CN103483386B - 一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法 - Google Patents

一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103483386B
CN103483386B CN201310387005.XA CN201310387005A CN103483386B CN 103483386 B CN103483386 B CN 103483386B CN 201310387005 A CN201310387005 A CN 201310387005A CN 103483386 B CN103483386 B CN 103483386B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclic anhydride
preparation
acid cyclic
phosphonous acid
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310387005.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103483386A (zh
Inventor
牟应科
张忠政
李新忠
卢言建
张国辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG
Original Assignee
HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG filed Critical HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG
Priority to CN201310387005.XA priority Critical patent/CN103483386B/zh
Publication of CN103483386A publication Critical patent/CN103483386A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103483386B publication Critical patent/CN103483386B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Abstract

一种改进的1-丙基磷酸环酐的制备方法,包括以下步骤：1）控制温度0-80℃在离子液体溶剂中加入二甲基丙基磷酸酯，加完后于同一工艺温度下1～3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应1～8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的摩尔比为10～15:2.0～2.8:1；2）回流完成后将反应液在80-140℃常压蒸馏除去低沸点物质；3）然后将常压蒸馏后的反应液在235-260℃下减压蒸馏得到1-丙基磷酸环酐。本发明制备的产品为无色糖浆状粘稠液体，其收率≥93%,含量98-99.5%，相比于现有技术产量和技术均有较大提高。

Description

一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种改进的多肽偶联剂的制备方法，更具体的说是涉及一种改进的制备1-丙基膦酸环酐的方法。
背景技术
1-丙基膦酸环酐是一种无色的或者淡黄色的糖浆状液体，主要用于多肽合成中形成酰胺或酯的偶联剂。由于其相对于传统的多肽合成偶联剂如DCC、DIC及EDC有以下几个优点，应用越来越广泛，有逐渐取代DCC、DIC和EDC的趋势。
专利WO2009087084公开了以二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐（或丙酸酐）为原料，一水合对甲苯磺酸或者85%磷酸为催化剂，先进行常压反应，后在高真空条件下生成1-丙基膦酸环酐的方法，但是该方法的缺点是通常得到的产品颜色发黄，含量偏低（92%左右），如果要得到含量较高的产品，需要经过多次蒸馏，则其收率就会大大的降低（33%左右）。不适用于工业化生产；
专利WO2005014604:公开了以丙基磷酸和醋酸酐为原料，先回流反应2小时，然后在280oC以上高温和高真空的条件下。蒸馏得到1-丙基膦酸环酐的方法，该方法能够得到无色的1-丙基膦酸环酐，但是该方法因为使用了含羟基更多的丙基磷酸为原料，需要消耗更多的醋酸酐，同时生成更多的醋酸，对反应不利。同时该专利中没有明确说明所得产品的含量，同时收率仍然偏低（80%），且蒸馏温度达到280oC以上，能耗太高。不适用于工业化生产；
同时，造成两种方法收率偏低的一个共同原因是1-丙基膦酸环酐的沸点高，粘度大，其本身是一个糖浆状或蜂蜜状的粘稠液体，在蒸馏后期搅拌及其困难。所以不能完全把产品蒸馏出来，造成收率偏低。同时如果在高温条件下反复蒸馏，虽然收率能够有一定的提高，但是产品的颜色明显变黄。
发明内容
针对现有技术中存在以上问题，本发明提供一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法，克服已有技术普遍存在的收率低、含量低及颜色偏黄等问题。
本发明的技术方案包括以下步骤：
1）控制温度0-80℃在离子液体溶剂中加入丙基膦酸二甲酯，加完后于同一工艺温度下1～3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应1～8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、丙基膦酸二甲酯和醋酸酐的摩尔比为10～15:2.0～2.8:1；
2）将反应液在80-140oC常压蒸馏除去低沸点物质；
3）然后将常压蒸馏后的反应液在235-260oC下减压蒸馏得到1-丙基膦酸环酐。
上述方案可进一步优选为：
所述步骤1）中的温度优选为45-50℃。
所述步骤1）中加入醋酸酐时间优选为1小时。
所述步骤1）中的回流反应时间优选为3.5小时。
所述步骤2）中的蒸馏温度优选为125-128oC。
所述步骤3）中的减压蒸馏条件为压力0.5-10Pa，温度为235-260oC；进一步优选为减压蒸馏条件为压力5Pa，温度为238-243oC。
所述的离子液体溶剂优选为1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
所述的蒸馏后的离子液体溶剂进行回收套用。
本发明制备的产品为无色糖浆状粘稠液体，其收率≥93%,含量98-99.5%，相比于现有技术产量和技术均有较大提高；制备方法具有以下特点：
1、不再使用催化剂，现有的工艺会使用到对甲苯磺酸或者磷酸作为催化剂，这些化学物质在反应后很难除去，是造成产品纯度低的一个主要原因。本发明方案不使用催化剂通过在一定温度条件下滴加醋酸酐的方式，减少了因一次性加入醋酸酐的方式造成的反应过程中醋酸酐的损耗，同时相对提高了反应物质的反应性能，得到了与使用催化剂同样的反应效果；
2、通过离子液体溶剂的使用，使反应和后期的蒸馏都处于一个稳定的均相环境中，使反应更加完全，同时在蒸馏后期，由于有溶剂的存在，最高蒸馏温度降低了40oC左右，收率和产品质量得到了提高；
具体实施方式
实施例1
将1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（748.3g，3.78摩尔）和丙基膦酸二甲酯（100.4g，0.66摩尔）加入到烧瓶中，开启搅拌，升温至65℃，开始滴加醋酸酐（27.6g，0.27摩尔）控制滴加时间2h，并控制温度在65-70℃；滴加完毕后升温回流反应4h，反应完毕后在125oC进行常压蒸馏，当馏出液明显减少时，改为减压蒸馏，收集6Pa，238-242oC的馏分。得无色粘稠状的1-丙基膦酸环酐196.5g，收率93.58%，纯度99.2%（31PNMR检测）。
实施例2
将1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（1287g，6.5摩尔）和丙基膦酸二甲酯（163.5g，1.075摩尔）加入到烧瓶中，开启搅拌，升温至45℃，开始滴加醋酸酐（51g，0.5摩尔）控制滴加时间1h，并控制温度在45-50℃；滴加完毕后升温回流反应3.5h，反应完毕后在128oC进行常压蒸馏，当馏出液明显减少时，改为减压蒸馏，收集5Pa，238-240oC的馏分。得无色粘稠状的1-丙基膦酸环酐325.4g，收率95.14%，纯度99.5%（31PNMR检测）。
实施例3
将1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（1621.5g，3摩尔）和丙基膦酸二甲酯（95.8g，0.63摩尔）加入到烧瓶中，开启搅拌，升温至25℃，开始滴加醋酸酐（30.6g，0.3摩尔）控制滴加时间3h，并控制温度在25-30℃；滴加完毕后升温回流反应6h，反应完毕后在115oC进行常压蒸馏，当馏出液明显减少时，改为减压蒸馏，收集10Pa，240-243oC的馏分。得无色粘稠状的1-丙基膦酸环酐186.9g，收率93.26%，纯度98.7%（31PNMR检测）。
以上仅仅是本方案的部分典型实施例，由检测结果可知，实施例2的纯度和收率均为最高，其工艺参数的控制作为最佳的实施例；另外本领域的技术人员完全可以在本技术方案的保护范围之内采用其他的实施例来实现，并对原料配比、反应温度、时间等参数均可以做适当调整，在此就不一一赘述。

Claims (8)

1.一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）控制温度0-80℃在离子液体溶剂中加入丙基膦酸二甲酯，加完后于同一工艺温度下1～3小时内加入醋酸酐，然后升温回流反应1～8小时得到反应液；所述的离子液体溶剂、丙基膦酸二甲酯和醋酸酐的摩尔比为10～15:2.0～2.8:1；所述的离子液体溶剂为1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；
2）将反应液在80-140℃常压蒸馏除去低沸点物质；
3）然后将常压蒸馏后的反应液在235-260℃下减压蒸馏得到1-丙基膦酸环酐。
2.如权利要求1所述的改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法,其特征在于，所述步骤1）中的温度为45-50℃。
3.如权利要求1所述的改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法,其特征在于，所述步骤1）中加入醋酸酐时间为1小时。
4.如权利要求1所述的改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法,其特征在于，所述步骤1）中的回流反应时间为3.5小时。
5.如权利要求1所述的改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法,其特征在于，所述步骤2）中的蒸馏温度为125-128℃。
6.如权利要求1所述的改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法,其特征在于，
所述步骤3）中的减压蒸馏条件为压力0.5-10Pa，温度为235-260℃。
7.如权利要求6所述的改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法,其特征在于，
所述步骤3）中的减压蒸馏条件为压力5Pa，温度为238-243℃。
8.如权利要求1所述的改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法,其特征在于，所述蒸馏后的离子液体溶剂进行回收套用。
CN201310387005.XA 2013-08-30 2013-08-30 一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法 Active CN103483386B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310387005.XA CN103483386B (zh) 2013-08-30 2013-08-30 一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310387005.XA CN103483386B (zh) 2013-08-30 2013-08-30 一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103483386A CN103483386A (zh) 2014-01-01
CN103483386B true CN103483386B (zh) 2016-03-02

Family

ID=49824028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310387005.XA Active CN103483386B (zh) 2013-08-30 2013-08-30 一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103483386B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108314693B (zh) * 2018-01-09 2020-06-09 苏州亚科科技股份有限公司 一种提高烷基膦酸酐衍生物稳定性的方法
CN109180729B (zh) * 2018-09-05 2021-04-27 九江天赐高新材料有限公司 一种正丙基磷酸环酐的制备方法
CN111635434B (zh) * 2020-07-20 2023-04-07 苏州昊帆生物股份有限公司 1-丙基磷酸环酐的合成方法
CN114763364A (zh) * 2021-11-18 2022-07-19 黑龙江豪运药业有限公司 一种1-丙基磷酸酐的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5319138A (en) * 1991-08-08 1994-06-07 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of pure propanephosphonic anhydride
CN1823079A (zh) * 2003-07-21 2006-08-23 科莱恩产品（德国）有限公司 环状膦酸酐的制备方法
WO2009087084A1 (de) * 2008-01-09 2009-07-16 Archimica Gmbh Verfahren zur herstellung von phosphonsäureanhydriden
WO2010001085A2 (en) * 2008-06-09 2010-01-07 Celtic Catalysts Limited Process

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5319138A (en) * 1991-08-08 1994-06-07 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of pure propanephosphonic anhydride
CN1823079A (zh) * 2003-07-21 2006-08-23 科莱恩产品（德国）有限公司 环状膦酸酐的制备方法
WO2009087084A1 (de) * 2008-01-09 2009-07-16 Archimica Gmbh Verfahren zur herstellung von phosphonsäureanhydriden
WO2010001085A2 (en) * 2008-06-09 2010-01-07 Celtic Catalysts Limited Process

Also Published As

Publication number Publication date
CN103483386A (zh) 2014-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103483386B (zh) 一种改进的1-丙基膦酸环酐的制备方法
CN103342718B (zh) 一种3-（甲基烷氧基磷酰基）丙酸酯类化合物的制备方法
CN105037139B (zh) 一种2‑苯基丙酸制备方法
CN109475848A (zh) 由乳酸或其衍生物以液相制备丙烯酸的催化剂
CN102382033A (zh) 一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法
CN102070469B (zh) 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法
KR20160125115A (ko) 3-히드록시테트라하이드로퓨란의 제조방법
JP5837586B2 (ja) クロロヒドリン類組成物の製造方法及びその方法によって製造されたクロロヒドリン類組成物を使用するエピクロロヒドリンの製造方法
CN103087094A (zh) 分批精馏提纯磷酸三乙脂方法及装置
JP2018043956A (ja) β−アルコキシプロピオン酸エステルの製造方法
CN102766160B (zh) 甘氨酸法制备草甘膦的新型工艺
CN108640835A (zh) 一种有机催化制备三醋酸甘油酯的方法
CN104402745A (zh) 一种3-氨基巴豆酸异丙酯的合成方法
CN105420338B (zh) 一种脂肪酶拆分dl-缬沙坦酯制备l-缬沙坦的方法
CN103232325B (zh) 一种由环己烯制备环己醇的方法
CN102060734B (zh) N-(4-乙氧基羰基苯基)-n'-甲基-n'-苯基甲脒的制备方法
CN105073722A (zh) (甲基)丙烯酸缩水甘油酯的制造方法
CN105646231A (zh) 一种2,4-二氯-5-硝基苯酚的制备方法
CN107383417B (zh) 一种二元酸改性环氧梓油甲酯增塑剂及其制备方法
CN101585762B (zh) 合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法
CN104357531A (zh) R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法
CN101805254A (zh) 一种简单制备2-甲基戊二酸的方法
CN103183611B (zh) 一种乙二醇单烷基醚乙酸酯的制备方法
CN116655484B (zh) 一种l-4-氯-2-氨基丁酸酯类盐酸盐的制备方法
CN103664525A (zh) 一种3,3,3-三氟-2-溴丙醇的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: An improved preparation method of 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride

Effective date of registration: 20211130

Granted publication date: 20160302

Pledgee: Dongying Hekou District sub branch of China Post Savings Bank Co.,Ltd.

Pledgor: SHANDONG HUIHAI PHARMACEUTICAL& CHEMICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980013568

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right