CN103491808B - 在中间相的液滴中包括内相的至少一个液滴的胶囊系列及相关制造方法 - Google Patents

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Abstract

在中间相的液滴中包括内相的至少一个液滴的胶囊系列及相关制造方法。每个胶囊包括液核（14）和胶凝壳（16），胶凝壳（16）包含在其外周完全包封液核（14）的胶凝聚电解质。当胶囊（12）浸入气体中时，胶凝壳（16）适合用于保持液核（14）。液核（14）包括中间相的中间液滴（18），中间相设置为与胶凝壳（16）接触，并且内相的至少一个内部液滴（20）位于中间液滴（18）中。核（14）的体积与胶凝壳（16）的体积的比率大于2，有利地小于50。

Description

在中间相的液滴中包括内相的至少一个液滴的胶囊系列及相 关制造方法
本发明涉及一种胶囊的系列，每个胶囊是以下类型，包含：
-液核，
-胶凝壳，其包括在其外周完全包封液核的胶凝聚电解质，当该胶囊浸于气体中时，胶凝壳适于保持液核。
该类胶囊，其包括包封在基本上为固体的胶凝壳中的液核，在许多技术领域中都存在应用。
因此，在食品工业中，这些胶囊用于包含改善食品性能如味道或保存期限的各种添加剂。
在制药工业和化妆品工业中，上述胶囊特别用生物学上或化妆用的活性产品填充。它们主要用于特别保护它们的含量和控制它们所包含产品的释放。
该类胶囊也可以用于生物化学中的应用中，用于使细胞固定在生物反应器中或作为移植物中的人造细胞。
在所有的这些应用中，胶囊壳通常是由与人体生物相容的材料制成。为了该目的，使用聚合物如多糖形成壳是已知的技术，其是生物相容的、可生物降解的并且在大多数情况下是无毒的。这些聚合物可以有利地以溶液的液态转化成明显更粘稠的状态，以形成确保包含在胶囊中的液体机械保持的凝胶。
为了形成该类胶囊，专利申请WO 2010/063937描述了一种方法，其中通过在双壁的出口处共挤出液滴形成胶囊，该胶囊具有由海藻酸盐形成的外壳。液滴降落到大量的空气中，然后浸入胶凝溶液中以进行壳的胶凝。因此，由此得到的壳具有较薄的厚度（narrowthickness）。
这类方法使得能够以简单且有效的方式包封各种各样的液体产品。
这类方法具有一些局限性，这取决于要包封的液体的性质。特别地，包封与含有适于胶凝的聚电解质液的液体相互作用的制剂是繁重的。因此，使用文献WO 2010/063937中描述的方法更难以包封包含离子如钙离子或其它二价离子的溶液、包含高浓度醇的溶液如以体积计地大于30%、或pH低于4.5的溶液。
因此，本发明的目的是获得含有各种各样液体的胶囊，并且尽管如此，其仍容易成形，同时所有都具有较薄厚度的壳，以便当应当释放包含在胶囊中的液体时确保胶囊的有效崩解。
因此，本发明涉及上述类型的胶囊的系列，其特征在于：
-液核包含中间相的中间液滴，所述中间相被放置为与胶凝壳接触，并且在中间液滴中放置至少一个内相的内部液滴，核的体积与胶凝壳的体积的比值大于2，有利地小于50。
根据本发明的胶囊系列可以包括一个或多个下列特有的特征，其被认为是独立地或根据技术上可能的所有组合：
-核的体积与胶凝壳的体积的比值是5至10；
-胶凝壳的厚度小于500微米，并且有利地大于10微米；
-将每个内部液滴完全远离胶凝壳放置，中间相放在该或每个内部液滴和胶凝壳之间；
-该或每个内部液滴具有大于核体积的0.5%，并且有利地小于核体积的60%的体积；
-该或每个内部液滴的最大横向尺寸大于150微米，有利地大于300微米；
-每个胶囊包含至少两个设置在中间液滴中的内部宏观（肉眼可见的，macroscopic）液滴，每个内部宏观液滴包括内相，每个胶囊有利地包括少于二十个设置在中间相中的内部宏观液滴，有利地少于五个设置在中间相中的内部宏观液滴，有利地两个设置在中间相中的内部宏观液滴；并且
-每个胶囊包含至少两个具有内相的内部宏观液滴，内相具有不同的组分；
-每个中间液滴由油性中间相形成，形成每个内部液滴的内相是水性的；
-中间液滴是粘性的或胶凝的；
-中间液滴包含聚合物和/或基于硅酮的共聚物；
-中间液滴包含在60%至90%之间的基于硅酮的交联聚合物溶液，和按重量计10%至按重量计40%之间的聚二甲基硅氧烷，
-中间液滴包含固体颗粒，有利地是珍珠颗粒。
本发明还涉及用于制造胶囊的系列的方法，每个胶囊包括液核和完全包封液核的胶凝壳，该方法包括以下步骤：
-在双壁中分别输送用来形成液核的内相和包含能够胶凝的聚电解质液体的第一溶液，其用来形成胶凝壳体；
-在双壁的出口处形成一系列的液体主体（liquid body），其包括涂有由第一溶液形成的外周膜的一个中间相液滴；
-将每个液体主体从双壁中分离并且使每个液体主体降落到大量的空气中。
-将每个液体主体浸入含有能够与膜的聚电解质起反应的试剂的胶凝溶液中，以便使其从液态转变为胶凝状态，并从而形成胶凝壳；
-回收形成的胶囊，其核的体积与壳的体积的比率大于2，有利地小于50；
该方法包括以下步骤：在中间相中形成一个内相的至少一个内部宏观液滴，在双壁的出口处形成每个液体主体，其包括设置在中间相中的内相的一个内部宏观液滴。
根据本发明的制备方法可以由一个或多个下列特有的特征组成，根据技术上可能的所有组合分别获取：
-在双壁的出口处形成的中间相的每个中间液滴包括置于中间相的至少两个内部液滴；
-成形的步骤包括将内相注入到在双壁中流动的中间相流（current）中以便形成内部宏观液滴；
-通过设置在双壁中的内部管道（内管道）进行内相的注入，将内部管道开口有利地从双壁的出口处撤出；
-第一溶液在其与中间相接触之前包含至少一种表面活性剂，
-该方法包括相对于中间相的注入速率调节中间相中内相的注入速率，以便调节在双壁的出口处形成的每个中间液滴中存在的内部宏观液滴的数量。
-每个中间液滴由油性中间相形成，形成每个内部液滴的内相是水性的；
-中间液滴是粘性的或胶凝的；
-中间液滴包含聚合物和/或基于硅酮的共聚物；
-中间液滴包含在60%至90%之间的基于硅酮的交联聚合物溶液和按重量计10%至按重量计40%之间的聚二甲基硅氧烷；
-中间液滴包含固体颗粒，有利地是珍珠颗粒。
阅读通过实施例给出的以下描述并参照已经制成的附图将能更好地理解本发明，其中：
-图1是在用于制造胶囊系列的方法过程中拍摄的用于形成根据本发明的胶囊系列的第一装置的局部截面示意图；
-图2是用于形成根据本发明的胶囊的第二个系列的第二装置的与图1类似的视图；
-图3是用于形成根据本发明的胶囊的第三个系列的第三装置的与图1类似的视图；
-图4是用于形成根据本发明的胶囊的第四个系列的第四装置的与图1类似的视图；
-图5是用于形成根据本发明的胶囊的第五个系列的第五装置的与图1类似的视图；
-图6是用于形成根据本发明的胶囊的第六个系列的第六装置的与图1类似的视图；
-图7示出在实施用于制备根据本发明的胶囊系列的方法中流量控制的可能性的曲线图。
图1中示出了根据本发明的胶囊12的第一个系列10。
每个胶囊12包括液核14和包围液核14整个外表面的外部胶凝壳16，以便特别是当胶囊浸入大量气体时保持液核14。
在该实施例中，每个胶囊12具有基本上球形的形状和大于0.5mm，有利地小于10mm的外径。每个胶囊12的直径特别地在1mm至5mm之间。基于使用数字照相机俯视拍摄的胶囊12的照片，通过使用图像处理软件“Image J”有利地对至少七个胶囊测定直径。
胶囊12特别具有单分散分布。在该方面，通过由标准偏差与平均值的比例构成的变动系数Cv测量的胶囊12的尺寸多分散性小于3%，并且特别是在1%至2%之间。
例如，基于使用数字照相机俯视拍摄的胶囊12的照片，可以基于通过使用图像处理软件“Image J”对至少七个胶囊测量的直径测量该比例。
可替换地，可以基于通过使用0.1mg精密度的Mettler-Toledo型比例尺进行的50个胶囊12的质量的至少50次测量计算胶囊的质量多分散性。
如图1所示，核14包含由基础中间相形成的中间液滴18和位于中间液滴18中并由与中间相基本上不可混合的内相形成的至少一个内部宏观液滴20。
每个胶囊20具有一个单一的中间液滴18。
中间相是，例如由基础水性或油性溶液制成。
在胶囊12形成过程中应用的条件下测定的中间相的流动粘性基本上是较低的，例如，比用于形成壳16的第一溶液的粘性低至少5%，这将在下文中进一步讨论。
例如，通过使用应力流变仪，或在生产温度如25摄氏度下施加的变形测量这类胶囊制备过程中应用的流所特有的切力梯度下的粘性。为了测量，将使用直径为10至50mm之间且最大锥角为2°的锥-板几何体。
中间液滴18有利地是液体。作为变体，中间液滴18由基础的触变性中间相制成，当它流动时是液态的并且变性，但是静置时其基本上是固体的或胶凝的。
表述“当它流动时是液态的”应当理解为意指中间相的行为是粘性的，就是说材料的变形不仅取决于所施的应力，而且取决于该限制条件应用的时期。表征该行为的一种方法是在样品上通过使用流变仪进行流动试验，在制备过程中施加引起流动的流动应力的特征值并相对时间绘制变形图（由流变仪软件获得的数据）。如果该曲线具有长时间（超过30秒）的非零斜率，可以认为该中间相是液体。如果该斜率是零，可以认为该中间相是固体。
表述“静置时是固体的或胶凝的”应当理解为意指静置时是固体的或胶凝的中间相的行为，就是说该材料的变形仅取决于所施的应力。表征该行为的一种方法是通过使用流变仪在样品上进行流动试验，应用相对于时间静置时由胶囊经受的那些的限制特性（由用于流变仪的软件获得的数据）。如果该曲线在长时间内（超过30秒）下具有零斜率，可以认为中间相是固体。如果该斜率不是零，可以认为该中间相是液体。
可替换地，中间液滴18是胶凝的。在这种情况下，中间液滴18如通过由温度变化所获得的胶凝产物的胶凝作用形成，特别是通过温度下降至少10℃。作为变体，在离子、其它分子或pH或离子强度的某些条件存在下获得胶凝。
中间液滴18可以包含一种或多种可食用的、化妆品或药物活性组分。作为变体，中间液滴18包含化妆品活性组分，如玻璃酸钠或其它水合/修复分子、维生素、酶、抗衰老、防皱活性组分、保护性/抗自由基活性组分、抗氧化剂、安抚剂、软化剂，抗刺激剂、伸张剂/光滑剂、润滑剂、减肥剂、抗脂肪团（anti cellulite）、紧致、护肤、排泄、抗发炎、皮肤漂白、美白、晒黑、表皮脱落、细胞更新刺激和皮肤微循环刺激、吸收或紫外线滤光、以及抗头皮屑活性组分。
在另一个变体中，中间液滴包含生物学上的活性产品，有利地选自抗凝剂、抗凝血酶原剂（抗血栓形成剂，anti-thrombogénics）、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗粘着剂、抗迁移剂、细胞增粘剂、生长因子、抗寄生虫剂分子、消炎剂、血管再生剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗菌剂分子、防腐剂或抗生素。
中间液滴18还可以包含赋形剂，如增稠剂或流变学改性剂。这些增稠剂是如聚合物、交联聚合物、微凝胶、树胶或蛋白质、多糖、纤维素、多聚糖、基于硅酮的聚合物以及共聚物、胶体粒子（硅石、粘土、乳胶等）。
中间相的实例特别是包含以下各项的溶液：
中间液滴18的体积特别表示为超过核14总体积的40%。
该体积是例如在核总体积的2.5%至80%之间。
有利地，中间液滴18完全设置在该或每个内部液滴20和壳16之间。因此，壳16的整个内表面与中间液滴18接触，以便中间液滴18保持该或每个内部液滴20完全远离壳16。
如上所述，核14在中间液滴18中包含至少一个内部液滴20，并且有利地小于二十个放置在该液滴18中的内部液滴20。
因此，每个中间液滴18中内部液滴20的数量是例如在2至20个之间，并且特别是小于5个，如在1至4个之间，并且尤其是等于1个、2个、3个或4个。
内部液滴20是宏观的。因此，当其是球形时，通过其直径给定的每个液滴20的最大横向尺寸大于150微米，并且特别大于300微米。通过这里以上描述的方法测量这些尺寸。
因此，至少一个内部液滴20的最小体积大于核14体积的0.5%。
因此，该或每个内部液滴20的体积总和在核总体积的0.5%至60%之间，特别是在核体积的1%至30%之间。
在图1中示出的实施例中，每个胶囊12具有单个内部液滴20，其具有高于核体积的10%的体积，并且特别是在核体积的20%至核体积的80%之间。
每个内部液滴20有利地具有球形形状。作为变体，内部液滴20的形状不同于球形形状，如椭圆形或透镜状。
组成内部液滴20的内相与组成中间液滴18的中间相基本上是不可混合的。
当中间相是水性的时，内相是油性的，相反，当中间相是油性的时，内相是水性的。
内相包含如第一种产品，其有利地选自生物学上的活性产品、化妆品产品或适于消耗的可食用产品。
因此，由第一种纯液体产品，或由液体溶剂中的该或每个第一种产品，或由分散液如每个第一种产品在液体中的乳液或悬浮液构成内相。
当第一种产品是生物学上的活性产品时，其有利地选自抗凝剂、抗凝血酶原剂、抗有丝分裂剂、抗迁移剂、抗增殖剂、抗粘着剂、抗迁移剂、细胞增粘剂、生长因子、抗寄生虫剂分子、消炎剂、血管再生剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗菌剂分子、防腐剂或抗生素。它还可以是化妆品活性组分，如玻璃酸钠（透明质酸钠）或其它水合/修复分子，维生素、酶，防皱、抗衰老活性组分，保护性/抗自由基活性组分，抗氧化，安抚剂、软化剂、抗刺激剂、伸张/光滑剂、润滑剂、减肥剂、抗脂肪团、紧致、护肤、排泄、抗发炎，皮肤变白、美白、晒黑、表皮脱落、细胞更新刺激和皮肤微循环刺激、吸收或紫外线滤光、以及抗头皮屑药剂。
作为变体，液核12包含试剂如蛋白质或用于形成生物反应器或形成用于移植物的人造细胞的试剂。
可以包含在核中的化妆品产品是，例如在日期为1993年6月14日的CouncilDirective 93/35/EEC中所引用的。该产品是，例如乳剂、乳液、洗剂、凝胶以及用于皮肤（手、脸、脚等）的油、粉底霜（液体、糊剂）、用于盆浴和淋浴的制品（盐、摩丝、油、凝胶等）、护发产品（染发剂和漂白剂）、清洁产品（洗剂、粉剂、洗发水）、头发保养产品（洗剂、乳剂、油）、美发产品（洗剂、定型发胶（lacquer）、光泽剂）、剃须产品（乳油、泡沫材料、洗剂等），用于施用于嘴唇上的产品、防晒产品、免晒（sunless tanning）产品、用于皮肤美白的产品、抗皱产品。
适于由人类或动物消耗的可食用的产品有利地是捣碎的蔬菜或水果如芒果酱、磨碎的梨、椰子酱、洋葱乳油、韭葱、胡萝卜或其它可以混合一些水果和蔬菜的制品。作为变体，它们是油如各种类型的烹饪用油，如橄榄油、豆油、葡萄子油、葵花籽油或其它从蔬菜中提取的油。
在液滴的形成过程期间在使开始流动的特征切力梯度下，形成内部液滴20的内相的粘性是例如小于中间相的粘性的10%，其是约1000MPa.s的粘性。通过使用应力流变仪或者例如在生产温度如25℃下施加的变形，测量这类胶囊制备过程中流动的流所特有的切力梯度下的该粘性。为了测量，将使用直径为10至50mm且最大锥角为2°的锥-板几何体。
胶凝壳16由单层均质材料形成。
根据本发明的胶囊12的胶凝壳16包含含水凝胶和与多价离子反应的至少一种聚电解质。根据本发明，壳16还可以包含表面活性剂。
为了本发明的目的，表述“与多价离子反应的聚电解质”应当理解为意指开始与包含多价离子如碱土金属离子（选自如钙离子、钡离子、镁离子）的胶凝溶液接触后能够从水溶液中的液态转化为胶凝状态的聚电解质。
在液态中，聚电解质的各个链相对于彼此基本上是自由流动的。然后，在成形方法所特有的切力梯度（剪切梯度）下，按重量计2%的聚电解质的水溶液具有完全的粘性特性。在零切力下该溶液的粘性在50MPa.s至10000MPa.s之间，有利地在3000MPa.s至7000MPa.s之间。例如，通过使用应力流变仪或在生产温度如25℃下施加的变形测量这类胶囊制备过程中应用的流所特有的切力梯度下的粘性。为了测量，将使用直径为10至50mm之间且最大锥角为2°的锥-板几何体。
液态下聚电解质的各个链有利地表现出大于65000g/mol的摩尔质量。
在胶凝状态下，聚电解质的各个链与多价离子形成粘着的（coherent）三维网状，其保持液核并防止其流动。各个链相对于彼此保持并且相对于彼此不能自由流动。在该状态下，形成的凝胶的粘性是极大的。此外，该凝胶具有阈值剪应力。屈服应力大于0.05Pa。该凝胶还具有非零且大于35kPa的弹性模量。
包含在壳14中的该三维聚电解质凝胶捕获水，并且当表面活性剂存在时将其捕获。壳12中的聚电解质的质量含量是如在0.5%至5%之间。
聚电解质优选对人体无害的生物相容的聚合物。例如，其是生物学上产生的。
有利地，其选自多聚糖、基于丙烯酸盐的人造聚电解质（钠、锂、钾或铵的聚丙烯酸盐，或聚丙烯酰胺）、基于磺酸盐的人造聚电解质（如钠的聚苯乙烯磺酸盐）。更具体地说，聚电解质选自碱土金属海藻酸盐，如海藻酸钠或海藻酸钾、胶凝糖或果胶。
海藻酸盐是由通过术语“海藻”命名的称为“昆布（laminaires）”的褐藻产生的。
该类海藻酸盐有利地具有大于约50%的α-L-古罗糖醛酸（α-L-guluronate）含量，优选大于55%，或者甚至大于60%。
表面活性剂有利地是阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂或它们的混合物。表面活性剂的分子量在150g/mol至10,000g/mol之间，优选在250g/mol至1500g/mol之间。
如果表面活性剂是阴离子表面活性剂，例如它选自硫酸烷基酯、磺酸烷基酯、磺酸烷芳基酯、碱金属烷基磷酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐/酯、碱土金属的饱和或不饱和脂肪酸盐。这些表面活性剂有利地具有至少一个具有大于5或10个碳数的疏水烃链和至少一个结合至疏水链一端的亲水阴离子基团，如硫酸盐、磺酸盐或羧酸盐。
如果表面活性剂是阳离子表面活性剂，例如它选自烷基吡啶鎓卤化物的盐或烷基铵盐如n-乙基十二烷基铵的氯化物或溴化物、十六烷基铵的氯化物或溴化物（CTAB）。这些表面活性剂优选具有至少一个具有大于5或10个碳数的疏水烃链和至少一个亲水阳离子基团，如季铵阳离子。
如果表面活性剂是非离子型表面活性剂，例如它选自聚氧乙烯衍生物和/或聚氧丙烯脂肪醇、脂肪酸或烷基酚、芳基酚、或选自烷基葡糖苷、聚山梨酸酯、椰油酰胺。
壳中表面活性剂的质量含量大于0.001%并且优选大于0.1%。
在该实施例中，当聚电解质表面活性剂存在时，壳14排他地由聚电解质表面活性剂和水组成。按重量计，聚电解质、表面活性剂、和水的含量的总和等于100%。
壳16是薄的。为此，核14的体积与壳16的体积的体积比Rv大于2，并且特别是大于5。该比率Rv有利地小于50。
例如，Rv比率在5至10之间。
因此，壳16的厚度特别小于0.3mm，并且如在0.025mm至0.1mm之间。
如图1所示，壳16具有合适的机械强度，尤其是当位于液体如水或气体中时。
因此，壳16能够使胶囊10抵抗剪切应力和压缩力。特别地，胶囊的抗压强度的最大力优选大于40mN，特别是大于90mN，并且在一些情况下可以大于200mN，如在400mN至600mN之间。
因此，对于基于角叉菜胶的中间相，该力约为50mN的数量级，在基于玻璃酸钠的中间相中，该力可以在100至150mN之间，对于植物油，该力可以是如在150至200mN之间以及对于交联聚合物，该力在400至600mN之间。
通过下列方法测量对压缩力的最大抗性。
使用在控制速率下（约2mm/min）上升的活塞将该胶囊放置在精密天平上。将该天平连接到带有软件的电脑上，其记录作为时间的函数的质量。记录的质量随活塞压缩胶囊增加直至胶囊破裂。
用重力加速度乘以最大时测量的质量以获得相应的力。
如从上文已经看出的，壳16以将中间液滴18和该或每个内部液滴20完全限制在壳16内的方式完全覆盖核14。
通过图1中所示的装置30所用的方法有利地制备胶囊12的系列10。
如在该图中所示，装置30包括双外壁32和设置在双壁32内的内部管道34以便共挤出一系列的液体主体35，每个液体主体35包含中间液滴18，中间滴18含有至少一个内部液滴20，中间液滴18涂有胶凝后用来形成壳16的未胶凝的聚电解质的第一溶液38的薄膜36。
装置30进一步包括用于膜36胶凝的部件，在该实施例中通过设置在从其中离开的双壁32下的胶凝槽42形成，和用于漂洗和存储的槽（未示出）。
装置30进一步包括在双壁32中用于供给第一溶液36的装置44，在双壁32中用于供给中间相的装置46和在内部管道34中用于供给内相的装置48。
在该实施例中，双壁32包括外管50和同轴设置在外管50中的中间管52。外管50和内管52限定了在它们之间的外环流腔54，用于第一溶液38的流通。外环形腔54上游连接至用于供给第一溶液的装置44。
外管50和内管52沿纵轴A-A′延伸。它们向下敞开通过用于形成每个液体主体35的开口56。
内部管道34设置在中间管52中。在该实施例中，内部管道34沿轴AA′同轴安装在管道52内。其与中间管52限定了上游连接至用于供给中间相的装置46的中间环形腔58。
内部管道34在内部进一步限定了用于内相流通的内腔59，其上游连接至用于供给内相的装置48。
在该实施例中，管道34的内腔59通过用于内相分布的下游开口60敞开，其与用于液滴形成的开口56基本上处于相同的水平。
通过在下游开口60处获得的内部管道34的局部轴线和在相同开口处获得的内管52的局部轴线形成的角可以在0°至90°之间。
类似地，中间环形腔58在与开口56相同的水平处开口。
进料装置44、46、48各自包括，例如注入泵、蠕动泵或其它压力产生流量控制系统如结合有流量计和流量控制系统的压力罐。
现在将描述装置30中实施的制造根据本发明的胶囊12的系列的第一种方法。
该方法包括在中间相中形成至少一个内相20的液滴的步骤，然后形成液体主体35的步骤，液体主体35由在装置30中通过共挤压涂覆有第一溶液38的薄膜36的中间相的中间液滴18组成。
然后该方法包括主体35通过大量空气的落下步骤，和将主体35浸入胶凝槽42的步骤，随后是在漂洗池中漂洗/存储的步骤。
最初，制备包含胶凝的聚电解质的第一溶液38、中间相的溶液和内相的溶液并将其分别引入用于进料第一溶液38的装置44、用于进料中间相的装置46和用于进料内相的装置48。
然后，启动装置44、46、48用于连续输送来自管道34的内腔59中的内相、来自中间环形腔58中的中间相、和来自外环形腔54中的待胶凝的聚电解质溶液38。
在根据本发明的第一种方法中，如图1所示，存在于中间相中的内相的液滴20与由溶液38的膜36覆盖的中间相的液滴18同时形成。该同时形成直接发生在双壁32的出口处，在开口56处。
根据内部液滴20、外部液滴18和期望的壳16各自的尺寸和每个外部液滴18中内部液滴20的数量选择内相、中间相以及待胶凝的聚电解质溶液各自的流速。
因此，供料流速的相对或单独调节可以调节壳16的厚度、以及第一液滴18和该或每个第二液滴20的相对大小。
在开口56处，逐渐形成由包含内部液滴20的中间液滴18组成、涂覆有溶液膜38的基本上呈球形的液体主体35。
溶液38的膜36完全包围中间液滴20。此外，包含在溶液38中的聚电解质保持在其未胶凝的液体状态。
当主体35的重量大于双壁32上通过毛细管作用的约束力时，主体35与双壁32分离并靠重力通过大量的空气降落到凝胶凝的槽42中。然后，待胶凝的溶液38的膜36开始与包含在槽42中的胶凝溶液接触。
刚一接触来自胶凝试剂的多价离子，存在于溶液38中的聚电解质的各个链就彼此连接以形成捕捉水和可选地包含在溶液38中的表面活性剂的交联网络。
由此产生上面限定的并能够保持液核14的胶凝壳16。壳16具有适当的机械强度，就是说，其能够完全包围液核14并能够保持存在于核14中的液体，以防止其散布通过壳16，即使当胶囊设置在气体如大气中时。
然后，在双壁32的下端形成另一个主体35，并且在上述步骤中再生产主体35。
一旦形成胶囊12的系列10，鉴于它们的存储，将它们转移到漂洗池中。因此，由此形成的胶囊12以紧密的方式储存各种化合物如生物学上的活性物质、蛋白质、化妆品或用于人类或动物消耗的可食用产品。
当使用胶囊12时，在使用钙离子形成壳的凝胶的情况下，通过剪应力、通过机械粉碎、或可能地通过与适当的盐如EDTA的多价离子的螯合作用打破壳16。该破裂可以回收存在于中间液滴18的中间相和存在于内部液滴20的内相。
图2中描述了装置30的变体。与图1中所述的装置30不同，在内管52内部，将内部管道34的下端轴向设置为与内管52的下端和开口56分开。
因此，相对用于形成液体主体35的开口56，下游开口60轴向偏移。
参照图2，在内管52中输送中间相的内部管道34的缩回R，就是开口下游60和用于液滴形成的开口56之间，沿轴A-A′测量的距离为在下游开口60处测得的内部管道34的直径的10倍至1000倍之间，如50倍至500倍之间。
此外，内管52包括配备有用于注入中间相的上游入口72的上游部分70和配备有用于注入中间相的下游入口76的下游部分74。
上游部分70比下游部分74具有较小的截面。其沿轴A-A′在下游部分74中开口。
内部管道34在上游部分70、入口72的下游中开口。
现在将描述通过使用图2所示的装置30用于制备胶囊12的第二种方法。
在该方法中，内相的连续轴向喷射器77在中间相中从内部管道34伸出通过中间管的上游部分70和下游部分74直至用于形成液滴56的开口。
如在此处上文中描述的第一种方法中，在双壁32的下端处，内部液滴20与用来接收它们的外部液滴18同时形成。
在图3所示的第三种方法中，在形成中间液滴18和每个主体35之前，内部液滴20的形成在内管52中发生。
在该方法中，在下游开口60的出口处，一连串的内部液滴20在中间相中形成。内部液滴20在循环于管中的中间相52内流动。然后，在中间液滴18在环形腔54的出口处形成过程中，将至少一个内部液滴20引入每个中间液滴18中。
在图3所示的实施例中，该胶囊12的系列10包含多个置于每个中间液滴18中的内部液滴20。
每个中间液滴18中的内部液滴20的数量是例如在2至20个之间，并且特别是小于5个，例如等于2、3或4个。
在该实施例中，所有的内部液滴20在组成和尺寸上是相同的。此外，每个胶囊12的内部液滴20的数量对于所有的胶囊12是相同的。
在图4显示的装置30的变体中，与图2和图3所示的装置30不同，内管52包含用于进料中间相的单个入口72。下游开口60通向用于中间相注入的入口72的下游和上游并与用于液滴形成的开口56轴向空间分开。
图5中所示的装置30与图3中所示的装置的不同点在于其包括两个内部管道34A、34B，两个管道是分离的，分别上游连接至用于进料第一内相的第一装置48A和用于进料第二内相的第二装置48B。
第一内相和第二内相有利地具有不同的成分。
在图5所示的实施例中，管道34A、34B分别由相对内管52的纵轴AA′是横向的下游开口60A、60B打开。开口60A、60B有利地彼此相对设置。
特别地，在图5所示的实施例中，管道34A、34B通向上游部分70，其垂直于上游部分70的中间相的流通轴。
因此，在通过使用图5所述的装置实施的方法中，形成内部液滴的步骤包括分别形成两个连串的内部液滴20A、20B，其分别包含第一内相和第二内相。
然后，连串的液滴20A、20B在中间相中流通通过内管52直达用于形成液滴56的开口。
然后，将由第一内相形成的至少一个第一内部液滴20A和由第二内相形成的至少一个中间液滴20B引入正在形成的中间液滴18中，以形成如图5所示的液体主体35。
在液体主体35与胶凝槽42接触后，液体主体35形成胶囊12。
胶囊12包括这里以上之前描述的壳16、中间液滴18、至少一个包含第一内相的内部液滴20A和至少一个包含第二内相的内部液滴20B，液滴20A和液滴20B置于中间液滴18中。在图5所示的特别的实施例中，每个胶囊12包括两个液滴20A和两个液滴20B。
应当注意的是每个胶囊中内部液滴20A、20B的数量是相同的。
图6显示了另一个装置30。与图5所示装置30不同，其中流通中间相的内管52具有在下游部分72处会合的两个上游部分70A、70B。每个上游部分70A、70B包括用于形成内部液滴20A、20B的各自的喷射管34A、34B。
每个上游部分70A、70B具有用于注入中间相的上游入口72A、72B。
在该实施例中，内部管道34A、34B各自具有通向上游入口72A、72B下游的下游开口60A、60B。
此外，在图6所示的实施例中，内部管道34B配备有用于注入第三内相的内管80，其设置在内部管道34B中。
内管80通向开口60A的上游。从而在第二内相中允许形成第三内相的小液滴。因此，在出口60B处形成的内部液滴20B包括第三内相的核82和第二内相83的壳。
在形成连接的混合模块84内，上游部分70A、70B在下游部分74中会合。
在图6所示的实施例中，装置30也是模块化的。因此，其第一部分70A中的上游至下游有利地包括用于形成内部液滴20A的模块86A和用于连接到用于连接的模块88A，连接到用于混合的模块84
装置30在第二部分70B中进一步包括用于注入试剂的模块90，其设置在用于形成液滴86B的模块的下游，和反应器模块92，其设置在注入模块90的下游并连接到混合模块84。
注入模块90包括用于注入反应物产品的管道93，管道93通向反应器模块92的中间相上游的流动通道。
反应器模块92能够在中间相或在液滴20B中引发反应。它包括例如够用于加热中间相的装置或用于冷却中间相的装置、用于将中间相暴露于特定波长的光，如紫外线或红外线的期间或其它反应的装置。
下游部分74从上游至下游具有连接模块88B、用于浓缩或稀释的模块96以及用于连接的另一个模块88C。它还包括用于将溶液38的膜36沉积到具有双壁32的38的中间液滴上的模块。
连接模块被置于混合模块84的出口处。
浓缩/稀释模块90具有用于注入或从中间相中抽取（withdrawing）中间相的循环流动通道的喷嘴98，以便在中间相中适应内部液滴20A、20B的稀释。
应当注意的是图6中的模块的特定结构可以改变。因此，反应模块92和注入模块90可以设置在下游部分70以及浓缩/稀释模块92可以设置在上游部分70A、70B中的一个中。
此外，当仅单一类型的内部液滴20放置在每个外液滴18中时，装置30可以包括单个上游部分70、反应器模块92和然后放置在上游部分70或下游部分72的注入模块90。
现在将描述用于通过使用图6所示的装置30形成胶囊12的方法。
如先前上文所述，在内部管道34A、34B的出口处分别形成第一液滴20A和第二液滴20B。因此，在中间相中，一连串20A和一连串20B分别在第一上游部分70A和第二上游部分70B中流通。
然后第一液滴20A和第二液滴20B在模块84中混合在一起以便形成一连串具有交互的液滴20A和液滴20B的内部液滴20A、20B
然后，液滴20A、20B在下游部分74中流通直至开口56中，在开口56中它们被引入外部液滴18中。
如先前上文所述，包括至少一个内部液滴20A和至少一个内部液滴20B的外部液滴18涂覆有溶液38的膜36以便形成液体主体35。主体35与开口56分离并靠重力降落通过大量的空气到胶凝槽42中。
因此，由此得到的胶囊12包括壳14、外部液滴18内的内部液滴20A和内部液滴20B。
此外，在图6中所述的特定方法中，通过内管80将第三内相注入到第二内相中，以便形成由第二内相的壳83包围的内相82的小液滴。
此外，将通过管道94注入的试剂供到液滴20B周围的反应器模块92中。然后，在反应器模块92内进行化学反应，即在中间相中，即在小液滴82的第二内相的壳83中。
而且，在浓缩/稀释模块96中通过至少一个喷嘴98可以加入定标的中间相流，以降低中间相中内部液滴20A、20B的浓度。可替换地，通过至少一个喷嘴98可以除去中间相，以便增加中间相中内部液滴20A、20B的浓度。
在胶囊12的一个变体中，每个第一液滴20A包含能够与包含在第二液滴20B中的第二产品反应的第一产品。因此，当胶囊12是完好的时，在中间相中第一产品仍被限制为与第二产品分离。一旦壳16破裂，第一产品就可以接触到第二产品。
如上文已经指出，通过进料装置44至48注入的液体不同流速的设置可以同时调节胶囊10的尺寸、壳16相对核14的相对厚度、以及外液滴18中内部液滴的数量。
在后面的情况下，如图7所示，基于通过装置44、46、48注入的总流速QTOT，可以绘制示出包含内部液滴20的外部液滴18的形成频率F的曲线100。
参照图2或3所示的装置，根据由上游喷射入口72注入的中间相的流速，对它们来说曲线102A、102B、102C表示形成内部液滴20的频率。因此，为了形成每个包括具有一个单个内部液滴20的外部液滴18的胶囊12，其可以放置在曲线102A、102B、102C和曲线100之间的交叉点106处。
此外，可以计算代表曲线100上表示中间液滴18的形成频率的整数N倍的一个曲线104。
为了获得每个外部液滴18中的内部液滴20的数量N，放置在曲线104与曲线102A、102B、102C中每个的交叉点处是足够的。
可替换地，由曲线102A、102B、102C其中一个上的点108，在图3的装置中可以通过下游入口74注入中间相，以便稀释内部液滴并到达与每个中间液滴18形成N个内部液滴相应的点B。
根据每个内相、中间相和外相可以确定每个装置30的曲线100和102A至102C，以便控制每个胶囊12的结构。
在另一个变体中，每个内部液滴20可以包括多个内部液滴的水平，如在图6中已经部分描述的。
在另一个变体中，可以以有效的方式控制内部液滴20A、20B形成的频率，这取决于外部液滴18形成的频率。特别是可以通过利用电磁阀进行控制，用于控制内相的该或每个注入速率，以及最终用于停止内相的注入。还可以利用压力脉冲控制内部液滴20的形成或触发不同液滴形成的可控干扰。
下列表格中描述了用于实现形成根据本发明的胶囊12的系列10的内相、中间相、聚电解质的示例性组分。
实施例1
实施例2
实施例4
实施例5
在一个特定的实施方式中，系列10的每个胶囊12具有由基础内部水相制成的内部液滴20。内相有利地包括亲水的化妆品活性剂如抗氧化剂活性组分。中间液滴18由基础油性中间相制成，特别包含硅酮聚合物，如聚二甲硅氧烷中基于硅酮的共聚物。
交联聚合物溶液的质量含量是例如60%至90%，并且聚二甲基硅氧烷的质量含量是如在40%至10%之间。
中间液滴18有利地是粘性的或胶凝的。因此，，内部液滴20位于相对于中间液滴18的中心。
每个胶囊12有利地包括单个内部液滴20，内部液滴20具有大于0.5%且有利地小于60%的核体积的体积。
有利地，内部液滴20包括大于按重量计90%的化妆品活性组分。
中间液滴18与胶凝的壳16一起充当化妆品活性组分离开内部液滴20通过中间液滴18和胶凝的壳16扩散的屏障。
在另一个实施方式中，中间液滴18包含固体颗粒如珍珠颗粒。
一般应当注意的是，与中间液滴18一样，内部液滴20没有表面活性剂或含有醇的溶剂。
特别在图1中可以看出，制备系列10的胶囊12的方法包括形成基本上为球形的液体主体35，然后在形成另一主体35之前，将主体35分离，以便允许其靠重力通过大量的空气落到胶凝槽42中。形成胶囊12的方法是通过分离射流逐滴完成的而不是以连续的方式。

Claims (24)

1.一种胶囊(12)的系列(10)，每个胶囊(12)是下列类型，包括
-液核(14)，
-胶凝壳(16)，包括在其外周完全包封所述液核(14)的胶凝聚电解质，当所述胶囊(12)浸入气体中时，所述胶凝壳(16)适合用于保持所述液核(14)；
其特征在于，所述液核(14)包括中间相的中间液滴(18)，所述中间相设置为与所述胶凝壳(16)接触，并且内相的至少一个内部液滴(20)位于所述中间液滴(18)中，所述液核(14)的体积与所述胶凝壳(16)的体积的比率大于2。
2.根据权利要求1所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述液核(14)的体积与所述胶凝壳(16)的体积的比率小于50。
3.根据权利要求1或2所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述液核(14)的体积与所述胶凝壳(16)的体积的比率在5至10之间。
4.根据权利要求1或2中一项所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述胶凝壳(16)的厚度小于500微米。
5.根据权利要求1或2中一项所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述胶凝壳(16)的厚度大于10微米。
6.根据权利要求1或2中一项所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，每个内部液滴(20)设置为完全远离所述胶凝壳(16)，所述中间相位于每个内部液滴(20)和所述胶凝壳(16)之间，所述至少一个内部液滴(20)是位于中间液滴(18)中并由与所述中间相基本上不可混合的内相形成的内部宏观液滴。
7.根据权利要求1或2中一项所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，每个内部液滴(20)的体积大于所述液核(14)的体积的0.5％。
8.根据权利要求7所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，每个内部液滴(20)的体积小于所述液核(14)的体积的60％。
9.根据权利要求1或2中一项所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，每个内部液滴(20)的最大横向尺寸大于150微米。
10.根据权利要求1或2中一项所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，每个胶囊(12)包括设置在所述中间液滴(18)中的至少两个内部宏观液滴(20；20A、20B)，每个内部宏观液滴(20；20A、20B)包括内相。
11.根据权利要求10所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，每个胶囊(12)包括设置在所述中间相中的小于二十个内部宏观液滴(20)。
12.根据权利要求10所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，每个胶囊(12)包括其内相具有不同成分的至少两个内部宏观液滴(20A、20B)。
13.根据权利要求1或2中一项所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述中间相是油性的，所述内相是水性的。
14.根据权利要求13所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述中间液滴(18)是粘性的。
15.根据权利要求13所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述中间液滴(18)是胶凝的。
16.根据权利要求14所述的胶囊(12)的系列，其特征在于，所述中间液滴(18)含有基于硅酮的聚合物。
17.一种用于制备胶囊(12)的系列的方法，每个胶囊(12)包括液核(14)和完全包封所述液核(14)的胶凝壳(16)，所述方法包括以下步骤：
-在双壁(32)中分别输送用来形成所述液核(14)的中间相和内相和包含用来形成所述胶凝壳(16)的能够胶凝的聚电解质液体的第一溶液(38)；
-在所述双壁(32)的出口处形成一系列的液体主体(35)，所述液体主体(35)包括涂有由第一溶液(38)形成的外周膜(36)的中间相的一个中间液滴(18)；
-将每个液体主体(35)从所述双壁(32)中分离并且使每个液体主体(35)降落到大量的空气中；
-将每个液体主体(35)浸入含有能够与所述外周膜(36)的所述聚电解质起反应的试剂的胶凝溶液(42)中，以便使其从液态转变为胶凝状态，从而形成所述胶凝壳(16)；
-回收形成的所述胶囊(12)，所述胶囊(12)的所述液核(14)的体积与所述胶凝壳(16)的体积的比率大于2；
-所述方法包括在所述中间液滴(18)中形成一种内相的至少一个内部宏观液滴(20)的步骤，在所述双壁(32)的所述出口处形成的每个液体主体(35)包括设置在所述中间液滴(18)中的内相的至少一个内部宏观液滴(20)。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述液核(14)的体积与所述胶凝壳(16)的体积的比率小于50。
19.根据权利要求17或18中一项所述的方法，其特征在于，在所述双壁(32)的所述出口处形成的所述中间相的每个中间液滴(18)包括位于所述中间相的至少两个内部液滴(20；20A、20B)。
20.根据权利要求17或18中一项所述的方法，其特征在于，所述在所述中间液滴(18)中形成一种内相的至少一个内部宏观液滴(20)的步骤包括在所述双壁(32)中流动的所述中间相的流中注入所述内相，以便形成内部宏观液滴(20)。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，通过设置在所述双壁中的内部管道(34)实现所述内相的所述注入。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述内部管道(34)开口在所述双壁(32)的出口处。
23.根据权利要求17或18中一项所述的方法，其特征在于，所述第一溶液(38)在其与所述中间相接触前含有至少一种表面活性剂。
24.根据权利要求17或18中一项所述的方法，包括相对于所述中间相的注入速率，调节所述中间相中所述内相的注入速率，以便调节存在于在所述双壁(32)的所述出口处形成的每个中间液滴(18)中内部宏观液滴(20)的数量。
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