测量方法。有充分的理由相信，了解个体内皮功能的急性变化具有重要意义。由于由内皮细胞释放的NO是白细胞和单核细胞对内皮细胞表面粘附的强抑制剂，且由于广泛认为这些细胞的粘附是动脉粥样化形成中的必要起始事件(Deanfield et al.(2005)J.Hypertens.,23:7-17)，因此有理由推断内皮细胞机能失调的时间比例构成了疾病风险的重要指标。有理由开发足够简单和低成本而使得能够进行内皮功能的定期或连续测量的技术。
两种FDA批准的可商购的用于测量内皮功能的系统执行基于阻力血管内的(而非导管动脉的)流体压和脉压的测量。来自Itamar Medical的Endo-PAT2000系统可分析施加内皮刺激之前和之后手指内的脉动幅度。虽然观察到的脉动幅度的约46％的变化受到NO合酶抑制剂阻挡，除由NO介导的部分外的机制显著地贡献于该响应(Nohria et al.(2006)JAppl Physiol，101(2):545-548)。这很可能是涉及动脉和小动脉/微血管血管舒张的不同机制的结果。另外，测量在经历局部缺血的血管内和在发生在缺血性状况下的许多非NO介导的血管舒张过程中进行。临床上优选在诸如肱动脉的动脉上进行测量，其中肱动脉的内皮响应与冠状动脉的内皮响应高度相关(r＝0.78，p<0.001，Takase et al.(1998)Am.J.Cardiol.,82(12):1535-1539)。此外，对接近2500项研究的综述发现肱动脉和冠状动脉EF在超过1-92个月的随访期内具有类似的预测严重的心血管事件的能力(Lerman和Zeiher(2005)Circulation,111(3):363-368)。该综述的作者声称“冠状动脉和外周血管内皮功能紊乱预测心血管事件的类似能力以及心血管事件可能远离检测到内皮功能紊乱的位点发生这一观察现象强调了内皮功能紊乱的系统性质以及其在预测心血管事件中的关键作用。”目前还不可能作出关于微血管的内皮功能的重要性的如此强有力的声明。
虽然Endo-PAT系统的最大规模的研究(N＝1957)显示了与心血管危险因子的令人鼓舞的相关性及对未来心血管事件的良好预测价值，一些结果显示了潜在严重混杂因子的影响。例如，虽然共知内皮功能倾向于随着年龄增加减少，但年长的个体展现出更佳的依据Endo-PAT的内皮响应(Hamburg et al.(2008)Circulation,117(19):2467-2474)。
第二个获得批准的装置是由德克萨斯州休斯顿市的Endothelix Inc.开发的Vendys系统。该系统可在两分钟的肱动脉闭塞和接着发生的RH期间使用手部皮肤温度测量，测量皮肤反应性充血响应。在闭塞期间，手部末梢的皮肤温度下降。当恢复血流时，温度增加。研究表明具有较高的弗莱明罕危险分数(Framingham risk scores)以及CVD和CVD风险的其他指标的个体内的皮肤温度的恢复被减慢。有趣的是，在没有经历反应性充血事件的对侧手内也观察到了大量的温度变化。这表明在响应中存在显著性的神经牵连。由于这一原因及Wong et al.(2003)J.Appl.Physiol.,95:504-510的结果，有理由预测该响应不能被NOS抑制剂阻挡。
毫无疑问这些系统可提供临床值并可以使用合并的心血管危险因子鉴定患者。然而，还不清楚在一般人群中这些因子是否可以将其比诸如弗莱明罕危险法的纸基评分法做得更好。交感神经活化还非常可能是基于小动脉和微血管响应的内皮功能测量中显著性的混杂因子。
存在更强有力的证据——外周动脉内皮功能提供多于简单的CVD危险因子关联性的价值。很少有临床医生会不赞同导管动脉内的EF评价具有更多的经过验证的临床价值这一陈述。
已经授权的许多专利指向用于评价内皮功能的方法和装置。
Whitt et al.(US 6309359)似乎在描述涉及在患者的肢体(例如手臂)周围放置闭合袖带的方法。将诸如空气的流体用泵抽送到袖带中，并测量袖带中的压力。袖带内的相对于时间的压力变化由泵和由患者的心脏抽送通过其处的血液产生的手臂的扩张/收缩引起。压力的这一变化被用于计算收缩压和舒张压、动脉内腔面积顺应性和动脉体积顺应性、动脉内腔面积以及通过患者动脉(例如在患者的手臂情形下为肱动脉，或者在患者的腿情形下为股动脉)的血流速率。
Drzewiecki,et al.(US 6338719)似乎在描述使用闭合的手臂袖带体积描记器检测不同的血管状况的方法和系统。该系统包括数据采集硬件，其包括闭合的手臂袖带体积描记器、利用用于分析动脉和内皮功能数据的应用或分析软件的处理方法以及计算机模型的数据库，其中的体积描记器用于从患者获取动脉和内皮功能数据，其中的数据库通过分析血管状况已知的多个个体的数据开发而来，如肱动脉压力对内腔面积曲线(P-A曲线)和肱动脉压力对顺应曲线(P-C曲线)。通过比较或使分析的动脉和内皮功能数据与储存在数据库中的计算机模型相关并将发现的结果展示在显示屏上，所述的处理方法可诊断和预测有关患者的不同的血管状况。
Drzewiecki,et al.(US 6626840)似乎在描述使用闭合的手臂袖带体积描记器、提供用于检测不同的血管状况的方法和系统。该系统包括数据采集硬件，其包括闭合的手臂袖带体积描记器、利用用于分析动脉和内皮功能数据的应用或分析软件的处理方法以及计算机模型的数据库，其中的体积描记器用于从患者获取动脉和内皮功能数据，其中的数据库通过分析血管状况已知的多个个体的数据开发而来，如肱动脉压力对内腔面积曲线(P-A曲线)和肱动脉压力对顺应曲线(P-C曲线)。通过比较或使分析的动脉和内皮功能数据与储存在数据库中的计算机模型相关并将发现的结果展示在显示屏上，所述的处理方法可诊断和预测有关患者的不同的血管状况。
Chowienczyk,et al.(US 6908436)似乎在描述测量人体内的内皮功能的方法，其中所述方法包括施加压力到此人的一只手臂上，该压力到如此的程度以致可限制手臂内的血流，释放压力以便由于反应性充血引起手臂内血流的增加，随后测量此人的两只手臂间的脉动传播时间的差异。
Dafni(US 7390303)似乎公开了用于评价肢体动脉的截面积的相对变化的方法和装置。所述方法包括：向动脉施加外部压力，其导致收缩和舒张之间的动脉的截面积发生变化，该变化大于没有施加压力时的变化；测定一个或多个心动周期的、与动脉的截面积相关的参数的基线值；当施加了压力时，向动脉施加刺激，测定一个或多个心动周期的、与动脉的截面积相关的参数的刺激影响值；当施加了压力时且当动脉处于刺激影响扩张态时，和基于比较测定的刺激影响值和基线值评价动脉，在动脉基本上没有受到刺激影响时测定基线值。
Whitt et al.(US 2010/0305459 A1)描述了用于测量个体内反应性充血的方法。所述方法包括：执行第一部分的袖带体积描记法以产生基线动脉顺应曲线和/或基线压力-面积(P-A)曲线，执行第二部分的袖带体积描记法以产生充血动脉顺应曲线和/或充血P-A曲线，以及计算基线曲线和充血曲线间的面积。可以将面积的大小用作内皮动能紊乱(ED)和ED相关疾病的指征。
Raines et al.(US 6152881)描述了描征反应性充血期间患者肢体内的血流的刻度法。所述方法建立了反应性充血阶段所述血压袖带内的预定的、接近舒张压的压力，其能连续地感应袖带内的压力并能通过预定体积量校正系统来定期地改变所述血压袖带的内体积。产生的压力变化为校准压力脉动并被用于计算通过血管的脉动血量。
据信本文中描述的方法和装置可提供超过上述方法的明显优势。
发明概述
常规的血流介导的血管扩张(FMD)研究在施加内皮刺激之前和之后测量动脉的直径。在本文中描述的方法和装置中，测量动脉的截面积而非直径。本申请没有采用B型超声波来成像动脉腔，而是利用了简单、低成本的血压袖带。
因此，在某些实施方案中，提供了评价哺乳动物的内皮功能的方法，其中所述方法包括：向动脉施加基本上恒定的外部压力，所述外部压力导致动脉壁内的张力减小，其中通过邻近哺乳动物身体的部位的和/或围绕哺乳动物身体的部位的袖带提供所述压力；在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动或人为引起的动脉搏动引起的袖带内的压力变化，以建立与哺乳动物的内皮功能相关的参数的基线值；向哺乳动物施加刺激；以及在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动或人为引起的动脉搏动引起的袖带内的压力变化，以确定与哺乳动物的内皮功能相关的参数的刺激影响值；其中在所述哺乳动物没有受到所述刺激的明显影响时进行的测量中确定所述基线值；其中所述基线值和所述刺激影响值的差异提供了哺乳动物的内皮功能的度量。在某些实施方案中，建立基线值包括建立人为引起的动脉搏动的基线值。在某些实施方案中，测定刺激影响值包括测定人为引起的动脉搏动的刺激影响值。在某些实施方案中，建立基线值包括建立由哺乳动物的心脏活动引起的压力变化的基线值。在某些实施方案中，测定刺激影响值包括建立由哺乳动物的心脏活动引起的压力变化的刺激影响值。在某些实施方案中，通过放置在哺乳动物的手臂或腿周围的加压袖带施加基本上恒定的压力。在某些实施方案中，通过气体或气体混合物或者通过液体或凝胶对袖带进行加压。在某些实施方案中，通过能监测和调节袖带内压力的系统(例如，包括电路的控制器)维持基本上恒定的外部压力，该系统的响应时间足够慢，使得由心脏活动引起的压力变化不会被所述系统所明显减弱。在某些实施方案中，响应时间足够慢，使得由心脏活动引起的压力变化减弱小于约20％，更优选小于约15％，更优选小于约10％，或小于约5％。在某些实施方案中，通过在测量由于心脏活动引起的压力变化期间将袖带内的压力设定到某一值且不改变施加到袖带的外部压力来维持基本上恒定的外部压力。在此类实施方案中，压力控制可以包括简单的“开/关”控制。在某些实施方案中，向动脉施加压力包括施加不明显影响与所述动脉在相同的肢体内的其他血管的局部压力。在某些实施方案中，向动脉施加外部压力包括施加影响包括所述动脉的肢体的整个截面的压力。在某些实施方案中，基本上恒定的外部压力等于或低于对个体测量的平均舒张压。在某些实施方案中，基本上恒定的外部压力低于对个体测量的平均舒张压或低于个体的预期舒张压。在某些实施方案中，基本上恒定的外部压力低于对个体测量的平均舒张压，但低于平均舒张压不超过约5mm Hg，或低于平均舒张压不超过约10mm Hg。在某些实施方案中，将基本上恒定的外部压力设定为预定压力。在某些实施方案中，在测量阶段将基本上恒定的压力设定在不同的水平。在某些实施方案中，在施加刺激前测定基线值。在某些实施方案中，在施加刺激后测定基线值。在某些实施方案中，在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动引起的袖带内的压力变化包括以时间函数测定袖带内的压力。在某些实施方案中，测定包括整合一个或多个心动周期(例如，至少2个周期，或至少5个周期，或至少10个周期，或至少15个周期，或至少20个周期或至少25个周期，或至少30个周期或至少50个周期，或至少75个周期，或至少100个周期)的随时间的压力变化值(计算压力/时间曲线下的面积)，以确定整合压力值。在某些实施方案中，测定包括测定一个或多个心动周期中压力脉动的上升缘上的压力相对于时间波形的导数的最大值或某一百分等级，以确定顺应值。在某些实施方案中，将整合压力值和/或顺应值在多个心动周期(例如，至少2个周期，或至少5个周期，或至少10个周期，或至少15个周期，或至少20个周期或至少25个周期，或至少30个周期或至少50个周期，或至少75个周期，或至少100个周期)的平均化，或者测定单一心动周期的整合压力值和/或顺应值。在某些实施方案中，单一心动周期为根据多个心动周期中值变化最大所选择的心动周期。在某些实施方案中，单个心动周期为根据基线测量和刺激影响测量间值变化最大所选择的心动周期。在某些实施方案中，施加刺激包括通过闭塞血管(例如，使用袖带和/或止血带)限制向肢体的血流。在某些实施方案中，使用分别的袖带进行血流限制和在动脉施加压力。在某些实施方案中，使用相同的袖带闭塞血管和在动脉施加压力。在某些实施方案中，限制通过动脉的血流包括将限制袖带膨胀到高于对哺乳动物测量的收缩压至少10mm Hg的压力。在某些实施方案中，限制通过动脉的血流包括将限制袖带膨胀到预定的压力。在某些实施方案中，限制通过动脉的血流包括限制至少约30秒，优选至少约1分钟，或至少约90秒，或至少约2分钟。在某些实施方案中，施加刺激不包括通过闭塞血管来限制向肢体的血流。在某些实施方案中，施加刺激包括给予患者药物。在某些实施方案中，药物不是NO激动剂。在某些实施方案中，药物为β2肾上腺素能激动剂。在某些实施方案中，药物为NO供体(例如，硝酸甘油、硝普化钠等)。在某些实施方案中，刺激不包括闭塞动脉和/或不包括给予药物。在某些实施方案中，刺激包括低强度超声和/或声/机械组织振动。
在不同的实施方案中，提供了评价哺乳动物的内皮功能的方法，其中所述方法包括：向动脉的第一位置施加基本上恒定的外部压力，其导致动脉完全或部分塌陷，其中通过邻近哺乳动物身体的部位的和/或围绕哺乳动物身体的部位的第一袖带提供所述压力；向动脉的第二位置施加基本上恒定的外部压力，其导致动脉完全或部分塌陷，其中通过邻近哺乳动物身体的部位的和/或围绕哺乳动物身体的部位的第二袖带提供所述压力；在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动或人为引起的动脉搏动引起的第一袖带内的压力变化，在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动或人为引起的动脉搏动引起的第二袖带内的压力变化；以及计算压力脉动从第一袖带到第二袖带的基线通过时间，以建立与哺乳动物的内皮功能相关的参数的基线值；向哺乳动物施加刺激；在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动或人为引起的动脉搏动引起的第一袖带内的压力变化，在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动或人为引起的动脉搏动引起的第二袖带内的压力变化；以及计算压力脉动从第一袖带到第二袖带的刺激影响通过时间，以建立与哺乳动物的内皮功能相关的参数的刺激影响值；其中在所述哺乳动物没有受到所述刺激的明显影响时进行的测量中确定所述基线值；其中通过时间的基线值和刺激影响值的差异提供了哺乳动物的内皮功能的度量。在某些实施方案中，计算人为引起的动脉搏动的基线通过时间。在某些实施方案中，计算人为引起的动脉搏动的刺激影响通过时间。在某些实施方案中，计算由哺乳动物的心脏活动引起的脉动的基线通过时间和/或刺激影响通过时间。在某些实施方案中，将第一袖带和第二袖带置于哺乳动物的手臂或脚周围。在某些实施方案中，通过气体或气体混合物或者通过液体或凝胶对第一袖带和第二袖带进行加压。在某些实施方案中，将第一袖带和第二袖带基本上维持在基本相同的基本上恒定的压力。在某些实施方案中，将第一袖带和第二袖带维持在不同的基本上恒定的压力。在某些实施方案中，通过能监测和调节第一袖带和/或第二袖带的压力的系统维持基本上恒定的外部压力，所述系统的响应时间足够慢，使得由心脏活动引起的压力变化不会被系统明显减弱。在某些实施方案中，响应时间足够慢，使得由心脏活动引起的压力变化减弱少于约20％，更优选少于约15％，更优选少于约10％，或少于约5％。在某些实施方案中，通过在测量由于心脏活动引起的压力变化期间，将第一袖带和/或第二袖带内的压力设定到某一值且不改变施加到第一袖带和/或第二袖带的外部压力来维持基本上恒定的外部压力。在某些实施方案中，向动脉施加压力包括施加不明显影响与所述动脉在相同的肢体内的其他血管的局部压力。在某些实施方案中，向动脉施加外部压力包括施加影响包括所述动脉的肢体的整个截面的压力。在某些实施方案中，基本上恒定的外部压力等于或低于对个体测量的平均舒张压。在某些实施方案中，基本上恒定的外部压力低于对个体测量的平均舒张压或低于个体的预期舒张压。在某些实施方案中，基本上恒定的外部压力低于对个体测量的平均舒张压，但低于平均舒张压不超过约10mm Hg。在某些实施方案中，将基本上恒定的外部压力设定为预定压力。在某些实施方案中，在测量阶段将基本上恒定的压力设定在不同的水平。在某些实施方案中，在施加刺激之前或在施加刺激之后测定基线值。在某些实施方案中，在一个或多个心动周期过程中测定由哺乳动物的心脏活动引起的第一袖带和/或第二袖带的压力变化包括以时间函数测定第一和/或第二袖带内的压力。在某些实施方案中，测定通过时间包括将第一袖带内的压力变化的时间函数与第二袖带内的压力变化的时间函数比较，并鉴定第一袖带内和第二袖带内一个或多个对应的压力脉动，以及测定第一袖带内的一个或多个压力脉动的发生与第二袖带内的一个或多个对应的压力脉动的发生之间的延迟，以计算一个或多个压力脉动的通过时间。在某些实施方案中，将通过时间在多个心动周期(例如，至少2个周期，或至少5个周期，或至少10个周期，或至少15个周期，或至少20个周期或至少25个周期，或至少30个周期或至少50个周期，或至少75个周期，或至少100个周期)平均化。在某些实施方案中，测定单一心动周期的通过时间。在某些实施方案中，单一心动周期为根据基线测量和刺激影响测量间通过时间变化最大所选择的心动周期。在某些实施方案中，施加刺激包括通过闭塞血管限制向肢体的血流。在某些实施方案中，使用袖带和/或止血带实现血流限制。在某些实施方案中，使用除第一或第二袖带之外的袖带进行血流限制和在动脉施加压力。在某些实施方案中，将第一袖带用来闭塞血管。在某些实施方案中，限制通过动脉的血流包括将限制袖带膨胀到高于对哺乳动物测得的收缩压至少约10mm Hg的压力。在某些实施方案中，限制通过动脉的血流包括将限制袖带膨胀到预定压力。在某些实施方案中，限制通过动脉的血流包括限制至少约30秒，优选至少约1分钟，或至少约90秒，或至少约2分钟。在某些实施方案中，施加刺激不包括通过闭塞血管限制向肢体的血流。在某些实施方案中，施加刺激包括给予患者药物。在某些实施方案中，药物不是NO激动剂。在某些实施方案中，药物为β2肾上腺素能激动剂。在某些实施方案中，药物为NO供体(例如，硝酸甘油，硝普化钠等)。在某些实施方案中，刺激不包括闭塞动脉和/或不包括给予药物。在某些实施方案中，刺激包括低强度超声和/或声/机械组织振动。
在不同的实施方案中，提供了用于评价哺乳动物的内皮功能的装置，其中所述装置包括：测量袖带，其被配置用于向哺乳动物的动脉施加基本上恒定的压力；测量单元，其被配置用于当施加基本上恒定的压力时，检测和定量一个或多个心动周期中袖带内的压力脉动；控制器，其被配置用于向袖带施加所述基本上恒定的压力，其中所述控制器能监测和调节所述袖带内的压力，所述控制器的响应时间足够慢，使得由心动周期引起的压力变化不会被所述系统明显减弱，且/或所述控制器被配置用于控制压力源和阀以提供所述袖带内的压力的开/关控制；以及处理器，其被配置用于分析和/或储存和/或比较至少两轮测量中测得的来自压力脉动的值。在某些实施方案中，测量单元和控制器被组合成整合的控制单元。在某些实施方案中，测量单元、控制器和处理器被整合成整合的控制单元。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于以足够慢的响应时间监测和调节基本上恒定的压力，使得由心脏活动引起的压力变化减弱少于约20％，更优选少于约15％，更优选少于约10％，或少于约5％。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于通过下述方式维持所述基本上恒定的外部压力：在测量由于心脏活动引起的压力变化期间，将袖带内的压力设定到某一值且不改变施加到袖带的外部压力。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力等于或低于对所述个体测得的舒张压。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对个体测得的平均舒张压或低于所述个体的预期舒张压。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对所述哺乳动物测得的平均舒张压，但低于所述平均舒张压不超过约10mm Hg。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)配置用于在测量阶段施加不同水平的基本上恒定的压力。在某些实施方案中，测量装置包括被配置用于向袖带施加压力的泵(例如，液压泵、气动泵等)。在某些实施方案中，通过在液压泵或气动泵与袖带间设置狭窄压力线路来降低响应时间。在某些实施方案中，装置包括阀和泵，其被配置用于提供袖带内的压力的开/关控制。在某些实施方案中，装置进一步包括加速计，其被设定为检测所述袖带或装置内的移动或振动。在某些实施方案中，用选自以下的物质对袖带加压：气体、流体和凝胶。在某些实施方案中，袖带被配置用于基本在包括所述动脉的肢体的整个圆周周围施加压力。在某些实施方案中，袖带被配置用于施加不明显影响与所述动脉在相同的肢体内的其他血管的局部压力。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定血压。在某些实施方案中，处理器被配置用于基于一次或多次血压测量计算基本上恒定的压力，并指导控制器施加计算出的基本上恒定的压力。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定刺激之前和之后的比较性脉动性质(诸如幅度和最大上升斜率)，并确定脉动是否在类似的袖带压力下测得，如果不是，则修正袖带压力的差异数据。在某些实施方案中，控制器被配置用于引起响应于刺激被给予所述动脉的指示的至少一轮测量，和在收到所述刺激被给予所述动脉的指示前的至少一轮测量。在某些实施方案中，控制器被配置用于在个体的至少5个心动周期或至少10个周期，或至少15个周期，或至少20个周期或至少25个周期，或至少30个周期或至少50个周期，或至少75个周期，或至少100个心动周期连续施加压力。在某些实施方案中，控制器被配置用于以时间函数储存一个或多个心动周期过程中由所述哺乳动物的心脏活动引起的所述袖带内的压力变化。在某些实施方案中，处理器被配置用于整合一个多个心动周期中随时间的压力变化值(计算压力/时间曲线下的面积)，以确定整合压力值。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定一个或多个心动周期中压力脉动的上升缘上的压力相对于时间波形的导数的最大值，以确定顺应值。在某些实施方案中，处理器被配置用于将多个心动周期(例如，至少2个周期，或至少5个周期，或至少10个周期，或至少15个周期，或至少20个周期或至少25个周期，或至少30个周期或至少50个周期，或至少75个周期，或至少100个周期)的整合压力值和/或顺应值平均化。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定单一心动周期的整合压力值和/或顺应值。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定整合压力值和/或顺应值，并鉴定基线测量和刺激影响测量之间值的最大变化。
在某些实施方案中，提供了用于评价哺乳动物的内皮功能的装置，其中所述装置包括：第一测量袖带，被配置用于向哺乳动物的动脉施加基本上恒定的第一压力；第二测量袖带，其被配置用于向哺乳动物的动脉施加基本上恒定的第二压力；测量单元，其被配置用于当施加基本上恒定的压力时，检测和定量一个或多个心动周期中第一袖带和/或第二袖带内的压力脉动；控制器，其被配置用于向第一袖带施加基本上恒定的第一压力和/或向第二袖带施加基本上恒定的第二压力，其中控制器能监测和调节第一袖带和/或第二袖带内的压力，且控制器的响应时间足够慢，使得由心动周期引起的第一袖带和第二袖带内的压力变化不会被系统明显减弱；和处理器，其被配置用于监测第一袖带和第二袖带内的压力脉动，鉴定第一袖带和第二袖带内对应的脉动，并计算动脉的压力脉动从第一袖带的位置到第二袖带的位置的通过时间。在某些实施方案中，测量单元和控制器被组合成整合的控制单元。在某些实施方案中，测量单元、控制器和处理器被整合成整合的控制单元。在某些实施方案中，处理器被配置用于分析和/或储存和/或比较从至少两轮测量中的所述压力脉动测得的通过时间值。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于以足够慢的响应时间监测和调节基本上恒定的第一压力和/或基本上恒定的第二压力，使得由心脏活动引起的压力变化减弱少于约20％，更优选少于约15％，更优选少于约10％，或少于约5％。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于通过下述方式维持基本上恒定的第一压力和/或基本上恒定的第二压力：在测量由于心脏活动引起的压力变化期间，将第一袖带和/或第二袖带内的压力设定到某一值且不改变施加到第一袖带和/或第二袖带的外部压力。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力等于或低于对个体测定的舒张压。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对个体测得的平均舒张压或低于个体的预期舒张压。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对哺乳动物测得的平均舒张压，但低于平均舒张压不超过约10mm Hg。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于在测量阶段施加不同水平的基本上恒定的压力。在某些实施方案中，控制器(或整合的控制单元)被配置用于向第一袖带和向第二袖带施加相同的基本上恒定的压力。在某些实施方案中，测量装置包括：被配置用于向第一袖带和第二袖带施加压力的第一泵(例如，液压泵、气动泵等)，或被配置用于向第一袖带施加压力的第一泵(例如，液压泵、气动泵等)和被配置用于向第二袖带施加压力的第二泵(例如，液压泵、气动泵等)。在某些实施方案中，通过在第一泵与第一袖带和第二袖带之间或第一泵与第一袖带及第二泵与第二袖带间设置狭窄压力线路，减少响应时间。在某些实施方案中，装置包括被配置用于提供袖带内的压力的开/关控制的阀和泵。在某些实施方案中，装置进一步包括加速计，其被设置用于检测袖带或装置内的移动或振动。在某些实施方案中，用选自以下的材料对第一袖带和第二袖带加压：气体、流体和凝胶。在某些实施方案中，第一袖带和第二袖带被配置用于基本在包括所述动脉的肢体的整个圆周周围施加压力。在某些实施方案中，第一袖带和第二袖带被配置用于施加不明显影响与所述动脉在相同的肢体内的其他血管的局部压力。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定血压。在某些实施方案中，处理器被配置用于基于一次或多次血压测量计算基本上恒定的压力，和指导控制器施加计算出的基本上恒定的压力。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定刺激之前和之后的比较性脉动性质(诸如幅度和最大上升斜率)，以及确定脉动是否是在类似的袖带压力下测得，如果不是，则修正袖带压力的差异数据。在某些实施方案中，控制器被配置用于引起响应于刺激被给予所述动脉的指示的至少一轮测量，和在收到所述刺激被给予所述动脉的指示前的至少一轮测量。在某些实施方案中，控制器被配置用于在个体的至少5个心动周期或至少10个周期，或至少15个周期，或至少20个周期或至少25个周期，或至少30个周期或至少50个周期，或至少75个周期，或至少100个心动周期连续施加压力。在某些实施方案中，控制器被配置用于以时间函数储存一个或多个心动周期过程中由哺乳动物的心脏活动引起的袖带内的压力变化。在某些实施方案中，处理器被配置用于整合一个或多个心动周期(例如，至少2个周期，或至少5个周期，或至少10个周期，或至少15个周期，或至少20个周期或至少25个周期，或至少30个周期或至少50个周期，或至少75个周期，或至少100个周期)中随时间的压力变化值(计算压力/时间曲线下的面积)，以确定整合压力值。在某些实施方案中，处理器被配置用于确定一个或多个心动周期中压力脉动的上升缘上的压力相对于时间波形的导数的最大值，以确定顺应值。在某些实施方案中，处理器被配置用于将多个心动周期的整合压力值和/或顺应值平均化。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定单一心动周期的整合压力值和/或顺应值。在某些实施方案中，处理器被配置用于测定整合压力值和/或顺应值，以及鉴定基线测量和刺激影响测量间的值的最大变化。
附图简要说明
图1提供了用于评价哺乳动物的动脉内皮功能的系统100的示意图。
图2显示了通过M型壁跟踪记录的肱动脉的扩张。上图：正常条件下的扩张波形。下图：当使用外部袖带将跨壁压减少80mmHg时，动脉的最大扩张增加了超过基线条件的多于20倍。
图3显示了当膨胀到70mmHg时从压力袖带获得的典型的单脉动波形。内皮刺激后，脉动的上升缘的幅度和斜率都明显增加。因此，该个体表现出完整的内皮响应。给予NO合酶抑制剂L-NAME大幅减弱该响应，这提示该测量主要对NO介导的血管舒张敏感。
图4显示了5分钟袖带闭塞对面积(上图)和面积相对于时间曲线的最大导数(下图)的影响研究的结果。袖带放松后，两者数量都显著增加，但在25分钟后回到基线水平。
图5显示了两段5分钟袖带闭塞对面积(上图)和面积相对于时间曲线的最大导数(下图)的影响研究的结果。袖带放松后，两者数量都显著增加，但在约10分钟后回到基线水平。
图6显示了相同个体的研究结果，其中除了没有将袖带膨胀到超过收缩水平外，执行相同的流程。基线信号的一些自然漂移是明显的，但是该变化的量级远小于由反应性充血引起的响应。
图7提供了本发明的一个示例性实施方案的控制装置200(111)的框图。
图8提供了图7中显示的气动/液压单元214的一个实施方案的示意图。
图9提供了说明在测量刺激对内皮功能的影响中进行的典型行为的流程图。
图10显示了一个个体对0.4mg和0mg舌下腺给予NG的响应。上图显示了面积的相对变化，下图显示了顺应性的相对变化。测量值显示为±SEM。
图11显示了28岁男性个体中的5分钟袖带闭塞后对RH的响应。上图显示了面积的相对变化，下图显示了顺应性的相对变化。测量值显示为±SEM。
图12显示了在所有分析的研究中观察到的相比基线值的脉动幅度的分数变化(与面积成比例)。能够清楚看出，相比于没有施加刺激时，该方法在将RH或NG用作刺激的情况下可检测到更大的变化。可以完全清楚地区分在8–10分钟的时间点范围内的所有情形中的刺激存在相比于NS研究这一事实极其令人鼓舞。
图13展示了在测量期间使用开/关控制系统来将袖带压力设定到恒定值的系统的一个实施方案。通过能开动泵和阀的微控制器来实现这一点。
图14显示了便携式原型装置的相片(上图)和近视图(下图)。
图15显示了由于替换袖带下的组织导致的测量间隔中典型的袖带压力降低。该分析方法优选考虑该特性。
图16展示了动脉的顺应性随跨壁压(血压减去袖带压)的变化。使用动脉内超声和血压测量获得这些数据。
发明的详细描述
在不同的实施方案中，提供了用于非侵袭性地评价哺乳动物(例如，人或非人哺乳动物)的动脉内皮功能、尤其是响应于刺激的动脉内皮功能的方法和装置。响应于具体刺激的内皮功能的变化(或没有变化)提供了个体血管健康状态的度量。
参考图1，其提供了包在膨胀的血压袖带101内的人上臂112的截面的示意图。在常规的血压测量中，首先将袖带膨胀到超过收缩压。这样向皮肤表面113施加压力，该压力压缩手臂和其内部(例如，肱骨114、肱动脉115等)，导致位于下面的动脉115塌陷。在这种情形下，袖带内的压力单纯由袖带内的空气施加的外部压力决定。
现考虑将袖带膨胀到低于舒张压的压力的情况。这使动脉变形，导致动脉部分塌陷。随着动脉内的压力在自然血压脉动过程中增加(即超过舒张压)，变平的动脉展开。由于人体组织和体液的几乎不可压缩，则袖带内的压力增加与动脉的截面积的增加成比例。通过测量袖带内的压力，由此可能获得动脉管径的测量。
参考说明性的实例，当个体的舒张压为80mmHg时，向袖带施加70mmHg的压力。在某些实施方案中，通过将可提供70mm Hg压力的恒定的压力源103连接到袖带上来实现这一点。在不同的实施方案中，恒定的压力源103利用液压泵或气动泵或压缩气体或流体贮器。此类压力源通常利用伺服/阀动机构来维持压力设定值，且此类伺服系统可以受压力控制器105的控制。在一些实施方案中，为了将压力保持在设定值附近可接受的范围内(例如±5mmHg)，由控制系统促动泵和阀。
为了保留由心脏活动(即，心动周期)引起的压力信号，压力源不明显抵消由于变平的血管的面积增加引起的袖带压力的变化是可取的。可以通过增加伺服/压力控制器系统的系统响应的时间常数和/或更简单地，通过在压力源和袖带间设置流阻116实现这一点。在此最简单的实施方式中，长薄管(例如，用作气动低通滤波器的1m(或其他)长度的薄干预管(intervening tubing))可以提供该阻力。另一种选择为一旦袖带达到其目标压力即将恒定压力源与袖带分离。
在不同的示例性实施方案中，压力系统的时间常数相对于由心动周期引入的压力变化足够慢，使得由心脏活动引起的压力变化(例如，脉动相关的压力变化)减弱少于最大压力变化的20％，或少于约15％，或少于约10％，或少于约5％，或少于约1％。类似地，基本上恒定的压力为如下所述的压力，当在脉动引起的压力变化达到平均值的足够长的时间段进行平均化时，施加到袖带上的平均压力在整个期望的时间段变化少于施加压力的20％，更优选少于约15％，或少于约10％，最优选少于约5％、3％、2％或1％。
在不同的实施方案中，使用压力传感器(pressure transducer/pressuresensor)102测量袖带内的压力。一种示例性的合适的压力传感器为Millar导管压力传感器(Mikro-tip,Millar Instruments,Houston,TX)，但合适的传感器包括成本最低的传感器。可以将传感器的输出信号放大(例如，使用测量放大器，如AD627，Analog Devices,Inc.,Norwood MA)，任选地进行低通滤波(例如，使用8阶椭圆滤波器，LTC-1069-6，LinearTechnology Corp.,Milpitas,CA)，随后数字化(例如，在1kHz下，使用A/D转换器PCI卡(NI-6035，National Instruments,Austin,TX)。
只要袖带内的压力小于个体的收缩压且压力源出口处的压力保持基本上恒定，就可以将数字化信号直接转变为与动脉腔的面积成比例的量。我们在一个原型(HokansonE20,Bellevue,WA)中使用的压力源可提供伺服调控，其由于太快，以至于不能允许在不减弱由动脉内腔的扩张引起的信号的情况下直接应用到袖带上。因此，我们采用了1m长的薄干预管来用作气动低通滤波器。
示例性的但非限制性的方案可以包括以下步骤(也可参见图9中的流程图)：
1.个体坐好或仰卧并短暂休息，例如，休息5分钟。
2.测量个体的血压。
3.将袖带膨胀到或优选稍微低于舒张压(例如，低于舒张压10mmHg)，并记录压力信号以确定与所述哺乳动物的内皮功能相关的参数的基线值(例如时间函数形式的整合压力)。
4.向个体施加刺激。
5.在袖带被膨胀到或优选稍微低于舒张压(例如，低于舒张压10mmHg)的情况下记录压力信号，记录该压力信号是为了确定与所述哺乳动物的内皮功能相关的参数的刺激影响值(例如时间函数形式的整合压力)。
6.将参数的刺激影响值与参数的基线值比较，来确定对所述刺激的内皮响应是否存在和/或响应程度。
可以使用许多不同类型刺激中的任何一种。然而，通常，刺激为预期对哺乳动物的内皮功能有影响的刺激。这些刺激包括，但不限于闭塞血流、施加药物(例如，NO激动剂、诸如沙丁胺醇的β2肾上腺素能激动剂、声/机械组织振动，超声波刺激等)。
刺激包括闭塞血流的一个示例性的非限制性的方案可以包括以下步骤：
1.个体坐好或仰卧并休息5分钟.
2.测量个体的血压。
3.将袖带膨胀到低于舒张压10mmHg，维持1分钟。在这段时间内，记录压力信号来确定与所述哺乳动物的内皮功能相关的参数的基线值。
4.将袖带排空30秒以允许血流恢复正常。
5.将袖带膨胀到超过收缩压40mmHg，维持5分钟。
6.将袖带松弛35秒以允许反应性充血发生。
7.将袖带膨胀到低于舒张压10mmHg，维持3分钟。在这段时间内，记录压力信号来确定与所述哺乳动物的内皮功能相关的参数的刺激影响值。
6.将参数的刺激影响值与参数的基线值比较，来确定对所述刺激的内皮响应是否存在和/或响应程度。
与内皮功能相关的示例性参数为压力脉动的峰值或者多个压力脉动的最大峰值，或者多个压力脉动的平均峰值或中位峰值。其他的示例性参数包括，但不限于，脉动的压力对时间绘图中的脉动下的面积(即时间函数形式的压力的整合值)、一系列脉动的峰值整合值或一系列脉动的平均整合值或中位整合值。
另一个有用的参数为面积对时间波形的导数，优选脉动的上升缘上的该导数的最大值。如果内皮刺激不影响全身的收缩压或舒张压(这为非常合理的推测)，我们可以推测面积相对于时间曲线的斜率最大处的点的压力在内皮刺激之前和之后大致相同。在这种情况下，该斜率大致与dA/dP成比例，其中dA/dP为血管的顺应性(A和P分别表示面积和压力)。顺应性为由平滑肌松弛所降低的基本量，平滑肌松弛是健康的内皮响应的结果。其构成了非常有价值的“根本原因”度量标准。
本申请的方法超过传统的血流介导的血管扩张(FMD)的测量的根本优势在于增加来自与动脉的截面积而非半径相关的测量参数的灵敏性，因为面积近似与半径的平方成比例。另外，通过使用膨胀到刚好低于舒张水平的外部袖带减少动脉的跨壁压，动脉的扩张性增加多于一个数量级(Bank et al.(1995)Circ.Res.,77(5):1008-1016；Bank et al.(1999)Circulation,100:41-47；Kim et al.(2004)Ultrasound in Medicine&Biology,30:761-771)。如图2所示，我们在我们的实验室使用M型超声波跟踪动脉壁时观察到了这一效应。这两个因素组合起来导致能给予本文中描述的方法和装置非常高的灵敏性。
我们使用患者ECG的R波作为时间参考，以便于分析各个脉动。然而，可以单独使用压力波形进行这类分析，这也是一种目前优选的方法。
图3显示了通过测量袖带内的压力变化获得的典型的单脉动波形。在具有完整内皮功能的动脉中，脉动高度(最大截面动脉面积)和顺应性(上升缘的最大斜率)都明显增加超过基线水平。当通过抑制剂L-NAME阻断NO合酶时，脉动高度和斜率的增加都被大大减弱。图4显示了5分钟袖带闭塞和保障性的反应性充血如何导致每脉动面积变化和每脉动面积的最大导数的主要增加。20分钟后，两种度量值都恢复到基线水平。图5通过显示一系列两个袖带闭塞期的影响证实了该方案的可重复性。我们从图6观察到，当没有施加反应性充血刺激时，测量的量仅发生了小的慢漂移。
在另一个实施方案，在同一肢体上使用了两个袖带并将它们膨胀到一定的基本上恒定的压力。在每个袖带中检测由心脏活动(心动周期)引起的压力脉动。使用的血管舒张的度量为脉动在两个袖带间的通过时间。当血管被扩张时，通过时间减少。同样，可以先进行通过时间的测量以建立基线值。可以给予个体刺激，并再次测定通过时间来确定刺激影响通过时间。
示例性的但非限制性的方案可以包括以下步骤：
1.个体坐好或仰卧并短暂休息，例如，休息5分钟。
2.测量个体的血压。
3.将两个袖带都膨胀到或优选稍微低于舒张压(例如，低于舒张压10mmHg)，并记录每个袖带内的压力信号来计算压力脉动从内侧袖带到远侧袖带的基线通过时间。
4.向个体施加刺激。
5.在将两个袖带膨胀到或优选稍微低于舒张压(例如，低于舒张压10mmHg)的情况下记录压力信号，且将每个袖带内的压力信号记录为压力脉动从内侧袖带到远侧袖带的刺激影响通过时间。
6.将通过时间的刺激影响值与通过时间的基线值比较，来确定对所述刺激的内皮响应是否存在和/或响应程度。
在不同的实施方案中，本文中描述的系统和方法适合卧床使用。例如，可以使用电池供电的泵或者使用可更换的/可再填充的气筒进行袖带的膨胀。可以在预定的测量开始前告知个体，并指示其保持不动和坐下或躺下。
前述的方案为示例性的，而非限制性的。例如，尽管参照测量由个体的心脏活动引起的袖带内的压力脉动描述前述方法，但所述方法不限于此。因此，在某些实施方案中，所述的方法包括记录人为引起的动脉压力脉动。人为引起动脉压力脉动的方法为本领域技术人员所了解。例如，Maltz and Budinger(2005)Physiol.Meas.26:293-307描述了使用线性促动器来引起人为的动脉压力脉动。本文中描述的促动器采用了线性马达(来自BaldorElectric Co.，Fort Smith,AR)，其促动杆被配置用于与皮肤接触来引起人为脉动。位于杆的自由端的扁平血压计(SPT301，Millar Instruments，Inc.，Houston,TX)可感应施加的力并允许力波形的闭环控制。
在另一实施方案中，可以使用连接在高带宽的电控气动转换器的袖带来引起人为的动脉压力脉动。Tanaka et al.(2003)Engineering in Medicine and BiologySociety,Proceedings of the 25th Annual International Conference of the IEEE，4:3149-3152描述了一种示例性的电控气动转换器。Tanaka et al.描述了用于局部增压的盘型袖带和用于袖带压力控制的喷嘴挡板式电控气动转换器(EPC)。
这些实施方案为示例性的而非限制性的。考虑到本文中提供的教导，本领域技术人员可以获知多种诱导人为的动脉压力脉动的方法。在某些实施方案中，甚至标准袖带都可能足以诱导合适的压力干扰。
可以将本文中描述的系统应用到上臂(或前脚)、前臂、手腕、大腿(后肢)、小腿、脚踝以及甚至可能颈部(颈动脉)中的动脉。在某些实施方案中，在进行过程中，可以将第二袖带应用到对侧的肢体上(没有施加内皮刺激的肢体，或者施加一些其他刺激的肢体)以用作参考，或用来获得说明由不同的生化通路介导的不同的血管响应机制的相对贡献的差异性测量。
在不同的实施方案中，可以将系统用于评价其他刺激的影响，包括，但不限于诸如硝酸甘油的平滑肌松弛剂的影响、精神或身体应激、低强度超声、诸如沙丁醇胺的β2肾上腺素能激动剂、声/机械组织振动等的影响。在不同的实施方案中，(在测量阶段)可以将袖带压力设定在不同的水平来获得不同的机械卸荷程度。这能有助于减少将dA/dt转变为dA/dP的度量所需的的推测的数量。袖带压力的梯度还能有助于更完善地表征血管。在不同的实施方案中，为了提高信号质量，可以用液体或凝胶而非气体来填充袖带。
在一个具体的示例性应用中，本文中描述的装置、系统和方法非常适于评价诊断为患有镰状细胞疾病或有镰状细胞疾病患病风险的个体。在这样的情况下，应当注意到，相比于超声，该方法非常适于儿童，因为其对行动不是非常敏感，且幼童通常为配合性较差的个体。镰状细胞疾病存在严重的内皮响应破坏，对之进行监测能有助于疾病控制。
图1提供了用于本文中描述的方法和装置的示例性实施方案的评价内皮功能的系统100的示意图。该系统包括被配置用于附接到(围绕)哺乳动物的肢体(例如，手臂、手腕、腿、脚踝等)的测量袖带(例如，血压袖带)112。可以通过任何方便的方法固定该袖带，包括，但不限于皮带、夹子、维可牢扣等。该袖带被用于给予肢体基本上恒定的压力。
组成袖带的一个或多个囊连接到向袖带施加恒定压力的恒定压力源103。这种情形下的袖带内的压力仅仅由袖带内的空气施加的外部压力决定。可以将压力源连接到可调节压力源上的阀或其他促动器的压力控制器105上，以调节施加到袖带的基本上恒定的压力。
将压力传感器102设置为用来监测袖带内的压力。压力传感器的输出信号被控制单元111读取，控制单元111包括读取(如有必要，以及驱动)压力传感器所必需的电路。在一个示例性实施方案中，控制单元111包括可放大压力传感器的输出信号的放大器107(例如，仪表化放大器AD627，Analog Devices，Inc.，Norwood MA)、任选的低通滤波器108(例如，8阶椭圆滤波器，LTC-1069-6，Linear Technology Corp.，Milpitas,CA)和数字转换器109(例如，A/D转换器PCI卡(NI-6035，National Instruments，Austin,TX)。另一个测试的实施方案采用了0.6×0.6in2的MEMS压力传感器(NPC-1210，GE Novasensor，Fremont,CA)。控制单元111被配置用于从压力传感器读取压力。
在不同的实施方案中，可以将控制单元111连接到压力控制器(例如，通过信号电缆)，从而调节施加到袖带的压力。如虚线所示，在不同的实施方案中，可以将控制器111和压力控制器105整合到一个控制单元中，其可调节恒定压力源和读取由心脏活动引起的压力波动。在其他的实施方案中，控制器111和压力控制器105可以为单独的单元，它们可通讯(例如，通过信号电缆)，或者在某些实施方案中，它们被独立控制。
在某些实施方案中，图1中所示的控制器111进一步包括微处理器110(例如，用于信号处理和/或运行压力控制器)。然而，微处理器110不需要被整合到控制器内，其可以为“单独的”计算机，例如，如下所述。在某些实施方案中，控制器包括自身连接到外部处理器/计算机的微处理器。因此，在一些实施方案中，可以将控制单元通过电缆连接到计算机，用于配置和/或数据下载和/或与外部计算机通讯和/或系统操作。
图7提供了本发明的一个示例性实施方案的控制装置200的框图。微处理器206任选执行中央控制和整合功能，控制其中的不同单元/组件。如图7中所示，控制单元包括或连接于气动或液压单元214上(例如，包括压力源103和/或压力控制器105的单元)，单元214通过液压或气动线路218运行来在袖带(袖带1)内建立基本上恒定的压力。在某些实施方案中，尤其是当要测定压力脉动通过时间时，控制单元任选包括或任选连接于第二气动或液压单元上(例如，包括压力源103和/或压力控制器105的单元)，单元216通过液压或气动线路218运行来在第二袖带(袖带2)内建立基本上恒定的压力。应当理解，气动或液压控制单元通常也可用于对袖带进行膨胀和/或排空。
提供传感电子设备222，用于向感应传感器发送命令和/或从监测第一袖带(袖带1)内的压力的压力传感器读取信号。因此，在某些实施方案中，将来自袖带1内的第一压力传感器的信号沿着线路234传输到传感电子设备222，传感电子设备222包括，例如，放大器224和/或滤波器或信号调节器226和/或有助于驱动、读取或转换压力传感器信号的任何其他的电子设备。数字转换器(A/D)202的模拟任选地将来自袖带1和/或传感电子设备222的压力传感器的读取信息转换成提供给微处理器206的数字样本。
如果要监测第二袖带，控制单元任选进一步包括传感电子设备230，用来向感应传感器发送命令和/或读取来自监测第二袖带(袖带2)内的压力的压力传感器的信号。因此，在某些实施方案中，将来自袖带2内的第二压力传感器的信号沿着线路236传送到传感电子设备232，传感电子设备232包括，例如，放大器228和/或滤波器或信号调节器230和/或有助于驱动、读取或转换压力传感器信号的任何其他的电子设备。数字转换器(A/D)202的模拟任选地将来自袖带2和/或传感电子设备2232的压力传感器的读取信息转换成提供给微处理器206的数字样本。
在示例性实施方案中，压力转换器包括诸如Millar导管压力传感器(Mikro-tip，Millar Instruments，Houston,TX)的传感器或诸如NPC-1210(GE Novasensor，Fremont,CA)的MEMS压力传感器，但合适的传感器包括用于自动血压计的成本最低的传感器。
任选地，微处理器206还与显示器210、用户输入界面204和动态存储器或静态存储器存储介质212(例如，磁盘驱动器、闪存、光学存储器等)保持通讯。在一些实施方案中，使用了一个或多个通讯线路208来与外部计算机或任何其他的外部单元通讯。可以通过能通过电缆接收外部电力的内部或外部电源和/或通过电池向单元提供电力。
在某些实施方案中，可以通过蓝牙、电缆等将控制单元111/200连接到计算机上，用于配置、控制和/或数据下载。在某些实施方案中，将计算机整合到控制单元内，微处理器206可以作为计算机的中央处理单元，或者任选存在另一微处理器用于执行此类功能。例如，计算机可以专门用于系统200、医师诊所内的个人计算机、医院网络一部分和/或例如，通过因特网，局域网，或通过手机连接的远程计算机。在某些实施方案中，例如，可以使用计算机网络连接来接收患者数据和/或向远处地点提供测试结果。在一些实施方案中，计算机管理根据人口统计学和/或流行病学数据分类的测试结果的数据库，目的是确定内皮功能紊乱趋势和/或将当前的测试结果与先前从相同或不同的患者获得的结果比较。在一些实施方案中，将计算机与诸如由医院、医师诊所、HMO、PPO等维护的患者医疗记录系统连接。
图8提供了图7中显示的气动/液压单元214的一个实施方案的示意图。气动单元214包括压力源103，其被配置用于提供输出压力，该压力可高至能完全封闭通过肢体或肢体部分(或身体的其他部位)的血流的压力。通常可以给予这样范围的压力，高至约200mmHg、高至约250mmHg、高至约300mmHg、高至约350mm Hg、高至约380mmHg或高至约400mmHg或更高。任选地，阀302控制压缩气体流(例如，空气或其他压缩气体或气体混合物)或压缩或凝胶从压力源103到袖带100的流动。在向袖带施加期望的基本上恒定的压力后，任选关闭阀302。任选提供另一个阀304来通过排出口/废物线路306使袖带排空，以减少压力或松弛袖带。
可以提供任选的阀308来限制向袖带的流动，从而减慢气动/液压单元的响应时间，使得压力调节不会明显减弱袖带内由心脏活动产生的脉动。压力线路106可运载气体，液体，或凝胶到袖带，从而对袖带进行膨胀或排空。在某些实施方案中，压力线路106为狭窄的线路，其约束流动，从而减少气动/液压单元的响应时间。任选地，将压力控制器105整合到气动/液压单元中，以调节流入或流出压力源的流体，和/或用来调节阀306和/或304和/或302。
任何前述系统和装置都可以进一步包括用来诱导人为动脉压力脉动的单元。这些单元包括，但不限于：如上所述的线性促动器(见，例如，Maltz和Budinger，同上)，用于袖带压力控制的盘型和喷嘴挡板式电控气动转换器(EPC)(见，例如，Tanaka et al.同上)、标准袖带等。
图9提供的流程图显示了在测量刺激对内皮功能的影响中进行的典型事件。通常允许个体休息(例如，至少1分钟、至少2分钟、至少3分钟、至少4分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟等)以避免其他刺激的短暂活动对测量的影响。可以要求个体在一定时段内(例如，测试前两个小时或更长)不要进食、服药、吸烟和/或喝咖啡。将一个或多个袖带(例如，取决于是否要进行通过时间的计算)固定在个体的目标区域(例如，手臂、腿、手腕、脚踝等)上。任选地，使用本领域已知的任何方法和/或使用系统自身测定个体的血压。随后将袖带膨胀到对个体测定的舒张压位于或低于对个体测定的舒张压的基本上持续的压力。因此，在某些实施方案中，将袖带膨胀到低于测定的舒张压(或测定的平均值或中位值)的压力(例如，低于舒张压不超过约10mm Hg，或低于舒张压不超过约15mm Hg，或低于舒张压不超过约20mm Hg，或低于舒张压不超过约25mm Hg，或低于舒张压不超过约30mm Hg)。随后，记录由一个或多个心动周期引起的压力脉动或系列压力脉动，以提供相对于时间数据的基线压力。任选地，可将该数据进行处理来提供一个或多个参数(例如，最大扩张、整合压力/时间、压力脉动的最大斜率、脉动从一个袖带到第二袖带的通过时间等)。
随后向个体刺激施加。考虑到预期可改变内皮功能的多种刺激中的任何一种。这类刺激包括，例如，闭塞血流和/或向个体施加一种或多种药物。示例性的药物包括，例如，用作NO激动剂的药物(例如乙酰胆碱)、诸如沙丁胺醇的β2肾上腺素能激动剂、声/机械组织振动、经皮低频超声(见，例如，Iida et al.(2006)J.Amer.Coll.Cardiol.,48(3):532-537)等。可以通过给予诸如L-NMMA和L-NAME的NO合酶抑制剂引发基底NO释放对基底血管紧张性的贡献。可以通过动脉内输注(其为常规方式)或借助于我们展示的新的给药方法(包括经鼻吸入和摄入)的方式给予这些药剂。通过给予诸如硝酸甘油和硝普化钠的NO释放药物，可以评价非内皮依赖性的平滑肌动能。
在某些实施方案中，刺激不包括闭塞和/或施加药物。在某些实施方案中，刺激不包括闭塞和/或施加为NO激动剂的药物。
在某些实施方案中，刺激包括声/机械组织振动或经皮低频超声。
随后记录由一个或多个心动周期引起的压力脉动或系列压力脉动，以提供相对于时间数据的刺激影响压力。同样，任选地，处理数据来提供一个或多个参数(例如，最大扩张、整合压力/时间、压力脉动的最大斜率、脉动从一个袖带到第二袖带的通过时间等)。
随后将基线数据或衍生的参数与刺激影响数据或衍生的参数比较来测定刺激影响是否存在和/或其量级。在某些实施方案中，可以将结果记录在数据库中(例如，在病历中)。
在某些实施方案中，可以消除血压，将袖带简单地膨胀到预定的或任意的基本上恒定的压力。
在某些实施方案中，当使用闭塞作为刺激时，作为闭塞进行测量的同一动脉的备选方案，可以闭塞连接到所测动脉的不同动脉。例如，当在肱动脉上进行测量时，可以将闭塞施加到桡动脉和/或尺动脉。理想情况下，当将袖带用于评价内皮功能时，可将用于闭塞的袖带放置在测量位点的下游。这可增加NO依赖性机制对发生的血管舒张的贡献，并将组织缺血(其基本上由不依赖NO的其他生化通路介导)的影响降到最低。可以将两个袖带整合到含有两个可填充气腔的单一实体中。在测量间隔，仅膨胀上游腔(至亚舒张压)，而下游腔仅用于通过反应性充血诱导内皮刺激(被膨胀到超收缩压)。以这种方式，可一直在不遭受缺血的动脉区段内取得测量结果。
基线阶段测量任选包括多轮(例如，2-5轮)，在每轮中都记录相对于时间数据的压力。可以任选将多轮测量结果平均化，以显著减少测量中的噪音。除此之外或作为其他可选方案，可以利用其他的减少噪音的统计方法。或者，在某些实施方案中，为了限制测量期所需的时间，进行了单次测量。为了将在第一测量期间可能发生的肢体截面的任何初始变形减到最小，可以根据预定方案舍弃一些最早的基线测量轮次。
在某些实施方案中，在施加刺激后预定时间执行刺激影响测量，例如，当预期刺激效应最大时。
在不同的实施方案中，可以在减少或消除袖带压力的时段后进行重复测量，以防止重复测量引起会影响测量的充血和/或防止重复测量导致患者不适。
如上文所示，在某些实施方案中，基于刺激的影响(或没有影响)确定代表内皮功能的评分或衍生参数(取决于使用的刺激)。在某些实施方案中，将评分与阈值比较，从而提供二元诊断结果(例如，正常、异常)。在一些实施方案中，阈值取决于患者的一种或多种属性，如性别、身高、体重和/或年龄。或者或另外地，提供多水平的诊断结果，例如给出百分比或其他单位形式的值。任选地，通过将评分与一组阈值或与“标准”曲线比较来确定多水平诊断结果。
如上所述，在测试阶段，在基线阶段和刺激影响测量之间，个体优选保持休息，以便将测量间的条件差异降至最低。或者或另外地，可根据阶段间的条件变化对结果进行校正。
如上所示，在一些实施方案中，通过确定测量的包络线(envelope)及找出该包络线的最大值以用作参数计算的基础来计算基线参数和刺激影响参数的差异。在某些实施方案中，确定基线参数和刺激影响参数间的参数值中的最大差异。可使用本领域已知的任何方法执行计算，如使用可找出单一心动周期或多个心动周期(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30个或更多个心动周期)的最大差异的拟合法。
如上所述，在内皮功能测试期间或单独使用时，可以将本文中描述的系统用于测定个体患者的血压。通常，通过将袖带膨胀到超过个体的收缩压的压力并将袖带的空气压力排出到低于患者的舒张压进行此类测量。在空气压力排出期间，压力传感器102记录测量袖带100的压力变化。随后使用本领域已知的用于振荡法血压测量的任何方法分析得到的数据以确定收缩压(SYS)和/或舒张压(DIA)。
应当注意，由于某一动脉的动脉硬化，扩张功能可能较差。为了防止鉴定出具有单一动脉内的局部动脉硬化但不患有内皮功能紊乱的个体内的内皮功能紊乱，在一些实施方案中，在个体的另一动脉上，例如在对侧手臂上重复本文中描述的方法。如果鉴定出一条动脉的功能紊乱，但在另一动脉没有鉴定出，则该个体被鉴定为不患有内皮功能紊乱和/或进行其他测试。
在一些实施方案中，微处理器206和/或独立计算机被编程为自动执行完整的测试过程，而不需要操作者的指令。任选地，控制单元200检查条件是否合适并在检测到问题时停止测试过程，例如当检测到信号时，当压力超过阈值时或当可能由于在测试期间个体血压的不稳定或明显浮动而没有产生明显的数据时。
或者，可以部分或完全人为控制测试过程的操作程序。例如，每一测量阶段可以由微处理器206自动控制，而每一阶段的启动则由人操作者控制。任选地，操作者可以通过计算机或其他装置对操作程序编程。或者或另外地，在生产时可将所需的操作程序预先编程到微处理器206中。
在某些实施方案中，图1中所示的原型可以使用费用高、大型的气动调节器来在测量期间在袖带内产生恒定压力。相比之下，在图13的示意图和图14的照片中显示了一个示例性的低成本便携式原型。该版本可以使用微型泵和螺旋式阀来控制袖带压力。由于泵和螺旋式阀提供开/关控制，所以当袖带下的组织更换时，袖带内的压力通常随时间下降。虽然这是一个缺点，但存在充分的理由来使用开/关控制：1)不需要昂贵的压力调节器和压缩空气源；2)测量期间泵优选不运行，因为其会在信号内引入噪音；3)组件数较少且成本大大降低；和4)可以使用家用的血压测量系统中采用的标准泵和阀。由于可能在测量间隔促动泵和阀，记录的信号可能受到噪音的污染。对于离线处理应用，可以使用记录的时间系列的低通滤波去除这一点。对于在线处理，可以将促动时间注入到数据分析算法中，以确保该噪音不干扰分析。
为了解决这一问题，我们开发了数据分析方法，其将具有开/关控制的系统的精确度提高到能得到诸如表2中显示的理想结果的程度。图15展示了测量间隔压力的典型下降。图16中的曲线展示了物品卸载对动脉的顺应性的影响(Bank et al.(1999)Circulation,100:41-47)。当跨壁压较小时(我们的情形下为处于10-20mmHg舒张压)，卸载压力减少8mmHg(如图15中所见)可以显著影响顺应性。明显地，当在刺激之间和之后比较诸如幅度和最大上升斜率的脉动性质时，优选比较在相似的袖带压力下测量的脉动。例如，在图15中，虽然在t＝20秒时适于直接比较刺激后水平和基线水平，但在t＝10秒时情形却不一样。在前一种情形中，袖带测量压力是相似的，但在后一种情形中，其在刺激后系列中比在基线系列中更大。
这一问题的一种示例性解决方法为通过压力以“直方图”来表征脉动，其在脉动期间使用诸如平均压力、中位压力、最小压力或最大压力的binning统计学。比较来自基线和响应系列的每个直方图bin中的脉动，并计算每个bin的分数变化。采用bin的加权平均，其中加权数与每一bin中脉动的数目和每一测量中的置信度成比例。
如果压力范围没有完全重叠，可以将诸如图16中显示的曲线用来调节数据，从而可以比较所有的脉动。
从我们的人类个体研究中，很明显诸如摇晃腿的个体振动动作可以引入可能被看作脉动的伪波形。这可以借助软件和/或硬件解决。一种软件方法为进行进入压力信号的实时分析和检测异常现象。在硬件方法中，可以将加速计放置在袖带上、袖带管上或仪器自身内来检测不能被轻易滤掉的振动(例如，与目标信号相同的频带的振动)。系统随后可以向使用者产生警告，指示存在振动，且如果振动不停止可能会中断测量。
应当理解，上述方法和装置可以以许多方式变化，包括，改变方法的事件的顺序和装置的确切执行方式。应当理解，应该将上述方法和装置理解为包括用于实施该方法的装置和使用该装置的方法。
在本文中使用其实施方案的非限制性详细描述，描述了所述装置和方法，其中的实施方案通过实例的方式提供，且不意图限制本发明的范围。例如，除了在手臂上进行内皮功能紊乱测试，还可以在个体的腿上执行所述方法。
此外，虽然描述的所述方法涉及人，术语哺乳动物意图包括人以及非人哺乳动物(例如，非人的灵长类、犬、马、猫、猪、牛、有蹄动物、兔等)。
应当理解，本文中描述的方法和装置借助于测量血管平滑肌松弛的结果测量内皮功能紊乱，因此可以简单地通过用诸如舌下腺给予硝酸甘油的外源性源取代一氧化氮的内源性源(内皮的NO释放源)，将这些方法应用于测量平滑肌功能。
应当理解，可以将参考一个实施方案描述的特征和/或步骤与其他实施方案一起使用，且不是本发明的所有实施方案都具有具体图中显示的或者参考一个实施方案描述的所有特征和/或步骤。本领域技术人员能想到描述的实施方案的变形方案。
实施例
提供下述实施例是用于说明，而并非限制请求保护的发明。
实施例1内皮功能测量的验证
一种确定新度量标准的价值的方法是确定其与“黄金标准”度量标准的相关程度有多高。在内皮功能中，黄金标准为冠状动脉响应于输注乙酰胆碱(ACh)的扩张。该方法具有侵袭性、成本高且仅适于接受心导管插入术的病患。
在评价我们开发的用于评价内皮功能的先前的仪器中，我们测定了我们的方法和肱动脉中的基于超声的FMD测量间的相关性。虽然没有侵袭性，但FMD研究在技术上困难且产生的测量结果具有高变异性。
我们认为，为了确定某一方法是否可有效用于评价内皮功能的此类研究是不必要的。用于动脉的EF评价的物理方法通常测量动脉的物质性质的变化。响应于NO的内源性释放而发生的变化与通过给予诸如硝酸甘油(NG)的外源性NO后发生的变化在性质和幅度上是相似的。因此，如果我们可以证明某一测量方法对由NG诱导的血管舒张敏感，则我们就可以推测该技术也会对内皮介导的血管舒张敏感。该方法的主要优势在于即使在具有内皮功能紊乱的个体内，对NG的响应仍是完整的，因此不需要进行两种测量方法间的相关分析。
为了进一步支持，测量方法应当在预期具有完整的内皮响应的个体内表现出对RH引起的血管舒张的敏感性。
我们检查了28–38岁年龄范围内的3个个体。表表1列出了个体特征。所有的个体都具有1％或更小的弗莱明罕风险评分，且不具有心血管疾病史。在由5分钟的超收缩压袖带闭塞引起的RH之前和之后，对每个个体评价至少3次。使用相同的方案进行至少一次额外的测量，但不膨胀袖带。在两个个体中评价3次对0.4mg剂量的舌下腺NG给药的敏感性。
表1.个体特征(NS：没有刺激，RH：反应性充血，NG：硝酸甘油)。
在由5分钟的超收缩压袖带闭塞引起的RH之前和之后，对每个个体评价至少3次。使用相同的方案进行至少一次额外的测量，但不膨胀袖带。
在两个个体中评价3次对0.4mg剂量的舌下腺NG给药的敏感性。在相同的两个个体的每个个体内使用相同的方案进行了额外的研究，但没有给予NG。
我们研究了与记录的压力数据相关的单一量：脉动幅度，我们推测其与动脉面积成比例。在刺激后间隔，约每80秒记录来自袖带的压力数据，持续30秒。在每个记录间隔，将袖带都膨胀到70mmHg，该压力总是低于个体的测量舒张压。为了定量观察到的响应，我们用响应间隔中的脉动量(此情形下，为幅度)的均值除以基线间隔中的同一量的均值。图12显示了其结果。
结果
图10显示了响应于NG获得的反应。在给予NG的所有情况下，在两种度量中都观察到了大于30％的增加。当没有给予NG时，仅观察到相对小的基线变化。在6分钟到20分钟的间隔时间内，在NG响应和NS响应间存在大且持久的差异。
图11显示了28岁男性个体对5分钟袖带闭塞引起的RH的响应。在所有的3个测试中，对RH的响应显著超过了没有引起RH时的情况。基于面积的测量似乎比基于梯度的测量(顺应性测量)更敏感和更具一致性。通过两种测量方法，相对于其他两个RH系列，内皮功能似乎在第一RH系列中受损。对于RH研究，在袖带松弛后4分钟内不存在RH和NS数据响应间的重叠。
在表表2中，我们计算了对每种刺激的最大响应，并评价了相对于NS情形的变化的统计显著性(单尾Student’s t检验)。p<0.05的值被认为具有显著性。
表2.幅度响应的统计分析。
结论
虽然当前3个个体的样本量较小，但对每个个体使用重复测量允许我们以极大的统计确定性证明所用的测量装置能在所有情况下检测所有个体内由于RH(p＝1.19×10-5)和NG(p＝6.25×10-6)引起的变化。该统计分析使得RH或NG可在该系列的个体内引起对NS的平等响应的假设无效。在图12中，NS和任一响应类别间不存在重叠的事实确实是极好的效果。
如上所述，由于NG响应在几乎所有的个体内都是完整的，因此检查较大的群体所能获得的信息很少。我们的结果表明，该方法的灵敏性大于响应血流介导的血管扩张(由于RH引起的FMD)的基于超声的动脉直径成像的灵敏性约5倍。这是基于比较脉动幅度超过基线的51％平均最大增加和代表文献中的B型超声FMD研究中的完整的内皮响应的约10％肱动脉直径变化。
应当理解本文中描述的实施例和实施方案仅用于示例性目的，且根据其进行的不同修改或变化对本领域技术人员是明显的，并被包括在本申请的实质和范围内以及附加的权利要求的范围内。将本文中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用整体并入本文，用于所有目的。

Claims (58)

1.用于评价哺乳动物的内皮功能的装置，包括：
测量袖带，其被配置用于向所述哺乳动物的动脉施加基本上恒定的压力；
测量单元，所述测量单元被配置用于当施加所述基本上恒定的压力时，能检测和定量一个或多个心动周期中所述袖带内的压力脉动；
控制器，其被配置用于向袖带施加所述基本上恒定的压力，其中所述控制器能监测和调节所述袖带内的压力，所述控制器的响应时间足够慢，使得由所述心动周期引起的压力变化不会被所述装置明显减弱，和/或所述控制器被配置用于控制压力源和阀，以提供所述袖带内的压力的开/关控制，其中所述控制器被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力等于或低于对所述哺乳动物测得的舒张压；和
处理器，其被配置用于分析和/或储存和/或比较在至少两轮测量中测得的来自所述压力脉动的值。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述控制器被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对所述哺乳动物测得的平均舒张压或低于所述哺乳动物的预期舒张压。
3.如权利要求1所述的装置，其中所述控制器被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对所述哺乳动物测得的平均舒张压，但低于所述平均舒张压不超过10mm Hg。
4.如权利要求1所述的装置，其中所述控制器被配置用于以足够慢的响应时间监测和调节所述基本上恒定的压力，使得由心脏活动引起的压力变化减弱少于10％。
5.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于通过下述方式维持所述基本上恒定的外部压力：在测量由于所述心脏活动引起的压力变化期间，将所述袖带内的压力设定到某一值，且不改变施加到所述袖带的所述基本上恒定的外部压力。
6.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于在测量阶段施加不同水平的所述基本上恒定的压力。
7.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述装置包括液压泵或气动泵，其被配置用于向所述袖带施加压力。
8.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中通过在液压泵或气动泵和所述袖带间设置狭窄的压力线路来降低所述响应时间。
9.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述装置包括阀和泵，其被配置用于提供所述袖带内的压力的开/关控制。
10.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述装置进一步包括加速计，其被设定为检测所述袖带或装置内的移动或振动。
11.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中用流体或凝胶加压所述袖带。
12.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中用气体加压所述袖带。
13.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述袖带被配置用于基本在包括所述动脉的肢体的整个圆周周围施加压力。
14.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述袖带被配置用于施加不会明显影响与所述动脉在相同的肢体内的其他血管的局部压力。
15.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定血压。
16.如权利要求15所述的装置，其中所述处理器被配置用于基于一次或多次血压测量来计算所述基本上恒定的压力，以及指导所述控制器施加计算出的基本上恒定的压力。
17.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于引起响应于刺激被给予所述动脉的指示的至少一轮测量，和在收到所述刺激被给予所述动脉的指示前的至少一轮测量。
18.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于在哺乳动物的至少5个心动周期中连续施加压力。
19.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于以时间函数储存一个或多个心动周期过程中由所述哺乳动物的心脏活动引起的所述袖带内的压力变化。
20.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述处理器被配置用于整合一个或多个心动周期中随时间的压力变化值，以确定整合压力值，其中整合一个或多个心动周期中随时间的压力变化值是通过计算压力/时间曲线下的面积。
21.如权利要求20所述的装置，其中所述处理器被配置用于将多个心动周期中所述整合压力值平均化。
22.如权利要求20所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定单一心动周期的所述整合压力值。
23.如权利要求20所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定所述整合压力值，以及鉴定基线测量和刺激影响测量间的所述整合压力值的最大变化。
24.如权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定一个或多个心动周期中压力脉动的上升缘上的压力相对于时间波形的导数的最大值，以确定顺应值。
25.如权利要求24所述的装置，其中所述处理器被配置用于将多个心动周期中所述顺应值平均化。
26.如权利要求24所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定单一心动周期的所述顺应值。
27.如权利要求24所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定所述顺应值，以及鉴定基线测量和刺激影响测量间的所述顺应值的最大变化。
28.用于评价哺乳动物的内皮功能的装置，包括：
第一测量袖带，其被配置用于向所述哺乳动物的动脉施加基本上恒定的第一压力；
第二测量袖带，其被配置用于向所述哺乳动物的动脉施加基本上恒定的第二压力；
测量单元，其被配置用于当施加所述基本上恒定的压力时，能检测和定量一个或多个心动周期中所述第一袖带和/或所述第二袖带内的压力脉动；
控制器，其被配置用于向所述第一袖带施加所述基本上恒定的第一压力和/或向所述第二袖带施加所述基本上恒定的第二压力，
其中所述控制器能监测和调节所述第一袖带和/或所述第二袖带内的压力，所述控制器的响应时间足够慢，使得由所述心动周期引起的所述第一袖带和所述第二袖带内的压力变化不会被所述装置明显减弱，
和/或
其中所述控制器被配置用于提供简单的开/关压力控制；和
处理器，其被配置用于监测所述第一袖带内和所述第二袖带内的压力脉动，鉴定所述第一袖带和所述第二袖带内对应的脉动，以及计算动脉内的压力脉动从所述第一袖带到所述第二袖带的位置的通过时间。
29.如权利要求28所述的装置，其中所述处理器被配置用于分析和/或储存和/或比较从至少两轮测量中的所述压力脉动测得的通过时间值。
30.如权利要求28所述的装置，其中所述控制器被配置用于以足够慢的响应时间监测和调节所述基本上恒定的第一压力和/或所述基本上恒定的第二压力，使得由心脏活动引起的所述压力变化减弱少于10％。
31.如权利要求28所述的装置，其中所述控制器被配置用于通过下述方式维持所述基本上恒定的第一压力和/或所述基本上恒定的第二压力：在测量由于心脏活动引起的压力变化期间，将所述第一袖带和/或所述第二袖带内的压力设定到某一值，且不改变施加到所述第一袖带和/或所述第二袖带的所述基本上恒定的外部压力。
32.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力等于或低于对所述哺乳动物测得的舒张压。
33.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对所述哺乳动物测得的平均舒张压或低于所述哺乳动物的预期舒张压。
34.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于使施加的基本上恒定的外部压力低于对所述哺乳动物测得的平均舒张压，但低于所述平均舒张压不超过10mm Hg。
35.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于在测量阶段施加不同水平的所述基本上恒定的压力。
36.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于向所述第一袖带和所述第二袖带施加相同的基本上恒定的压力。
37.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述测量装置包括被配置用于向所述第一袖带和所述第二袖带施加压力的第一液压泵或第一气动泵，或者被配置用于向所述第一袖带施加压力的第一液压泵或第一气动泵和被配置用于向所述第二袖带施加压力的第二液压泵或第二气动泵。
38.如权利要求37所述的装置，其中通过在所述第一液压泵或第一气动泵与所述第一袖带和第二袖带间设置狭窄的压力线路，或者在所述第一液压泵与所述第一袖带间及所述第二液压泵或第二气动泵与所述第二袖带间设置狭窄的压力线路，减少所述响应时间。
39.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述装置包括阀和泵，其被配置用于提供所述袖带内的压力的开/关控制。
40.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述装置进一步包括加速计，其被设置用于检测所述袖带或装置内的移动或振动。
41.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中用流体对所述第一袖带和所述第二袖带加压。
42.如权利要求41所述的装置，其中所述流体为气体。
43.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中用凝胶对所述第一袖带和所述第二袖带加压。
44.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述第一袖带和所述第二袖带被配置用于基本在包括所述动脉的肢体的整个圆周周围施加压力。
45.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述第一袖带和所述第二袖带被配置用于施加不明显影响与所述动脉在相同的肢体内的其他血管的局部压力。
46.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定血压。
47.如权利要求46所述的装置，其中所述处理器被配置用于基于一次或多次血压测量计算所述基本上恒定的压力，以及指导所述控制器施加计算出的基本上恒定的压力。
48.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于引起响应于刺激被给予所述动脉的指示的至少一轮测量，和在收到所述刺激被给予所述动脉的指示前的至少一轮测量。
49.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于在哺乳动物的至少5个心动周期中连续施加压力。
50.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述控制器被配置用于以时间函数储存一个或多个心动周期过程中由所述哺乳动物的心脏活动引起的所述袖带内的压力变化。
51.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述处理器被配置用于整合一个或多个心动周期中随时间的压力变化值，以确定整合压力值，其中所述整合一个或多个心动周期中随时间的压力变化值是通过计算压力/时间曲线下的面积。
52.如权利要求51所述的装置，其中所述处理器被配置用于将多个心动周期中所述整合压力值平均化。
53.如权利要求51所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定单一心动周期的所述整合压力值。
54.如权利要求51所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定所述整合压力值，以及鉴定基线测量和刺激影响测量间的所述整合压力值的最大变化。
55.如权利要求28-31中任一项所述的装置，其中所述处理器被配置用于确定一个或多个心动周期中压力脉动的上升缘上的压力相对于时间波形的导数的最大值，以确定顺应值。
56.如权利要求55所述的装置，其中所述处理器被配置用于将多个心动周期中所述顺应值平均化。
57.如权利要求55所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定单一心动周期的所述顺应值。
58.如权利要求55所述的装置，其中所述处理器被配置用于测定所述顺应值，以及鉴定基线测量和刺激影响测量间的所述顺应值的最大变化。
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