CN103491952A - 用于治疗癌症的新颖联合疗法 - Google Patents

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B.希金斯
K.科林斯基
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Abstract

本发明涉及丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐和拓扑异构酶抑制剂用于对患有增殖性障碍的患者进行治疗的联合疗法，所述增殖性障碍具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。具体地，本发明涉及上述疗法，其中所述拓扑异构酶抑制剂为伊立替康或其药用盐及所述障碍为涉及以下肿瘤的结肠直肠癌，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。

Description

用于治疗癌症的新颖联合疗法
技术领域
本发明涉及用于对患有增殖性障碍的患者进行治疗的联合疗法，所述增殖性障碍具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，所述联合疗法包括向所述患者给药丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺和拓扑异构酶抑制剂。
背景技术
正常发挥功能的b-Raf是一种激酶，其参与由细胞膜至细胞核的信号中继且仅在需要它对上述信号进行中继时才是具有活性的。然而，具有V600E突变的突变型b-Raf始终具有活性并因此在肿瘤发展中发挥作用。上述突变型b-Raf已经参与多种肿瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(下文也称为"化合物I")是b-raf激酶抑制剂，其特异性地靶向于具有V600E突变的突变型b-Raf。该化合物参见WO2007/002325。因此，上述抑制剂用于抑制肿瘤，具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600E突变的b-Raf。
拓扑异构酶是功能在于对DNA进行解链以允许DNA转录和复制的酶。另外，对拓扑异构酶的抑制具有抗增殖效果。然而，还已知含有V600E突变的肿瘤对用拓扑异构酶抑制剂进行的治疗是可反弹的。参见Prewett等人,Clin.Cancer Res.(2002),8:994-1003和Abal等人,Oncogene(2004),23:1737-44。然而，申请人预料不到地发现，化合物I与拓扑异构酶抑制剂的组合不但能够减少上述反弹，而且引起改善的抗肿瘤效果，所述改善的抗肿瘤效果显著优于单独用每种化合物所得到的结果而毒性无显著增加。
另外，申请人还已经发现，化合物I与拓扑异构酶抑制剂和EGFR抑制剂的组合提供进一步改善的抗肿瘤效果。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用。所述活性剂的量使其组合在治疗所述增殖性障碍中是治疗有效的。
本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂。
另外，本发明涉及化合物I或其药用盐和拓扑异构酶抑制剂在治疗增殖性障碍中的用途。
本发明另一个方面是化合物I或其药用盐和拓扑异构酶抑制剂在制备用于治疗增殖性障碍的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及对患有增殖性障碍的患者进行治疗的方法，所述方法包括向患者给药：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂；所述活性剂的量使其组合在治疗所述增殖性障碍中是治疗有效的。
附图说明
图1显示了化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2×/wk)、伊立替康HCl单一疗法(40mg/kg q4d×5)、化合物I(25mg/kgbid)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)联合疗法及化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法的耐受性，其通过%体重变化来表示。
图2显示了化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2×/wk)、伊立替康HCl单一疗法(40mg/kg q4d×5)、化合物I(25mg/kgbid)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)联合疗法及化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法的抗肿瘤活性，其通过平均肿瘤体积随时间的变化来表示。
图3显示了化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2×/wk)、伊立替康HCl单一疗法(40mg/kg q4d×5)、化合物I(25mg/kgbid)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)联合疗法及化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)联合疗法对存活的影响，其通过存活小鼠随时间的百分比来表示。
具体实施方式
如上所述，"化合物I"在本申请中是指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺。其是具有以下结构的化合物。
Figure BDA00003060657400031
化合物I为b-Raf激酶抑制剂，其特异性地靶向于具有V600E突变的b-Raf。
本申请使用的b-Raf的"V600E"突变是指在b-Raf蛋白中的突变，其中在b-Raf的残基位置600处的缬氨酸残基被谷氨酸代替。
当提及HER家族如HER-2和EGFR(HER-1)的受体酪氨酸激酶时，本申请使用的缩写"HER"是指人表皮受体且缩写"EGFR"是指表皮生长因子受体。
本申请使用的术语"药用载体"是指所述载体不具有可使合理谨慎的医生在考虑到待治疗的疾病或病症和相应的给药途径的情况下避免将其给药于患者的性质。
本申请使用的术语化合物的"药用盐"是指任何常规盐或碱加成盐，其保留所述化合物的生物效力和性质且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱来形成。
本申请使用的术语"治疗有效"是指以下量的药物或组合或组合物，其在给药于患者后可有效产生所期望的治疗效果，例如阻止癌性肿瘤生长或使癌性肿瘤收缩或延长患者寿命。
术语"细胞增殖性障碍"和"增殖性障碍"是指与一定程度的异常细胞增殖相关的障碍。在一个实施方案中，所述增殖性障碍为癌症。
术语"癌症"和"癌性"是指或描述在哺乳动物中以不受调节的细胞生长/增殖为典型特征的生理状态。癌症的实例包括但不限于结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
术语"结肠直肠肿瘤"或"结肠直肠癌"是指大肠的任何肿瘤或癌症，所述大肠包括结肠(由盲肠至直肠的大肠)和直肠，所述肿瘤或癌症包括例如腺癌和较不普遍的形式例如淋巴瘤和鳞状细胞癌。
"抑制细胞生长或增殖"是指使细胞生长或增殖降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%并包括诱导细胞死亡。
本申请使用的短语"基本降低"或"基本不同"是指在两个数值(通常一个数值与一种分子相关且另一个数值与参照/对比分子相关)之间程度足够高的差异，从而使本领域技术人员可认为在所述两个值之间的差异就所述值所表示的生物特征而言具有统计学显著性。
术语"肿瘤"是指所有瘤性细胞生长和增殖(无论是恶性的还是良性的)及所有癌前和癌性细胞和组织。当在本申请中提及时，术语"癌症"、"癌性"、"细胞增殖性障碍"、"增殖性障碍"和"肿瘤"不是互相排斥的。
在治疗后，当肿瘤的体积得以减小时，认为发生所述肿瘤的"消退"。若肿瘤仍存在(肿瘤体积>0mm3)但其体积与治疗开始时相比得以减小，则认为已经发生"部分消退(PR)"。若肿瘤在治疗后显然不存在，则认为已经发生"完全消退(CR)"。
本发明涉及药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，所述活性剂的量使其组合在治疗所述增殖性障碍中是治疗有效的。
对增殖性障碍的治疗应该被理解为包括维持或减小肿瘤尺寸、诱导肿瘤消退(部分或全部)、抑制肿瘤生长和/或延长患有所述障碍的患者的寿命。在一些实施方案中，本发明组合即(A)和(B)或(A)、(B)和(C)在治疗所述增殖性障碍中显示出大于加和的效果(协同效果)。
本发明还涉及试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂。所述试剂盒或组合物可用于例如治疗增殖性障碍。
在本发明一个实施方案中，所述增殖性障碍为实体瘤。
在本发明另一个实施方案中，所述增殖性障碍为以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600突变且优选为V600E突变的b-Raf。
在本发明另一个实施方案中，所述增殖性障碍选自结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌且所述癌症涉及以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600突变且优选为V600E突变的b-Raf。
在本发明另一个实施方案中，所述增殖性障碍为以下实体瘤，所述实体瘤包含具有V600突变且优选为V600E突变的b-Raf。
在本发明另一个实施方案中，所述增殖性障碍为结肠直肠癌。
在本发明另一个实施方案中，所述增殖性障碍为结肠直肠癌，所述结肠直肠癌涉及以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600突变且优选为V600E突变的b-Raf。
在本发明一个实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为I型拓扑异构酶抑制剂。
在本发明另一个实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为II型拓扑异构酶抑制剂。
在本发明另一个实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为伊立替康(irinotecan)或其药用盐。所述抑制剂可为例如伊立替康盐酸盐(伊立替康HCl)，其由Pfizer Inc.,New York,U.S.A.以
Figure BDA00003060657400051
销售。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗结肠直肠癌的药物产品，所述结肠直肠癌涉及以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf，其中所述产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗所述结肠直肠癌中同时或先后使用，所述活性剂的量使其组合在治疗所述结肠直肠癌中是治疗有效的。
根据本发明方法来给药的每种组分的量可以但不必是本身治疗有效的。即本发明具体包括以下组合，其中在所述组合中化合物I或其药用盐的量和/或拓扑异构酶抑制剂的量可小于每种活性剂当其以单一疗法来给药时的治疗有效量。
化合物I或其药用盐可例如口服给药。伊立替康或其药用盐可例如腹膜内或静脉内给药。
本发明第一组分和第二组分以任何量和任何持续时间来给药，其中它们的组合量在治疗增殖性障碍中是治疗有效的。
在本发明一些实施方案中，化合物I或其药用盐以约200mg/日至约3000mg/日、约1000mg/日至约2500mg/日或约1700mg/日至约2100mg/日的剂量来给药。在另一个实施方案中，所述剂量为约1920mg/日。
在本发明一个实施方案中，化合物I或其药用盐的上述量可作为单一剂量每天给药或分成例如相等的剂量(尽管这不是必需的)每天给药两次(bid)。例如，化合物I或其药用盐可按约100mg至约1500mg bid、约500mg至约1250mg bid、约850mg至约1050mg bid或约960mg bid的剂量来给药。
在本发明一个实施方案中，给药化合物I或其药用盐直到疾病进展或不可接受的毒性。
在本发明一个实施方案中，伊立替康或其药用盐以约1至约400mg/m2/周或约1至约250mg/m2/周的剂量来给药。在另一个实施方案中，伊立替康或其药用盐以约50至约200mg/m2/周的剂量来给药。在另一个实施方案中，伊立替康或其药用盐以约125mg/m2/周的剂量来给药。
在另一个实施方案中，伊立替康或其药用盐的给药周期为六周且每周约75至约175mg/m2，例如对于最初四周，每周约125mg/m2，例如在第1、8、15和22天。在另一个实施方案中，给药周期为六周且每周约130至约230mg/m2，例如每周约180mg/m2，每两周在第一周开始(every two weeksstarting on the first week)，例如在第1、15和29天。在另一个实施方案中，每三周以约300至约400mg/m2例如约350mg/m2给药一次。在另一个实施方案中，每两周以约130至约230mg/m2例如约180mg/m2给药一次。可通过例如历时约90分钟的输注来给药。可进行治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。
本发明还提供药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，其中
(A)以约200mg/日至约3000mg/日、约1000mg/日至约2500mg/日、约1700mg/日至约2100mg/日或约1920mg/日的量来给药；和
(B)以约1至约250mg/m2/周、约50至约200mg/m2/周或约125mg/m2/周的量来给药。
在该实施方案中，所述增殖性障碍为实体瘤，具体为选自以下的肿瘤：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其涉及以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf，尤其是结肠直肠癌，其涉及以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
本发明还提供试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐。
在本发明另一个方面，本申请上述药物产品与放射疗法联用和/或与其它活性剂联用。
在本发明另一个实施方案中，本申请上述药物产品与第三组分(C)联用，所述第三组分(C)包含作为活性剂的EGFR抑制剂。如上所述，通过本发明组合或根据本发明方法来给药的每种组分的量可以但不必是本身治疗有效的且本发明具体包括以下组合，其中在所述组合中每种活性剂的量可小于每种活性剂当其以单一疗法来给药时的治疗有效量。
在本发明一个实施方案中，所述EGFR抑制剂(即组分(C))为西妥昔单抗(cetuximab)。
在另一个实施方案中，本发明提供药物产品，所述药物产品包含如上定义的组分(A)、(B)和(C)，其中西妥昔单抗以约50mg/m2/周至约700mg/m2/周、约100mg/m2/周至约600mg/m2/周或约200mg/m2/周至约500mg/m2/周的剂量来给药。
在另一个实施方案中，本发明提供药物产品，所述药物产品包含如上定义的组分(A)、(B)和(C)，其中西妥昔单抗每周给药，其中第一次给药量为约400mg/m2至约500mg/m2且随后每次给药量为约200mg/m2至约300mg/m2。
在另一个实施方案中，包含如上定义的组分(A)、(B)和(C)的药物产品可包含用于每周给药的西妥昔单抗，其中第一次给药量为约450mg/m2且随后每次给药量为约250mg/m2。
在本发明一个实施方案中，给药西妥昔单抗直到疾病进展或不可接受的毒性。
医生可将每种组分的剂量水平调整至低于或高于本申请所述剂量水平，这取决于患者的需要和患者对治疗的反应。所述剂量可按照医生根据患者的需要而确定的任何给药方案来给药。例如，两种组分中每种的剂量可按单一剂量或历时数天的分份剂量或交替的每天方案来给药。
本发明还提供药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐；和(C)第三组分，所述第三组分包含作为活性剂的西妥昔单抗；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗所述增殖性障碍中同时或先后使用，其中
(A)以约200mg/日至约3000mg/日、约1000mg/日至约2500mg/日、约1700mg/日至约2100mg/日或约1920mg/日的量来给药；
(B)以约1至约250mg/m2/周、约50至约200mg/m2/周或约125mg/m2/周的量来给药；和
(C)以约50mg/m2/周至约700mg/m2/周、约100mg/m2/周至约600mg/m2/周或约200mg/m2/周至约500mg/m2/周的量来给药。
在该实施方案中，所述增殖性障碍为实体瘤，具体为选自以下的肿瘤：结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其涉及以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf，尤其是结肠直肠癌，其涉及以下肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
本发明还提供试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐；和(C)第三组分，所述第三组分包含作为活性剂的西妥昔单抗。
上述化合物I在其自然状态下以结晶形式存在。然而，所述化合物的无定形形式与结晶形式相比具有较大的水溶性并因此与结晶形式相比具有改善的溶出率和由此改善的生物利用度。因此，所述化合物的无定形形式是优选的。因此，在本发明方法和试剂盒的优选实施方案中，化合物I呈基本无定形形式且更优选呈无定形形式。本申请使用的术语"基本无定形"物质包括结晶度不大于约10%的物质；且"无定形"物质包括结晶度不大于约2%的物质。
然而，呈无定形形式的化合物I不是稳定的，这是因为所述化合物具有结晶的趋势。因此，在本发明一个实施方案中，化合物I包含在与乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate,HPMC-AS)形成的固体分子复合物中。本申请使用的术语"固体分子复合物"是指以下组合物，其中化合物I随机分布("以分子形式分散")在由HPMC-AS形成的基质中。优选地，化合物I和HPMC-AS的上述组合物形成一相系统，其可通过X射线粉末衍射图来表征，所述X射线粉末衍射图基本不含有或不含有与化合物I的结晶形式相关的结晶信号。在一些实施方案中，化合物I以细分(subdivision)的最终状态存在于聚合物中。在一些实施方案中，化合物I以分子形式分散在HPMC-AS基质中，从而使其固定在其无定形形式中。"固定"是指化合物I的分子与HPMC-AS的分子相互作用以使它们保持在上述基质中并由于缺乏移动性而防止晶核形成。在一些实施方案中，所述聚合物可防止分子内氢键或在化合物I的两个或更多个分子之间的弱分散力。
在一些实施方案中，化合物I在所述固体分子复合物中的重量与HPMC-AS在其中的重量的比例为约1:9至约5:5。在一个实施方案中，所述比例为约2:8至约4:6。在另一个实施方案中，所述比例为约3:7。
在本发明方法和试剂盒的一些实施方案中，所述第一组分包含化合物I和HPMC-AS的上述固体分子复合物，其共混有胶体二氧化硅。在一些实施方案中，所述共混物包含至少0.5重量%二氧化硅。在本发明一个实施方案中，所述共混物为约97%复合物和约3%二氧化硅。
在另一个实施方案中，所述第一组分包含以下组合物，所述组合物包含上述固体分子复合物和药用载体，所述固体分子复合物共混有或不共混有上述二氧化硅。在一些实施方案中，将上述复合物或包含上述复合物的共混物混悬在载体中。载体的实例为羟丙基纤维素(HPC)。在一个实施方案中，媒介物含有约2重量%HPC。
每种组分还可含有额外的试剂，例如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。
在一些实施方案中，所述第一组分可包含化合物I和HPMC-AS的固体分子复合物，其共混有胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、交聚维酮(崩解剂)、硬脂酸镁(可在制片和包囊操作中使用的润滑剂)和/或交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)。
在一个实施方案中，所述第一组分为硬明胶胶囊，所述硬明胶胶囊包含化合物I和HPMC-AS的固体分子复合物，其共混有胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，所述第一组分为片剂，所述片剂包含化合物I或其药用盐。在一个实施方案中，所述片剂包含化合物I或其药用盐和HPMC-AS的固体分子复合物。例如，所述复合物可共混有胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠。所述片剂可例如用膜包衣进行包衣。所述膜包衣可例如包含聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石和氧化铁红。
在一些实施方案中，所述第二组分可包含在溶液中的西妥昔单抗。在一个实施方案中，所述溶液为约2mg/ml西妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述第二组分可包含溶液，所述溶液包含伊立替康或其药用盐例如伊立替康盐酸盐。在一个实施方案中，所述溶液为约5%右旋糖溶液。在一个实施方案中，每毫升所述溶液含有约20mg伊立替康盐酸盐、约45mg山梨醇和约0.9mg乳酸。在一个实施方案中，所述溶液的pH为约3.0至约3.8，例如约3.5。
在一些实施方案中，所述第三组分可包含片剂，所述片剂包含埃罗替尼(erlotinib)或其药用盐例如埃罗替尼盐酸盐。
另外，本发明提供化合物I或其药用盐和拓扑异构酶抑制剂在治疗增殖性障碍中的用途。
本发明还提供化合物I或其药用盐和拓扑异构酶抑制剂在制备用于治疗增殖性障碍的药物中的用途。
本发明还提供对患有增殖性障碍的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者给药在本申请上述剂量和治疗方案中的任何药物产品。
申请人使用含有人结肠直肠癌异种移植物的小鼠来进行研究。
申请人发现，化合物I(25mg/kg bid)和伊立替康盐酸盐(40mg/kg q4d×5)的组合产生肿瘤生长抑制(TGI)和延长寿命(ILS)结果，所述结果显著好于相应的单一疗法结果(p<0.05)。另外，经历联合疗法的10只小鼠中的4只具有部分消退，而在单一疗法组中没有观察到消退(部分或完全)。
另外，申请人发现，化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康盐酸盐(40mg/kg q4d×5)的组合产生肿瘤生长抑制(TGI)和延长寿命(ILS)结果，所述结果显著好于相应的单一疗法结果(p<0.05)并也好于化合物I(25mg/kg bid)和伊立替康盐酸盐(40mg/kg q4d×5)的联合疗法所实现的结果。化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康盐酸盐(40mg/kg q4d×5)的疗法在全部10只小鼠中产生消退，其中9只为部分消退且1只为完全消退。
这些研究表明，用化合物I和伊立替康的组合对患者进行的治疗优于用任何一种单独的药物进行的治疗。另外，所述研究表明，用化合物I、西妥昔单抗和伊立替康盐酸盐的组合对患者进行的治疗产生甚至更优异的结果。
实施例
本发明将通过参考以下实施例而得以更充分地理解。然而，这些实施例不应该被解释为限制本发明范围。
本申请使用的缩写如下所述：
q.s.：适量
×：次数
po：口服
ip：腹膜内
bid：每天两次
wk：周
qd：每天一次
q4d×5：每4天一次总共给药5次
BWL：体重减轻
实施例1
该实施例描述了包含化合物I的混悬液的形成。
首先形成包含化合物I和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)的固体分子复合物。
将比例为约3:7的化合物I和HPMC-AS分别溶解在二甲基乙酰胺(DMA)中。然后将所得溶液在搅拌下加到非常冷的稀盐酸中，这使化合物I和
HPMC-AS共析出为固体分子复合物，其中化合物I在纳米颗粒尺寸范围内存在。DMA与酸的比例为1:5-1:10。
然后共析出物用水洗涤以除去DMA，过滤，干燥至含湿量<2%并通过30#筛网，然后进行评价。所得固体分子复合物为30重量%化合物I和70重量%HPMC。
然后将复合物与胶体二氧化硅(
Figure BDA00003060657400121
200,Evonik Industries AG,Essen,Germany)共混，从而在每100g共混物中，97g为复合物及3g为胶体二氧化硅。
然后制备含有2%羟丙基纤维素(
Figure BDA00003060657400122
LF,Aqualon,Wilmington,Delaware,USA)和用于调节pH的1N HCl(适量至pH4)的含水媒介物。
将39.6mL媒介物平衡至室温并缓慢转移到429.6mg上述共混物中并与共混物缓慢混合直到得到均匀混悬液。这得到含有3.125mg/mL化合物I的混悬液。
将混悬液贮存在2-8℃并避光。
实施例2
小鼠用人HT-29细胞异种移植物植入。以下描述了小鼠、所使用的细胞系和植入。
雌性无胸腺Crl:NU-Foxn1nu小鼠用于效力测试(Charles River,Wilmington,MA,USA)。小鼠为10-12周龄并重23-25克。小鼠的健康每天如下评价：对采自共用格架上的警哨动物(sentinel animals on shared shelfracks)的血样进行观察和分析。历时一周使所有动物适应和从与运输相关的应激中恢复。无限制地提供高压灭菌水和辐射食品(5058-ms Pico Lab小鼠口粮,Purina Mills,Richmond,IN,USA)并将动物保持在12小时明暗循环中。笼子、垫料和水瓶在使用前经高压灭菌并每周更换。所有动物实验按照实验室动物护理和使用指南、地方法规和由罗氏动物护理和使用委员会批准的规程在申请人的由AAALAC认可的设施中进行。
使HT-29细胞(American Type Culture Collection,Rockville,MD)在补充有10%胎牛血清(FBS)和1%200nM L-谷氨酰胺的McCoy-5培养基中生长，扩增，收集并制备，从而使每只小鼠接受3×106个细胞/0.2ml不含有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。将细胞皮下植入在每只小鼠的右肋中。
植入有人异种移植物的小鼠根据肿瘤体积被随机分到各组(每组具有10只小鼠)中，从而使所有组具有类似的起始平均肿瘤体积。用于该研究的起始平均肿瘤体积为约135mm3。
实施例3
将化合物I配制成如实施例1所述的混悬液。西妥昔单抗购自ImCloneSystems,Inc.(
Figure BDA00003060657400131
)，其是浓度为2mg/ml的溶液。伊立替康盐酸盐购自Pfizer Inc.(
Figure BDA00003060657400132
)，其是浓度为20mg/ml的无菌储备溶液且按需用无菌盐水稀释至2mg/ml。
治疗在细胞植入后第11天开始并在细胞植入后第32天结束。使用在实施例2中发展的8组小鼠。每组经历如下不同的疗法：
(1)小鼠接受化合物I媒介物(bid po)、西妥昔单抗媒介物(2×/wk ip)和伊立替康HCl媒介物(q4d×5ip)；
(2)小鼠接受伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5ip)；
(3)小鼠接受化合物I25mg/kg(bid po)；
(4)小鼠接受西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk ip)；
(5)小鼠接受化合物I(25mg/kg bid po)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5ip)；
(6)小鼠接受西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk ip)和伊立替康HCl(40mg/kgq4d×5ip)；
(7)小鼠接受化合物I(25mg/kg bid po)和西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk ip)；
(8)小鼠接受化合物I(25mg/kg bid po)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk ip)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5ip)。
化合物I的混悬液和与其相应的媒介物使用1cc无菌注射器和18号灌胃针每天给药两次(0.2ml/动物)。西妥昔单抗和与其相应的媒介物使用1cc无菌注射器和26号针头以周一/周四或周二/周五方案每周腹膜内给药两次(0.2ml/动物)。伊立替康HCl和与其相应的媒介物使用1cc无菌注射器和26号针头以q4d×5方案腹膜内给药(0/2ml/动物)。所有给药基于平均小鼠体重即25克。
肿瘤每周测量一次或两次。所有动物在整个实验中各自被跟踪。
体重减轻以图表形式被表示为平均组体重变化百分比，其中使用公式：((W-W0)/W0)×100，其中‘W’表示治疗组在特定日的平均体重且‘W0’表示同一治疗组在治疗开始时的平均体重。最大体重减轻也使用以上公式来表示且是指在整个实验过程的任何时间就特定组所观察到的最大体重减轻百分比。
效力数据以图表形式被表示为平均肿瘤体积±平均标准误差(SEM)。另外，治疗组的肿瘤体积被表示为相对于对照组的肿瘤体积的百分比(%T/C)，其中使用公式：100×((T-T0)/(C-C0))，其中T表示治疗组在实验过程的特定日的平均肿瘤体积，T0表示同一治疗组在治疗第一天时的平均肿瘤体积，C表示对照组在实验过程的所述特定日的平均肿瘤体积且C0表示同一对照组在治疗第一天时的平均肿瘤体积。
肿瘤体积(以立方毫米计)使用以下椭球公式来计算：(D×(d2))/2，其中"D"表示肿瘤的长直径及"d"表示肿瘤的短直径。
另外，肿瘤消退和/或肿瘤体积变化百分比使用以下公式来计算：
((T-T0)/T0)×100，其中‘T’表示治疗组在特定日的平均肿瘤体积且‘T0’表示同一治疗组在治疗开始时的平均肿瘤体积。
统计学分析通过秩和检验、单向方差分析和因果Bonferroni法t检验(post-hoc Bonferroni t-test)(SigmaStat,2.0版,Jandel Scientific,San Francisco,CA,USA)来确定。若概率值(p)≤0.05，则认为组间差异是显著的。
对于存活评价，将存活空间增加(ILS)百分比计算为100×[(治疗组的中值存活日-对照组的中值存活日)/对照组的中值存活日]。中值存活使用KaplanMeier存活分析来确定。在统计学上对治疗组中的存活与媒介物组中的存活进行比较且组间存活比较使用对数秩检验(log-rank test)(Graph Pad Prism,LaJolla,CA,USA)来进行。若概率值(p)≤0.05，则认为组间差异是显著的。
毒性
通常，当通过测量体重变化和肉眼观察各个动物来进行评价时，在该研究的任何剂量组中都没有观察到明显的毒性迹象。参见表1和图1。与EGFR抑制剂相关的皮疹在用西妥昔单抗治疗的小鼠中是常见的，其即使在连续治疗下也是具有自限性的。
表1
Figure BDA00003060657400151
肿瘤生长抑制(TGI)
接受化合物I单一疗法(25mg/kg bid)的组显示出76%TGI。接受西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2×/wk)的组显示出58%TGI。接受伊立替康HCl单一疗法(40mg/kg q4d×5)的组显示出59%TGI。接受化合物I(25mg/kg bid)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)的组显示出98%TGI。接受西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)的组显示出92%TGI。接受化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)的组显示出>100%TGI。接受化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kgq4d×5)的组显示出>100%TGI。在所有单一疗法组中都没有观察到肿瘤消退。接受化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)的组在10只中的5只中显示出部分消退(PR)，但是没有显示出完全消退(CR)。接受化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)的组在10只中的9只中显示出PR且在10只中的1只中显示出CR。参见表2和3及图2。
表2
表3
Figure BDA00003060657400162
存活评价
接受化合物I单一疗法(25mg/kg bid)的组显示出80%ILS。接受西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2×/wk)的组显示出27%ILS。接受伊立替康HCl单一疗法(40mg/kg q4d×5)的组显示出17%ILS。接受化合物I(25mg/kg bid)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)的组显示出163%ILS。接受西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kg q4d×5)的组显示出80%ILS。接受化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)的组显示出127%ILS。接受化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2×/wk)和伊立替康HCl(40mg/kgq4d×5)的组显示出259%ILS。参见表4和图3。
表4
统计学分析
化合物I/西妥昔单抗、化合物I/伊立替康HCl和化合物I/西妥昔单抗/伊立替康HCl联合疗法的%TGI在统计学上优于所有单一疗法支的%TGI(p<0.05)。化合物I/西妥昔单抗/伊立替康HCl联合疗法的%TGI在统计学上还优于化合物I/伊立替康HCl和西妥昔单抗/伊立替康HCl联合疗法的%TGI(p<0.05)。
化合物I/西妥昔单抗、化合物I/伊立替康HCl和化合物I/西妥昔单抗/伊立替康HCl联合疗法的%ILS在统计学上优于所有单一疗法支的%ILS(对于所有比较p<0.05)。化合物I/西妥昔单抗/伊立替康HCl联合疗法的%ILS在统计学上还优于化合物I/伊立替康HCl和化合物I/西妥昔单抗联合疗法的%ILS。
参见表5。
表5
Figure BDA00003060657400181
Figure BDA00003060657400191
*单向方差分析和因果Bonferroni法**Breslow-Gehan-Wilcoxon

Claims (16)

1.一种药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，所述增殖性障碍具体为癌症，更具体为结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600突变的b-Raf。
2.权利要求1的药物产品，其中所述增殖性障碍为肿瘤，所述肿瘤包含具有V600E突变的b-Raf。
3.权利要求1或2的药物产品，其中所述拓扑异构酶抑制剂为伊立替康或其药用盐。
4.权利要求1-3中任一项的药物产品，其还包含第三组分(C)，所述第三组分(C)包含作为活性剂的EGFR抑制剂。
5.权利要求4的药物产品，其中所述EGFR抑制剂为西妥昔单抗。
6.权利要求1-5中任一项的药物产品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐呈无定形形式。
7.权利要求1-6中任一项的药物产品，其所包含的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐包含在与乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素形成的固体分子复合物中，从而使其固定在其无定形形式中。
8.一种试剂盒，所述试剂盒包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂。
9.权利要求8的试剂盒，其还包含第三组分，所述第三组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂。
10.权利要求8或9的试剂盒，其用于治疗增殖性障碍，具体为癌症，更具体为结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600E突变的b-Raf。
11.权利要求1或2的药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，其中
(A)以约200mg/日至约3000mg/日、约1000mg/日至约2500mg/日、约1700mg/日至约2100mg/日或约1920mg/日的量来给药；及
(B)以约1至约250mg/m2/周、约50至约200mg/m2/周或约125mg/m2/周的量来给药。
12.权利要求11的药物产品，其还包含作为第三组分的溶液，所述溶液包含作为活性剂的西妥昔单抗。
13.权利要求12的药物产品，其中西妥昔单抗每周给药，其中第一次给药量为约400mg/m2至约500mg/m2且随后每次给药量为约200mg/m2至约300mg/m2。
14.权利要求4的药物产品，所述药物产品包含：(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐；和(C)第三组分，所述第三组分包含作为活性剂的西妥昔单抗；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗所述增殖性障碍中同时或先后使用，其中
(A)以约200mg/日至约3000mg/日、约1000mg/日至约2500mg/日、约1700mg/日至约2100mg/日或约1920mg/日的量来给药；
(B)以约1至约250mg/m2/周、约50至约200mg/m2/周或约125mg/m2/周的量来给药；及
(C)以约50mg/m2/周至约700mg/m2/周、约100mg/m2/周至约600mg/m2/周或约200mg/m2/周至约500mg/m2/周的量来给药。
15.丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐和伊立替康或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗增殖性障碍，例如癌症，更具体为结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，所述癌症都包含具有V600突变且具体为V600E突变的b-Raf。
16.基本如本申请所述的新颖制剂、试剂盒和用途。
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