CN103458772B - 视网膜图像分析方法和装置 - Google Patents

Abstract

本申请提供了诊断和/或预测个体中特征为视网膜病变的疾病的存在、进展和/或治疗效果的方法和装置。

Description

视网膜图像分析方法和装置

优先权

本申请要求2011年4月7日提交的美国临时专利申请第61/473,027号和2012年1月20日提交的美国临时专利申请第61/588,815号的优先权，特此通过援引将所述申请的内容整体并入本文。

技术领域

本申请通常涉及用于诊断和/或预测疾病的存在、进展和/或治疗效果的方法和装置。具体而言，本申请涉及诊断和/或预测个体中特征为视网膜病变的疾病的存在、进展和/或治疗效果的方法和装置。

背景技术

视网膜彩色图像是全身中直接检查血管及其病理变化的唯一方式。其不仅能反映视网膜疾病，还能反映诸如中风的系统性疾病的风险。

大量流行病学研究表明，许多与长期高血压和/或糖尿病相关的视网膜特征与中风的发生率或流行相关。所检测的这些视网膜特征包括视网膜血管直径、小动脉-小静脉交叉压迫(arteriole-venule nipping)、视网膜病等。然而，还存在能为中风患者分类提供更多信息的新的视网膜特征，如血管曲折度、血管不对称性。此外，视网膜特征的相互联系也为非中风患者与中风患者的划分提供了非常重要的信息。我们在临床研究中已经证明，利用视网膜血管曲折度和不对称性以及视网膜特征的相互联系的结果有助于非中风患者与中风患者的划分。

除了我们为中风分类手动检测的新的视网膜信息以外，基于分形分析(fractalanalysis)、高阶谱分析(high order spectral analysis)以及统计学纹理分析的计算机化自动化分析系统也可以根据对视网膜彩色图像的分析进行非中风患者与中风患者的划分。由自动化系统所获取的数据与临床视网膜特征和其相互联系的关联性良好。利用这种关联性，我们证明，自动化分析系统所能获取的临床重要的特征优于且高于手动操作所能获得的特征。利用可能的临床解释，可以将此扩展至其它眼病。

视网膜病变已被证实与许多疾病相关，包括系统性疾病和眼病，所述系统性疾病例如中风、高血压、糖尿病，心血管疾病(包括冠心病和脑血管疾病)，所述眼病例如青光眼、由于早产而导致的视网膜病、视神经乳头水肿、黄斑裂孔以及年龄相关性黄斑退变。

许多重要的眼病以及系统性疾病能在视网膜中表现出来。心血管疾病在视网膜中以多种方式表现出来。高血压和动脉粥样硬化使视网膜动脉和静脉直径的比发生变化，所述比称为A/V比。A/V比降低(例如动脉变细以及静脉变宽)与中风风险增加相关[b1]。最近的研究还表明，视网膜动脉和静脉体系的分支模式具有分形特征[b2]。例如，Patton N、Aslam T等人认为，视网膜血管图像分析是脑血管疾病的潜在筛查工具。他们提到，分形学提供了视网膜血管树的天然的、全局的、综合的描述，这是因为分形学同时考虑到视网膜血管直径的变化和分支模式的变化。Mainster M.A.和Daxer A.提供了与视网膜血管特征相关的其它研究，他们指出，视网膜动脉和静脉模式的分形维数为1.62+0.05和1.7+0.07，还指出，在视神经盘或视神经盘附近具有新血管形成(NVD)时的视网膜血管模式的分形维数为约1.8，相比之下，对照组为约1.7[b3-4]。然而，MacGillivary T.J.、Doubal F.N.等人比较了人视网膜血管系统的单分形分析和多重分形分析，并且他们认为，对于检测视网膜血管系统的小变化，多重分形方法更有效。因此，有理由认为，人视网膜血管系统的单分形分析和多重分形分析都是有必要的。因此，相比于经典几何学，分形几何学为眼的解剖学提供了全局性的且更准确的描述。分形模式能表征血管模式如何跨越视网膜，并因此能够提供有关血管模式和视网膜疾病之间关系的信息。

最近，Hsu W.、Lee M.L.以及Wong T.Y.开发了用于自动分析视网膜图像的平台(专利技术)，其包括自动追踪视网膜图像中一个或多个血管的一个或多个路径，并且由此获得的信息可以用于形成医学疾病状态的诊断[b5]。他们还开发了自动化视网膜图像分析系统和/或利用分形分析技术提供诸如高血压的疾病的风险预测。然而，与其它方法相比，追踪血管的方法非常依赖于视网膜图像的质量。同时，限定区域的血管测量在实际应用中缺少灵活性，即图像中的视神经盘必须位于图像的中间，因此如果视神经盘未被置于中间，则可能无法涵盖所有有用信息。此外，某些有用(或部分有用)的非视网膜血管系统相关信息可能会丢失，且更重要的是，几乎所有视网膜图像分析都忽略了血管测量的因子和/或与诸如高阶谱(HOS)和纹理分析有关风险因子的其它因子之间交互作用的效果。Acharya R.和Chua C.K.等人已经发现，应用HOS的非线性特征更适合形状检测，因此他们应用这种技术来鉴定糖尿病视网膜病分期[b6]。Dobrescu R.和Dobrescu M等人应用基于纹理分析和分形分析联合的方法来检测皮肤病变的恶性增殖[b7]。然而，直到现在，仍然没有利用视网膜图像、基于其特征的复合性(即形状、强度、方向性等交互作用)来提供疾病风险预测的综合技术/方法。

我们开发了利用视网膜图像的疾病自动检测系统。我们首先由彩色图像产生与糖尿病视网膜病、中风和/或其它疾病相关的所有可能风险因子。这包括来自强度变化方面的一些特征(例如高阶谱、熵等)，以及来自灰度共生矩阵(或Haralick)以及游程长度矩阵纹理特征的一些特征。例如，我们之前用新血管形成检测进行的视网膜血管模式研究已经证明，在某些高阶谱特征和与血管形状相关的特征之间存在很多显著的交互作用。其次，我们存储了所有产生的因子，并应用惩罚监督逻辑回归(penalized supervised logisticregression)来减少维数(或使用随机森林法(random forest approach)来提取重要特征)。该过程用于产生与中风和其它疾病相关的潜在重要特征。接下来我们应用利用广泛线性模型(MIGLM)的多模型推导来选择能产生所有可能的因子以及它们的成对交互作用的最佳模型。最后，我们应用随机森林法评价中风分类性能。利用惩罚监督逻辑回归和MIGLM的优势在于它们的交互式作用保持性质。随机森林法是在高维空间中进行非线性分类的值得考虑的合适方法[b8]。

发明概述

在本文所公开的一方面，提供了诊断和/预测个体中特征为视网膜病变的疾病的存在、进展和/或治疗效果的方法，包括如下步骤：

(a)从所述个体获得视网膜眼底图像；

(b)将所述图像转化成灰度图像和/或从所述图像提取血管，从而获得灰度图像和/或血管图像；

(c)对所述灰度图像和/或血管图像进行1项或至少2项或更多项分析，并产生一个或多个因子，其中所述1项或至少2项或更多项分析选自：

分形分析，

统计学纹理分析，

高阶谱分析，

异常模式分析，

及以上的任意组合；以及

(d)将由步骤(c)所获得的一个或多个因子与对照的一个或多个因子进行比较，所述因子的改变指示所述个体中疾病的存在、进展和/或治疗效果。

在另一方面，提供了产生与个体中视网膜图像改变相关的一个或多个因子的方法，包括如下步骤：

(a)从所述个体获得视网膜眼底图像；

(b)将所述图像转化为灰度图像和/或从所述图像提取血管，从而获得灰度图像和/或血管图像；以及

(c)对所述灰度图像和/或血管图像进行1项或至少2项或更多项分析，并产生一个或多个因子，其中所述1项或至少2项或更多项分析选自：

分形分析，

统计学纹理分析，

高阶谱分析，

异常模式分析，

及以上的任意组合。

在本文所公开的方法的一个实施方案中，步骤(b)包括使用数学形态学运算和/或二元树复数小波变换(dual tree complex wavelet transform)技术。

在一些实施方案中，本文所公开的方法包括对图像进行分形分析并产生与分形相关的特征。在一个实施方案中，分形分析可以包括使用复数小波方法，优选复数小波领袖多重分形分析(complex wavelet Leader multifractal analysis)。在另一个实施方案中，分形分析可以包括使用多重分形谱分析。在一个实施方案中，分形分析所产生的因子选自：Sum Average、Cluster Shade、豪斯多夫维数(Hausdorff dimension)以及以上的任意组合。

在一些实施方案中，统计学纹理分析可以包括使用灰度共生矩阵(GLCM)和/或游程长度矩阵(RLM)来产生纹理特征，所述纹理特征包括标准化均匀性(normalizedHomogeneity)、标准化熵(normalized Entropy)、标准化对比度(normalized Contrast)、标准化四阶矩(normalized4th moment)以及标准化游程百分比(normalized Runpercentage)。在一些实施方案中，从高阶谱(HOS)分析获得的高阶谱(HOS)特征可以包括100级的熵1HOS特征；160级的熵2HOS特征；40级的熵3HOS特征；140和160级的熵3HOS特征；40、140、160和180级的熵相HOS特征；0、20、40、60、100、120、140、160和180级的熵幅度HOS特征。在优选的实施方案中，本文所公开的方法包括对灰度图像联合进行统计学纹理分析与高阶谱(HOS)分析，并产生与纹理相关的特征。

在其它实施方案中，本文所公开的方法还包括分析灰度图像和/或血管图像的血管特性，并产生与血管特性相关的因子。与血管特性相关的因子可以是动脉/静脉比(AVR)，其中AVR=视网膜中央动脉等值(Central Retinal Artery Equivalent,CRAE)/视网膜中央静脉等值(Central Retinal Vein Equivalent,CRVE)。

在其它实施方案中，本文所公开的方法包括对灰度图像和/或血管图像进行异常模式分析，并产生与异常模式相关的特征。在一个实施方案中，异常模式分析可以包括使用基于小波变换的小波算法，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在另一实施方案中，异常模式分析可以包括联合使用高阶谱分析和基于小波变换的小波算法，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在一些实施方案中，异常模式可以包括出血、渗出物、新血管、微血管瘤、增生性玻璃体视网膜病变或其任意组合。在具体实施方案中，异常模式是出血。

在本文所公开的方法的一些实施方案中，疾病选自：中风、亚临床脑损伤、脑白质损伤、痴呆、高血压、糖尿病、包括冠心病和脑血管疾病在内的心血管疾病、青光眼、早产、视神经乳头水肿以及常见的视网膜疾病，如黄斑裂孔、年龄相关性黄斑退变。在一个实施方案中，所述疾病是中风，且步骤(c)包括对灰度图像和/或血管图像进行4项分析中的至少2项，并产生一个或多个因子。在一个实施方案中，所述疾病是糖尿病，并且步骤(c)包括对灰度图像和/或血管图像进行4项分析中的至少2项，并产生一个或多个因子。在另一实施方案中，所述疾病是糖尿病，并且步骤(c)包括对灰度图像和/或血管图像进行统计学纹理分析和异常模式分析，并产生一个或多个因子。

在另一个实施方案中，本文所公开的方法可以用于对个体的视网膜病变进行分级。在一个实施方案中，视网膜病变是糖尿病视网膜病变。

在本文所公开的另一方面，提供了用于诊断和/或预测个体中特征为视网膜病变的疾病的存在、进展和/或治疗效果的装置，包括：

图像获取模块，用于从所述个体获得视网膜眼底图像；

转化模块，用于将所述图像转化为灰度图像和/或从所述图像提取血管从而获得所述灰度图像和/或血管图像；

分析模块，包括1个或至少2个或更多个子模块，所述子模块用于执行对灰度图像和/或血管图像的分析并产生一个或多个因子，其中1个或至少2个或更多个子模块选自：

分形分析子模块，

统计学纹理分析子模块，

高阶谱分析子模块，

异常模式分析子模块，

以及以上的任意组合；以及

任选的比较模块，用于将从所述分析模块获得的因子与对照的因子进行比较。

在本文所公开的装置的一个实施方案中，将转化模块设置为执行数学形态学运算和/或二元树复数小波变换技术。

在一些实施方案中，分析模块包括用于对图像进行分形分析并产生与分形相关的特征的分形分析子模块。在一个实施方案中，将分形分析子模块设置为执行复数小波方法，优选复数小波领袖多重分形分析。在另一实施方案中，将分形分析子模块设置为执行多重分形谱分析。在一个实施方案中，分形分析子模块所产生的因子选自：Sum Average、Cluster Shade、豪斯多夫维数以及以上的任意组合。

在一些实施方案中，将统计学纹理分析子模块设置为执行灰度共生矩阵(GLCM)和/或游程长度矩阵(RLM)，从而获得纹理特征，所述纹理特征包括标准化均匀性、标准化熵、标准化对比度、标准化四阶矩以及标准化游程百分比。在一些实施方案中，高阶谱分析子模块所产生的高阶谱(HOS)特征包括100级的熵1HOS特征；160级的熵2HOS特征；40级的熵3HOS特征；140和160级的熵3HOS特征；40、140、160和180级的熵相HOS特征；0、20、40、60、100、120、140、160以及180级的熵幅度HOS特征。在一些实施方案中，分析模块包括用于对灰度图像和/或血管图像进行纹理分析并产生与纹理相关的因子的统计学纹理分析子模块和/或高阶谱分析子模块。在优选的实施方案中，统计学纹理分析子模块与高阶谱分析子模块联合使用。

在其它实施方案中，分析模块还包括用于分析灰度图像和/或血管图像的血管特性并产生与血管特性相关的因子的血管特性分析子模块。与血管特性相关的因子可以是动脉/静脉比(AVR)，其中AVR=视网膜中央动脉等值(CRAE)/视网膜中央静脉等值(CRVE)。

在其它实施方案中，分析模块包括用于检测灰度图像和/或血管图像的异常模式并产生与异常模式相关的特征的异常模式分析子模块。在一个实施方案中，将异常模式分析子模块设置为执行基于小波变换的小波算法，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在另一实施方案中，将异常模式分析子模块设置为联合执行基于小波变换的小波算法和高阶谱分析，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在一些实施方案中，异常模式可以包括出血、渗出物、新血管、微血管瘤、增生性玻璃体视网膜病变或其任意组合。在具体实施方案中，异常模式是出血。

在本文所公开的装置的一些实施方案中，所述疾病选自中风、亚临床脑损伤、脑白质损伤、痴呆、高血压、糖尿病、包括冠心病和脑血管疾病在内的心血管疾病、青光眼、早产、视神经乳头水肿以及常见的视网膜疾病，例如黄斑裂孔、年龄相关性黄斑退变。在一个实施方案中，所述疾病是中风，且所述分析模块包括4个子模块中的至少2个。在一个实施方案中，所述疾病是糖尿病，且所述分析模块包括4个子模块中的至少2个。在另一实施方案中，所述疾病是糖尿病，且所述分析模块包括统计学纹理分析子模块和异常模式分析子模块。

在另一个实施方案中，本文所公开的装置可以用于对个体的视网膜病变进行分级。在一个实施方案中，视网膜病变是糖尿病视网膜病变。

在本文所公开的另一方面，提供了对个体的糖尿病视网膜病进行筛查或分级的方法，所述方法包括以下步骤：

a)从个体获取视网膜图像；

b)利用数学形态学运算和小波变换预处理图像，从而增强图像对比度；

c)通过形态学分析在预处理的图像中定位视神经盘和黄斑；

d)检测并分析预处理图像中与糖尿病视网膜病相关的异常模式，其中利用小波算法分析所述异常模式；以及

e)整合检测结果，并基于所整合的结果对糖尿病视网膜病的严重程度进行分级。

在本文所公开的另一方面，提供了用于对个体的糖尿病视网膜病进行筛查或分级的系统，包括：

a)用于从个体获取视网膜图像的第一模块；

b)用于接收所述图像并利用数学形态学运算和小波变换预处理所述图像从而增强图像对比度的第二模块；

c)用于通过形态学分析在预处理的图像中定位视神经盘和黄斑的第三模块；

d)用于检测和分析预处理的图像中与视网膜病相关的异常模式的第四模块，其任选地包括检测不同异常模式的多个单元，其中利用小波算法分析所述异常模式；以及

e)用于整合分析的结果并基于整合的结果对视网膜病进行分级的第五模块。

根据下文提供的详细描述和附图，本发明所适用的其它范围会更加清楚。然而，应当理解到，尽管以下详细描述和实施例展示了本发明的优选实施方案，但是其仅是以说明的方式给出，这是因为根据以下详细描述，本发明实质和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言是显而易见的，且本发明的实质和范围由下文所附权利要求的范围限定。

附图简要说明

图1：整个系统的方框图。

图2：AVR测量的整个方案的流程图。

图3：利用分形分析进行的血管相关特征的整个方案的流程图(除了AVR测量以外的中风相关特征的补充)。

图4：糖尿病视网膜病的筛查或分级的示意图。

图5：糖尿病视网膜病的筛查或分级的示例性过程。

图6：本申请的系统所检测到的正常视网膜图像和具有新血管的视网膜图像。A：正常视网膜图像；B：正常视网膜图像的血管分割；C：在视神经盘中具有新血管的视网膜图像；以及D：视神经盘中的卷曲小血管。

图7：血管曲折度水平的样本视网膜彩色图像。

图8：风险模型的接受者操作特征(ROC)分析。

图9：自动检测的AUC。

详细描述

定义

本文所用的术语“包括(comprising)”表示“包括(including)”。该术语的变形词，例如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”具有相应的变化涵义。因此，例如，“包括”单元的模块可以仅由该单元组成，或可以包括一个或多个其它单元。

在本申请中所用的单数形式“a”、“an”以及“the”包括复数涵义，除非上下文另作其它明确说明。具体而言，如果使用不定冠词，则应当将说明书理解为考虑到了复数和单数，除非上下文另作其它要求。

本文所用术语“个体”以及“患者”可交换使用，表示包括非灵长类(如骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、猫、犬、大鼠和小鼠)和灵长类(如猴、黑猩猩以及人类)的哺乳动物。在某些实施方案中，个体或患者患有或易患特征为视网膜病变的疾病。

在本说明书中提到的“一个实施方案(one embodiment)””或“一个实施方案(anembodiment)”或“在另一实施方案中(in another embodiment)”或“一些实施方案(someembodiments)”或“其它实施方案(other embodiments)”表示结合所述实施方案描述的具体对象的特点、结构或特征包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书中各处出现的短语“在一个实施方案中(in one embodiment)”或“在一个实施方案中(in an embodiment)”或“在另一实施方案中”或“在一些实施方案中”或“其它实施方案”未必都表示相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，可以以任何合适的方式组合具体的特点、结构或特征。

术语“异常模式”表示在正常视网膜图像中不存在且与糖尿病视网膜病相关的图像信号。所述异常模式包括但不限于出血、渗出物、新血管、微血管瘤以及增生性玻璃体视网膜病。

以下描述进一步详细说明上文一个或多个实施方案，且描述的任何部分都可以单独使用，并且以任何合适的方式在一个或多个实施方案中组合使用。

在本文所公开的一方面，提供了用于诊断和/或预测个体中特征为视网膜病变的疾病的存在、进展和/或治疗效果的方法，包括如下步骤：

(a)从所述个体获得视网膜眼底图像；

(b)将所述图像转化为灰度图像和/或从所述图像提取血管，从而获得灰度图像和/或血管图像；

(c)对所述灰度图像和/或血管图像进行1项或至少2项或更多项分析，并产生一个或多个因子，其中所述1项或至少2项或更多项分析选自：

分形分析，

统计学纹理分析，

高阶谱分析，

异常模式分析，

及以上的任意组合；以及

(d)将步骤(c)获得的一个或多个因子与对照的一个或多个因子进行比较，所述因子的改变指示所述个体中所述疾病的存在、进展和/或治疗效果。

在另一方面，提供了用于产生与个体的视网膜图像改变相关的一个或多个因子的方法，包括如下步骤：

(a)从所述个体获得视网膜眼底图像；

(b)将所述图像转化为灰度图像和/或从所述图像提取血管，从而获得灰度图像和/或血管图像；以及

(c)对所述灰度图像和/或血管图像进行1项或至少2项或更多项分析，并产生一个或多个因子，其中所述1项或至少2项或更多项分析选自：

分形分析，

统计学纹理分析，

高阶谱分析，

异常模式分析，

以及以上的任意组合。

在本文所公开的方法的一个实施方案中，步骤(b)包括使用数学形态学运算和/或二元树复数小波变换技术。

在一些实施方案中，本文所公开的方法包括对图像进行分形分析，并产生与分形相关的特征。在一个实施方案中，分形分析可以包括使用复数小波方法，优选复数小波领袖多重分形分析。在另一实施方案中，分形分析可以包括使用多重分形谱分析。在一个实施方案中，分形分析所产生的因子选自Sum Average、Cluster Shade、豪斯多夫维数以及以上的任意组合。

在一些实施方案中，统计学纹理分析可以包括使用灰度共生矩阵(GLCM)和/或游程长度矩阵(RLM)来产生纹理特征，所述纹理特征包括标准化均匀性、标准化熵、标准化对比度、标准化四阶矩以及标准化游程百分比。在一些实施方案中，利用高阶谱(HOS)分析所获得的高阶谱(HOS)特征可以包括100级的熵1HOS特征；160级的熵2HOS特征；40级的熵3HOS特征；140和160级的熵3HOS特征；40、140、160和180级的熵相HOS特征；0、20、40、60、100、120、140、160以及180级的熵幅度HOS特征。在优选的实施方案中，本文所公开的方法包括对灰度图像联合进行高阶谱(HOS)分析和统计学纹理分析，并产生与纹理相关的特征。

在其它实施方案中，本文所公开的方法还包括分析灰度图像和/或血管图像的血管特性并产生与血管特性相关的因子。与血管特性相关的因子可以是动脉/静脉比(AVR)，其中AVR=视网膜中央动脉等值(CRAE)/视网膜中央静脉等值(CRVE)。

在其它实施方案中，本文所公开的方法包括对灰度图像和/或血管图像进行异常模式分析，并产生与异常模式相关的特征。在一个实施方案中，异常模式分析可以包括使用基于小波变换的小波算法，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在另一实施方案中，异常模式分析可以包括联合使用高阶谱分析和基于小波变换的小波算法，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在一些实施方案中，异常模式可以包括出血、渗出物、新血管、微血管瘤、增生性玻璃体视网膜病变或其任意组合。在具体实施方案中，异常模式是出血。

在本文所公开的方法的一些实施方案中，所述疾病选自中风、亚临床脑损伤、脑白质损伤、痴呆、高血压、糖尿病、包括冠心病和脑血管疾病在内的心血管疾病、青光眼、早产、视神经乳头水肿以及常见的视网膜疾病，如黄斑裂孔、年龄相关性黄斑退变。在一个实施方案中，所述疾病是中风，且步骤(c)包括对灰度图像和/或血管图像进行4项分析中的至少2项，并产生一个或多个因子。在一个实施方案中，所述疾病是糖尿病，且步骤(c)包括对灰度图像和/或血管图像进行4项分析中的至少2项，并产生一个或多个因子。在另一实施方案中，所述疾病是糖尿病，且步骤(c)包括对灰度图像和/或血管图像进行统计学纹理分析和异常模式分析，并产生一个或多个因子。

在另一个实施方案中，本文所公开的方法可以用于对个体的视网膜病变进行分级。在一个实施方案中，视网膜病变是糖尿病视网膜病变。

在本文所公开的另一方面，提供了用于诊断和/或预测个体中特征为视网膜病变的疾病的存在、进展和/或治疗效果的装置，所述装置包括：

图像获取模块，用于从所述个体获得视网膜眼底图像；

转化模块，用于将所述图像转化为灰度图像和/或并从所述图像提取血管，从而获得所述灰度图像和/或血管图像；

分析模块，其包含1个或至少2个或更多个子模块，所述子模块用于执行对灰度图像和/或血管图像的分析，并产生一个或多个因子，其中1个或至少2个或更多个子模块选自：

分形分析子模块，

统计学纹理分析子模块，

高阶谱分析子模块，

异常模式分析子模块，

及以上的任意组合；以及

任选的比较模块，用于将从所述分析模块获得的因子与对照的因子进行比较。

在本文所公开的装置的一个实施方案中，将转化模块设置为执行数学形态学运算和/或二元树复数小波变换技术。

在一些实施方案中，分析模块包括用于对图像进行分形分析并产生与分形相关的特征的分形分析子模块。在一个实施方案中，将分形分析子模块设置为执行复数小波方法，优选复数小波领袖多重分形分析。在另一实施方案中，将分形分析子模块设置为执行多重分形谱分析。在一个实施方案中，分形分析子模块所产生的因子选自Sum Average、ClusterShade、豪斯多夫维数以及以上的任意组合。

在一些实施方案中，将统计学纹理分析子模块设置为执行灰度共生矩阵(GLCM)和/或游程长度矩阵(RLM)来获得纹理特征，所述纹理特征包括标准化均匀性、标准化熵、标准化对比度、标准化四阶矩以及标准化游程百分比。在一些实施方案中，高阶谱分析子模块所产生的高阶谱(HOS)特征可以包括100级的熵1HOS特征、160级的熵2HOS；40级的熵3HOS特征；140和160级的熵3HOS特征；40、140、160和180级的熵相HOS特征；0、20、40、60、100、120、140、160以及180级的熵幅度HOS特征。在一些实施方案中，分析模块包括用于对灰度图像和/或血管图像进行纹理分析并产生与纹理相关的因子的统计学纹理分析子模块和/或高阶谱分析子模块。在优选的实施方案中，统计学纹理分析子模块与高阶谱分析子模块联合使用。

在其它实施方案中，分析模块还包括用于分析灰度图像和/或血管图像的血管特性并产生与血管特性相关的因子的血管特性分析子模块。与血管特性相关的因子可以是动脉/静脉比(AVR)，其中AVR=视网膜中央动脉等值(CRAE)/视网膜中央静脉等值(CRVE)。

在其它实施方案中，分析模块包括用于检测灰度图像和/或血管图像的异常模式并产生与异常模式相关的特征的异常模式分析子模块。在一个实施方案中，将异常模式分析子模块设置为执行基于小波变换的小波算法，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在另一实施方案中，将异常模式分析子模块设置为联合执行高阶谱分析和基于小波变换的小波算法，所述小波算法优选二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。在一些实施方案中，异常模式可以包括出血、渗出物、新血管、微血管瘤、增生性玻璃体视网膜病变或其任意组合。在具体实施方案中，异常模式是出血。

在本文所公开的装置的一些实施方案中，所述疾病选自中风、亚临床脑损伤、脑白质损伤、痴呆、高血压、糖尿病、包括冠心病和脑血管疾病在内的心血管疾病、青光眼、早产、视神经乳头水肿以及常见的视网膜疾病，如黄斑裂孔、年龄相关性黄斑退变。在一个实施方案中，所述疾病是中风，且分析模块包括4个子模块中的至少2个。在一个实施方案中，所述疾病是糖尿病，且分析模块包括4个子模块中的至少2个。在另一实施方案中，所述疾病是糖尿病，且分析模块包括统计学纹理分析子模块和异常模式分析子模块。

在另一个实施方案中，本文所公开的装置可以用于对个体的视网膜病变进行分级。在一个实施方案中，视网膜病变是糖尿病视网膜病变。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，豪斯多夫维数与小动脉的标准化直径(NadjustedCRAE)、小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数(Vasymmetry byNadjustedCRAE)、平均小静脉不对称指数(mean venules Vasymmetry)以及具有调整后小动脉直径的出血相关或统计学上显著相关，和/或豪斯多夫维数与心房颤动、高血压、出血、糖尿病、血管曲折以及小动脉-小静脉狭窄(arteriole-venule nicking)相关。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，分形相关纹理特征Sum Average和Cluster Shade与小动脉的标准化直径(NadjustedCRAE)、小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数、平均小静脉不对称指数以及具有调整后小动脉直径的出血(统计学上显著)相关。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，标准化均匀性的纹理特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数、小动脉标准化直径、平均小静脉不对称指数、具有调整后小动脉直径的出血以及具有曲折度的小静脉平均不对称指数(Vasymmetry)。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，标准化熵的纹理特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数、小动脉标准化直径、平均小静脉不对称指数、具有调整后小动脉直径的出血以及具有曲折度的小静脉平均不对称指数。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，标准化对比度的纹理特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数、小动脉标准化直径、平均小静脉不对称指数、具有调整后小动脉直径的出血以及具有曲折度的小静脉平均不对称指数。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，标准化四阶矩的纹理特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数、小动脉标准化直径、平均小静脉不对称指数、具有调整后小动脉直径的出血以及具有曲折度的小静脉平均不对称指数。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，标准化游程百分比的纹理特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数、小动脉标准化直径、平均小静脉不对称指数、具有调整后小动脉直径的出血以及具有曲折度的小静脉平均不对称指数。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，标准化熵的纹理特征与中风相关特征相关(比值比中的大值)：交叉压迫。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，100级的熵1的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径；和/或160级的熵2的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：具有调整后小动脉直径的出血；和/或160级的熵3的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数和单独的小动脉标准化直径。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，140级的熵相的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数；和/或160级的熵相的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径；和/或180级的熵相的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：单独的小动脉标准化直径和小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，0级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：具有曲折度的小静脉平均不对称指数；和/或20级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：具有曲折度的小静脉平均不对称指数；和/或40级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：小动脉标准化直径；和/或60级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)高度相关：小动脉标准化直径；和/或100级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：具有曲折度的小静脉平均不对称指数、小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数以及平均小静脉不对称指数；和/或120级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)高度相关：单独的小动脉标准化直径和具有调整后小动脉直径的出血；和/或140级熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：单独的小动脉标准化直径和小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数；和/或160级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)高度相关：单独的小动脉标准化直径和具有曲折度的小静脉平均不对称指数；和/或180级的熵幅度的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)高度相关：小动脉标准化直径的小静脉平均不对称指数和具有曲折度的小静脉平均不对称指数。

在本文所公开的方法或装置的一些实施方案中，180级的熵相的HOS特征与中风相关特征(统计学上显著)相关：AF；和/或与高血压的中风相关特征高度相关的其它HOS特征为：40、60、100、120和140级的熵幅度；和/或与糖尿病的中风相关特征相关的HOS特征为：40和140级的熵3、140级的熵相、100和120级的熵幅度；和/或与出血的中风相关特征相关的HOS特征为：0和160级的熵1和120级的熵幅度；和/或与曲折度0_1的中风相关特征相关的HOS特征为：0级的熵1、40和140级的熵幅度。

本申请的另一方面涉及用于对个体的糖尿病视网膜病进行筛查或分级的系统，包括：

a)用于从个体获取视网膜图像的第一模块；

b)用于接受图像并利用数学形态学运算和小波变换预处理图像从而增强图像对比度的第二模块；

c)用于通过形态学分析在预处理的图像中定位视神经盘和黄斑的第三模块；

d)用于检测和分析与预处理图像中的视网膜病相关的异常模式的第四模块，其任选地包括检测不同异常模式的多个单元，其中利用小波算法分析所述异常模式；以及

e)用于整合分析的结果并基于整合的结果对视网膜病进行分级的第五模块。

第一模块可以是适合获取视网膜图像的任何成像单元，优选将其与其它模块整合。在一个实施方案中，第一模块是数字眼底照相机。

在一个实施方案中，将用于预处理的第二模块设置为用于检测并降低获取的图像的非均匀性光照(non-uniform illumination)，并利用数学形态学运算和小波变换增强图像对比度。

在优选的实施方案中，将第二模块设置为利用去相关拉伸法(decorrelationstretching method)来检测并降低获取的图像的非均匀性光照，所述去相关拉伸法利用混合中值过滤(hybrid median filtering)、top-hat、bottom-hat以及用于灰度的形态学增强算子(morphological enhancement operator)。

在另一优选的实施方案中，将第二模块设置为利用数学形态学运算和二元树复数小波变换(DTCWT)来增强图像对比度。

在一个实施方案中，用于定位视神经盘和黄斑的第三模块执行形态学分析，其包括利用扩张并利用盘形状上的结构元素来腐蚀预处理的图像，用于过滤非圆形样的斑点。

在优选的实施方案中，第四模块所执行的小波算法是基于小波变换的算法。更优选地，小波算法选自二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。最优选地，将第四模块设置为联合执行小波算法和高阶谱分析。

在一个实施方案中，用于对个体的糖尿病视网膜病进行筛查或分级的系统还包括第六模块，其用于在检测异常模式之前提取并移除血管。

优选地，将第六模块设置为利用基于血管的技术来确定并提取血管，所述基于血管的技术选自：数学形态学运算与二元树复数小波变换(DTCWT)法、形态学过滤器、匹配过滤器以及其组合。

在另一实施方案中，用于对个体的糖尿病视网膜病进行筛查或分级的系统还包括第七模块，其用于分析预处理图像的纹理，从而准确地检测异常模式。

在优选的实施方案中，将第七模块设置为利用统计学纹理分析技术和高阶谱分析来分析纹理。更优选的是，统计学纹理分析技术可以选自灰度共生矩阵(GLCM)方法和游程长度矩阵(RLM)方法。

在另一优选的实施方案中，将第七模块设置为联合使用小波变换和高阶谱分析来分析纹理。更优选的是，小波变换是基于小波的Radon变换，且高阶谱特征是第三阶谱分析。

出于方便的目的，可以将多个模块整合在一起用于糖尿病视网膜病的筛查、诊断或分级。

本发明的另一方面涉及对个体的视网膜病进行筛查或分级的方法，包括如下步骤：

a)从个体获取视网膜图像；

b)利用数学形态学运算和小波变换预处理所述图像，从而增强图像对比度；

c)通过形态学分析在预处理的图像中定位视神经盘和黄斑；以及

d)检测并分析预处理图像中的视网膜病相关的异常模式，其中利用小波算法分析所述异常模式；以及

e)整合检测结果，并基于所述整合的结果对视网膜病的严重程度进行分级。

在一个实施方案中，获取的图像的预处理包括图像清晰度评估、输入图像的自动评估以及利用小波变换分析增强合格图像对比度。在优选的实施方案中，图像清晰度评估包括检测非均匀性光照并将其降低。在更优选的实施方案中，降低图像的非均匀性光照是基于去相关拉伸法，所述去相关拉伸法利用混合中值过滤、top-hat、bottom-hat以及形态增强算子。优选地，利用数学形态学运算和小波变换执行预处理步骤所包括的图像增强，从而同时降噪并增强对比度。

有利的是，在优选的实例中，获取的图像的预处理步骤包括：

i)在检测和降低非均匀性光照中，对于最初的彩色图像，使用Retinex相关技术，并且对于灰度，使用具有直方图均衡的梯度场；

ii)基于清晰度和场定义(field definition)(参阅，Fleming,A.D.,et al.,Automated assessment of diabetic retinal image quality based on clarity andfield definition.Invest Ophthalmol Vis Sci,2006.47(3):p.1120-5)自动评估获取的图像的质量；以及

iii)用数学形态学运算和二元树复数小波变换(DTCWT)增强合格图像对比度。

在一个实施方案中，视神经盘的定位可以基于现有技术中能区分视网膜解剖结构与病变的已知方法。例如，Osareh,A.,AutomatedIdentification of Diabetic RetinalExudates and the Optic Disc.博士论文,Department of Computer Sciene,Universityof Bristol,2004描述了基于视神经盘的紧密度特征来鉴定视神经盘：紧密度=(区域边界长度)2/面积，其中可以用边界追踪算法(参阅Sonka,M.,V.Hlavac,and R.Boyle,Imageprocessing,analysis,and machine vision.2nd ed.1999,PWS Pub)来获得区域边界长度(region border length)。或者，可以使用利用Hough循环法(Hough circle method)的圆度检测、几何结构(椭圆定位)法或最高强度区域检测来检测并定位视网膜图像中的视神经盘。

在优选的实施方案中，通过形态学分析执行视神经盘定位，所述形态学分析优选包括利用扩张并利用盘形状上的结构元素来腐蚀预处理的图像，用于过滤非圆形样的斑点。

在某些实施方案中，黄斑检测是基于与视神经盘检测相似的方式，但在黄斑检测中调换背景色(灰度)并随后应用距OD的恒定距离(2.5直径)来寻找最暗区域，这是因为黄斑经常表现为变暗的区域且距视神经盘中心的距离为约2.5倍视神经盘直径。本领域已知的是，黄斑定位有助于威胁视觉锐度的病变的早期检测，并能增强病变检测的准确性。

在一个实施方案中，用于对视网膜病进行筛查或分级的系统或方法还包括：用于在检测异常模式前提取并除去血管的模块或步骤，从而有利于异常模式病变检测的准确性。借助于具有光电图像转化的光学成像技术或借助于电子图像生成技术(例如血管摄影图像扫描)可以进行血管成像。此外，眼后部中血管的扩张测量可以基于在眼底镜检图像中使用光学准确性测量技术，使用摄影底片的准确性光学测量技术和测光密度术，或基于光电测量方法。鉴定血管的其它装置或方法在本领域中是已知的(参阅例如Suzuki,Y.Surv.Ophthalmol.1995,May39Suppl.1:57-65;Schack et al.Mustererkennung1994,Springer-Pub.,475-481;DE3,839,272;美国专利第5,031,632号；和美国专利第6,621,917号)。

可选地或另外地，基于血管的技术的实例可以包括，例如数学形态学运算与二元树复数小波变换(DTCWT)法、形态过滤器、匹配过滤器以及其组合。

在另一优选的实施方案中，所述系统或方法还包括分析视网膜图像的纹理的模块或步骤，从而准确地检测包括出血和渗出物在内的异常模式。可以将纹理描述为表示数字图像的某区域中像素灰度空间排列的属性。在纹理分析中，其任务是执行分类、分割以及合成。例如，统计学几何特征和树状小波变换可以用于纹理分析和分类(参阅例如Chen,Y.Q.,M.S.Nixon,and D.W.Thomas,Texture Classification Using.Image Processing,1994:p.446-4501050；和Chang,T.and C.C.J.Kuo,Texture analysis and classificationwith tree-structured wavelet transform.Ieee Transactions on Image Processing,1993.2(4):p.429-441)。

在另一优选的实施方案中，分析纹理的方法可以包括但不限于统计学纹理分析技术、结构纹理分析技术、基于模型的纹理分析技术以及基于变换的纹理分析技术。

具体地，统计学纹理分析技术的实例可以包括但不限于灰度共生矩阵(GLCM)方法和游程长度矩阵(RLM)方法，灰度共生矩阵(GLCM)方法基于使用灰度图像直方图的二阶统计学，游程长度矩阵(RLM)方法包括灰度直方图的高阶统计学。结构纹理分析的实例包括使用不同形状的结构化元素并将真实纹理设想为失真版的理想纹理(参阅例如Indahl,U.G.and T.Naes,Evaluation of alternative spectral feature extraction methodsof textural images for multivariate modeling.Journal of Chemometrics,1998.12(4):p.261-278)。基于模型的纹理分析技术包括自回归(AR)模型、马尔可夫随机场(Markovrandom field,MRF)(参阅Cross,G.R.and A.K.Jain,Markov Random Field TextureModels.Ieee Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence,1983.5(1):p.25-39)以及分形模型。基于变换的纹理分析技术利用像素强度变化的空间频率特性将图像转化为新的形式。这类技术的优选实例包括Gabor过滤器、小波变换分析以及Angle测量技术(Angle measure technique,AMT)。具体而言，可以将来源于一组Gabor过滤器的特征用于纹理分析以进行图像分割。提取特征的小波变换方法可以用于表征纹理并处理纹理分割和分类的问题。此外，可以用AMT从展开的图像像素值提取纹理特征，从而利用多变量统计学技术来表征并预测外部测量的参照纹理。

在优选的实施方案中，利用统计学纹理分析技术(例如GLCM和RLM)和数字眼底图像的高阶谱(HOS)特征(例如阈值特征强度的三阶矩)来分析视网膜图像的纹理。本领域技术人员应当理解到，可以将整个图像区域上提取的特征(即强度的平均值或概率)的阈值强度值的期望面积视为一阶统计量。GLCM可以是二阶测量，这是因为其测量相邻像素的关系。

在更优选的实施方案中，联合使用小波变换和HOS来分析视网膜图像的纹理。最优选的是，联合使用基于小波的Radon变换和HOS来分析纹理。已知HOS由矩和累积谱组成，并可以用于确定性信号和随机过程。总共有6个HOS参数(特征)，可以基于双谱不变量(bi-spectral invariant)来提取它们。双谱不变量含有关于窗口内波形形状的信息，并且对于移位和放大是不变量。5个参数为熵1(熵平均值)、熵2(熵方差)、熵3(熵三阶矩)、熵相、熵幅度。HOS提供的额外信息会实现更好的参数评估，并阐明信号源的非线性。此外，高阶谱的使用可以实现良好的抗噪性。

在优选的实施方案中，异常模式检测还包括定量计算异常模式的数量、面积以及位置。

优选地，利用小波方法检测和分析本文所定义的异常模式。在更优选的实施方案中，联合利用小波处理和高阶谱分析来检测异常模式。最优选的是，小波处理是基于小波的Radon变换或二元树复数小波变换，且高阶谱特征为三阶谱分析。

如上文所述，异常模式包括但不限于出血、渗出物、新血管、微血管瘤以及增生性玻璃体视网膜病变(PVR)。这类模式在大小、形状、糙度、边缘锐度、亮度以及颜色方面有明确的定义(表1)(参阅Yen,G.G.and W.F.Leong,A sorting system for hierarchicalgrading of diabetic fundus images:a preliminary study.IEEE Trans Inf TechnolBiomed,2008.12(1):p.118-30)，并且因此可以利用计算机程序来测量。

表1.在计算机编程中对糖尿病视网膜病诊断中的模式的定义

可以将本文所述的糖尿病视网膜病分为两类：非增生性糖尿病视网膜病和增生性糖尿病视网膜病。新血管的存在是增生性糖尿病视网膜病的标志。可以利用微血管瘤和硬性渗出和渗出物的存在和由数量和面积所反映的严重程度将非增生性糖尿病视网膜病进一步分为3类。糖尿病视网膜病的诊断和随访方案可以基于美国眼科医学院2007(AmericanAcademy of Ophthalmology2007)的糖尿病视网膜病处理方案的指南(表2)。

2:糖尿病视网膜病的严重程度标准

糖尿病视网膜图像中异常模式的一个具体实例是渗出物，由于异常血管的渗漏，其表现为视网膜上的明亮的黄白色沉积物。它们的形状和大小会根据不同的视网膜病阶段而变化。在一个实施方案中，渗出物的检测包括首先为了均匀性而处理原始彩色图像的绿色分量，接着应用形态学图像处理来去除血管并鉴定渗出物区域。

糖尿病视网膜图像中异常模式的另一典型实例是出血，其是对糖尿病视网膜病进行筛查或分级中所要检测的重要特征。在优选的实施方案中，利用基于形态的技术来检测出血。该技术对作为分割相(segmentation phase)中的输出所产生的暗区的二值掩码应用形态开放(morphology opening)和腐蚀。具体而言，可以以迭代的方式进行开放，伴随逐渐增加的结构元素(例如，通常从0-5进行6次就足够了)，直到可以将所有出血病变与血管分离，且将出血变为二元数据(黑色和白色)。

如上文所述，新血管的存在是增生性糖尿病视网膜病的标志，且新血管也是糖尿病视网膜图像中异常模式的一类。本领域中已知，用于新血管检测的特征包括节段长度(segment length)、梯度(沿节段的平均Sobel梯度幅值)、沿节段的Sobel梯度方差、节段方向、曲折度1(方向绝对变化的总和)、曲折度2(沿节段的角方向中的最大差异)、曲折度3(每像素的角方向的平均变化)、标准化的平均节段灰度、沿节段的灰度方差、节段图心(centroid)距视神经盘中心的距离、节段的数量、平均脊强度(mean ridge strength)(κ)、估算的平均血管宽度以及估算的平均血管壁梯度。

在一些实施方案中，检测新血管的方法包括在本文所公开的系统或方法中，并且可以基于统计学技术或基于变换的技术执行来提取血管特征。例如，统计学技术可以利用小波方法来沿节段的不同方向应用平均梯度幅值。优选地，小波方法是DTCWT。在另一优选的实施方案中，基于变换的技术可以包括不同阶的谱(最多三阶)，例如在灰度中应用于提取的血管的HOS或用于提取血管的小波方法技术，如DTCWT。

在一个实施方案中，创建具有Matlab软件的页面，其可以作为用户和具有工具开发的计算机之间的图形界面，并能将数据存储于文件中。通过利用具有灵敏性、特异性检查的ROC曲线给出诊断检测的验证。

本申请所述的系统或方法可以用于除了糖尿病视网膜病之外的其它类型的视网膜病的检测或诊断，例如与包括中风、冠心病在内的心血管疾病相关的那些视网膜疾病。

对于糖尿病视网膜病的严重程度，自动化计算机系统提供了比人工分级更详细的信息，因此可用于检测任何异常模式，从而对糖尿病视网膜病进行筛查、诊断和分级。

在某些实施方案中，自动化计算机系统提供可以自动选择质量良好的图像并实时告知质量是否可以接受。可以再次采集视网膜照片，从而确保获得可靠的结果。借助于直方图，可以执行糖尿病视网膜病的大规模筛查(mass screening)，从而降低工作量和费用，并增加筛查程序的覆盖度。

实施例1：临床研究

方法

病例：中风患者

入选标准：临床诊断的中风患者

中风的诊断标准¹⁰⁵：

1.中风症状：麻木、麻痹、言语模糊、视力模糊等，以及有经验的神经学病家证实的诊断；

2.脑MRI或CT表现：脑的缺血或出血改变。

在进行或未进行脑MRI或CT检查的情况下，根据第1条标准将患者诊断为中风病例。本研究中总计有122名中风病例。中风病例有两个来源，其中的64例来自糖尿病视网膜病筛查项目。该筛查项目开始于2008年1月，且威尔斯亲王医院(Prince of WalesHospital)随访的糖尿病患者被邀请进行糖尿病视网膜病筛查。在本次筛查项目中，有64名常见中风患者留下彩色视网膜图像记录。另外58名中风病例为2010年1月至2010年7月来自威尔斯亲王医院急性中风科的急性中风患者。这些患者被诊断为缺血性中风或出血性中风，并且他们能保持足够好的坐姿平衡来经受视网膜摄影。从患者或其近亲获得书面知情同意书，并且该项目获得所属医药的人类研究伦理委员会的批准。17名来自急性中风科的患者患有糖尿病。因此，总共有81名患有糖尿病的中风病例。

排除标准：

1.年龄>80岁。年龄大于80岁的患者通常眼部混浊，这不适合获取彩色视网膜图像。且该年龄段患者患有较多并发症，并且如果将他们包括在内，会出现更多的存活偏倚。

2.视网膜彩色图像质量太差而不能判断视网膜特征的存在。

3.患有影响视网膜血管结构或斑点特征的眼病的患者，所述疾病如青光眼、创伤、葡萄膜炎、脉络膜新血管等。

4.心因性中风的中风亚型、蛛网膜下腔出血。

对照：无中风事件的患者

选择122名对照与中风病例进行比较。对照有两个来源，其中包括威尔斯亲王医院的糖尿病视网膜病筛查项目的非中风患者。其它对照是威尔斯亲王医院眼科门诊中未患中风和能影响视网膜血管结构或斑点模式的眼病的患者。从视网膜图像获取日到2011年7月的平均随访期为4.3年。在该病例对照研究中，中风病例中糖尿病患者的比例较高。并且糖尿病具有特殊的视网膜特征，其称为糖尿病视网膜病。如在前言中所述，约40%的糖尿病患者在糖尿病10年病史之后患有糖尿病视网膜病106，而非常少的非糖尿病患者患有视网膜病。在本研究中，81名病例患有糖尿病。为了使糖尿病的混杂影响最小化，我们选择了81名未患中风的糖尿病患者作为对照，以及其它43名未患糖尿病的患者作为对照。所有对照的年龄为50-80岁。

眼科门诊中的对照的入选标准：

·年龄>50岁

·无视网膜疾病，或仅患轻度疾病而不影响视网膜彩色图像的血管结构，所述轻度疾病例如轻度年龄相关性黄斑病变、中心性浆液性视网膜脉络膜病变、白内障摘除术后(post-cataract extraction)、视网膜色素上皮脱离。

排除标准：

1.患有能影响视网膜血管结构或模式特征的视网膜疾病的患者。与血管直径改变相关的任何眼病，如青光眼¹⁰⁷、视网膜中央/分支静脉/小动脉闭塞、严重近视、O/D比>0.5、肿瘤、能导致出血或渗出物的任何疾病，例如脉络膜新血管、特发性息肉状脉络膜血管病变。仅进行常规眼部检查的患者、中心性浆液性视网膜脉络膜病变复原的患者、荧光素和吲哚菁绿血管造影术所证实的轻度年龄相关黄斑病变的患者被选作对照。排除其它眼病，如青光眼、隐性脉络膜新血管、视神经盘萎缩或水肿等。

2.曾经怀疑患有脑部疾病的患者；

3.患有能影响血管形态的疾病的患者，如类风湿病、周围性血管疾病。

4.接受过头或颈放射治疗的患者。

5.年龄小于50岁的患者和大于80岁的患者。

中风风险因子测量

在本研究中记录所有个体的中风风险因子，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、心血管并发症史(心肌梗塞、心绞痛、心脏X综合症、心房颤动)、血脂水平、糖尿病患者的HbA1c水平、吸烟状况。还记录中风类型，如缺血性中风、暂时性缺血发作、出血性中风以及它们在MRI和/或CT中的表现。根据急性期或随访中的CT/MRI判断中风类型。

视网膜特征描述

小动脉和小静脉的直径

用Knudtson等⁶⁴开发的公式总结单幅视网膜图像中的小动脉直径。该方法在其它地方也有描述[参考文献]。简而言之，在视神经盘边缘的周围绘制圆圈。测量视神经盘的直径。在离视神经盘边缘0.5-1倍直径的圆内选择6个最大的小动脉。绘制垂直于血管壁边缘的线，并将其测量为小动脉的直径。利用这6个直径，我们通过Knudtson的公式总结出一个参数“CRAE”来代表视网膜的小动脉直径。同样，用“CRVE”来总结小静脉直径。AVR(小动脉-小静脉比)计算为CRAE与CRVE的比。

小动脉-小静脉狭窄

该指征标记为小动脉的交叉点处的小静脉变窄。

模式特征出血、渗出物的测量

将出血和渗出物记录为存在或不存在。从图像中提取其它视网膜病，包括微血管瘤、新血管、棉絮斑，但是在分析中不包括它们。不包括微血管瘤是因为其检测易于发生测量误差。图像中其它视网膜病变的出现率很低。出血和渗出物是糖尿病视网膜病严重程度的决定因素，已发现它们与中风相关，并且在观察者之间的变异性较小。这就是从视网膜彩色图像中提取出血和渗出物的原因。

样本量还未大到能证明斑点特征的严重程度与中风之间的关联性。

曲折度的测量

通过对来自每只眼的以中央凹为中心的一幅图像和以视神经盘为中心的一幅眼底图像进行视觉分级来评估曲折度，所述图像显示于计算机显示器上，并且由具有3年眼科研究经验、特别是在评价眼底照片中视网膜血管方面受过训练的医师(文章的第一作者)来观察。基于对研究照片的初步检查来制定研究的分级标准，初步检查表明，利用动脉曲折度的两级标准能实现可接受的可再现性。视网膜动脉曲折度的分级等级为(图7)：第1类(主要是直动脉)；第2类(轻度到重度曲折，至少一条主要动脉发生至少一次弯曲)；在不知晓疾病状态的情况下，第一作者以2个月的间隔按照随机顺序将所有图像检查了2次。观察者自身的变异度κ为0.869。

小动脉和小静脉的分叉

分支系数(BC)或"面积比(area ratio)"是分叉的子血管的截面面积的总和与亲代干支截面面积的总和之比。分支角是两条子分支之间的角度。不对称指数(AI)是两条子分支直径的比。

它们的计算如下：

BC=(D₁ ²+D₂ ²)/D₀ ²

AI=D₁/D₂,

其中D₀、D₁、D₂是一个分叉点的主干、较小分支和较大分支的直径。

Niall Patton等⁹⁵证实，同一视网膜图像中不同血管分叉的分叉系数与视神经盘边缘的离心率无关。因此并非选择小动脉或小静脉的所有分支的所有分叉来计算分叉系数。本研究中的人群为50-80岁的老年人，平均年龄为66岁。眼部介质会有一定程度的不透明。在大多数图像中，无法清晰地观察到血管的较小分支。小于4个像素的血管难以准确地测量。最后，总结“CRAE”和“CRVE”直径的方法关注于视神经盘附近的血管。在本研究中，我们关注于总结较大分支的信息，因此我们提取了三组小动脉分支的分叉和最接近视神经盘的三组小静脉分叉。

参数描述：

连续的视网膜参数包括血管直径和分叉的信息。视神经盘的周长用作调整视网膜照相机放大效率的尺度。一个视网膜中可能存在多个分叉信息，从而相对降低分叉的选择偏倚，用分叉系数和分叉角的平均值以及分支不对称性进行分析。参数的涵义概括如下：

CRAE：小动脉的直径等值(diameter equivalent)；

CRVE：小静脉的直径等值；

OD：视神经盘的周长；

调整的CRAE：CRAE与OD的比；

调整的CRVE：CRVE与OD的比；

AVR：小动脉与小静脉的比，CRAE与CRVE的比；

BCA：小动脉的平均分叉系数；

BCV：小静脉的平均分叉系数；

Aangle：小动脉的平均分叉角；

Vangle：小静脉的平均分叉角；

Aasymmetry：小动脉的平均不对称指数；值越小，则小动脉不对称性越大；

Vasymmetry：小静脉的平均不对称指数；值越小，小静脉不对称性越大；

视网膜照相和图像分析程序

在糖尿病视网膜病筛查项目中使用视角为45度的佳能非瞳孔放大视网膜照相机CR-1。在眼科门诊患者诊所中使用视角为50度的Topcon视网膜照相机TRC-50IX来拍摄视网膜彩色图像。在5分钟的暗适应后，从1只随机选择的眼采集视网膜照片。

不同来源的图像的放大率调整

视网膜图像来自两个来源，其中使用两种不同的视网膜照相机。将用佳能非瞳孔放大视网膜照相机CR-1拍摄的原始视网膜图像最初存储为1536*1024像素的TIFF格式。并且将用Topcon视网膜照相机TRC-50IX拍摄的视网膜图像最初存储为1365*1024像素的JPG格式。分叉系数、分叉角、分支不对称性、动脉静脉比的参数是无维参数。它们不受视网膜图像放大率的影响。诸如微血管瘤、出血、渗出物、棉絮状斑、新血管的斑点参数被判断为存在或不存在。它们也不受视网膜照片放大率的影响。CRAE或CRVE的参数受视网膜图像放大率的影响。即使对于同一视网膜照片而言，不同的轴长、折射误差以及眼与照相机的距离会影响放大率，这使得无法准确地直接比较不同个体间的CRAE或CRVE。为了调整放大效果和能够直接比较可能与不同个体间中风事件相关的CRAE和CRVE的差异，我们首先调整所有视网膜图像的大小并将其调整为1365*1024像素的JPG格式。接着，我们假定视神经盘的直径在不同个体间是相同的。将CRAE或CRVE与视神经盘的比计算为“调整的CRAE”和“调整的CRVE”。我们用“调整的CRAE”和“调整的CRVE”来表示视网膜图像的小动脉直径和小静脉直径，并在不同的个体中直接比较它们。

用来定量视网膜特征的软件

利用ImageJ以像素来测量所有连续参数。用ImageJ将视网膜图像调整为1365*1024像素的相同分辨率。用ImageJ的长度和角度测量工具来测量血管的长度和角度。

统计分析

用组内相关系数来检验ImageJ软件所测量的参数的观察者自身可靠性，所述参数包括CRAE、CRVE、小动脉分叉、小静脉分叉系数、小动脉分支角、小静脉分支角、小动脉不对称指数、小静脉不对称指数、视神经盘的直径。

对于单变量分析，通过两样本独立t检验来比较病例与对照之间的连续参数。利用卡方检验(chi-squire test)来分析分类数据。用逻辑回归选择在两组之间不同的变量来控制人口统计数据。利用SPSS16.0来分析所有数据。

结果

可靠性检验

从对照中随机选择8幅彩色图像来检验观察者自身的变异。第一作者以两个月的间隔测量了所有参数。

两次测量的每一参数的组内相关系数总结于表3中。

表3：每一参数的组内相关系数

根据上表，我们可以看出，CRAE、CRVE、Aangle、Vangle、OD的组内相关系数非常高，以至于我们可以相信这些参数的观察者自身可靠性很高。Vasymmetry的组内相关系数对于单次测量为0.579，对于平均测量为0.733，这对于进一步分析其与中风的关系而言是可以接受的。包括BCA、BCV、不对称在内的其它参数具有相当低的组内相关系数。必须开发新方法来总结这些参数，从而实现可接受的观察者自身可靠性和观察者间可靠性。

描述性人口统计学资料

本研究总计招募了244位患者，其中的122位发生过中风事件，其它122位未发生过中风事件。在所有个体中，有10位患者患有出血性中风，其它患者患有缺血性中风或暂时性脑缺血发作。人口统计学数据在表4中给出。因为在设计本研究时，两组间的糖尿病和年龄状态是匹配的，因此两组间的年龄、糖尿病、吸烟状况、心脏并发症以及高血脂不存在差异。在中风患者中，有10位患有出血性中风，其余患者为缺血性中风。

表4：人口统计学数据描述

心房颤动的差异可能是由于体检的偏差造成的。所有中风患者会做心电图来检测他们是否患有缺血型心脏病和心房颤动。患者可以显示出表现为胸痛的缺血性心脏病，但是心房颤动的症状可能是潜伏的。对照中心房颤动的比例较低可能报道偏少。对照组中高血压的比例较低。

连续视网膜特征的单变量分析

连续视网膜特征的总结在表5中给出。

表5：对照组和中风组之间CRAE、CRVE、OD、调整的CRAE、调整的CRVE、AVR、BCA、BCV、Aangle、Vangle、Aasymmetry、Vasymmetry的总结和比较。

*p<0.05.

根据单变量分析的结果，我们可以观察到，CRAE、CRVE、OD在两组之间显著不同。这种差异应当是视网膜照相机的放大效果所致。因此，我们应当使用调整的CRAE、调整的CRVE的参数来直接比较两组间的小动脉直径或小静脉直径。我们观察到，中风组中的调整的CRAE和调整的CRVE两者均小于对照组。在中风组中，AVR也显著较小。我们可以判断，中风患者中小动脉和小静脉都较小，同时小动脉直径的减小量大大高于比小静脉直径的减小量。两组间的BCV显著不同。Vasymmetry的显著性位于边缘，P=0.132。诸如BCA、Aangle、Vangle、Aasymmetry的其它参数在两组间无显著差异。

未记录直径的彩色视网膜图像总共有25幅。其中的10幅为对照组，而其它的15幅为中风组。它们中的某些是由于介质的不透明所致，而难以记录直径。它们中的某些是由于无法测量直径的眼血管异常所致。

分类视网膜特征结果的单变量分析

将包括血管曲折度、小动脉-小静脉狭窄、出血、渗出物以及小动脉闭塞在内的视网膜特征标记为存在或不存在。因此，在本研究中将它们视为分类参数。表6中总结并比较了它们存在的频率。

表6：分类视网膜特征的总结和比较

*对照和中风病例间显著不同，p<0.05.

中风组中的小动脉-小静脉狭窄、血管曲折度、出血、渗出物以及小动脉闭塞的发生率都显著高于对照组。

多变量分析结果

构建中风风险分层模型的策略

构建风险模型的目的在于检测与中风相关的重要视网膜特征以及它们彼此的风险修饰作用。中风风险模型具有主要效应和视网膜特征。主要效应是中风的公知风险因素。主要效应包括糖尿病、高血压、高血脂、缺血性疾病史、心房颤动、吸烟、年龄以及性别。视网膜特征的变量为调整的CRAE、调整的CRVE、AVR、BCA、BCV、Aangle、Vangle、Aasymmetry、Vasymmetry、小动脉-小静脉狭窄、曲折度、出血、渗出物、小动脉闭塞。在该病例对照研究中，我们控制糖尿病和年龄状况。因此本研究不能解释中风的糖尿病和年龄风险。但是在模型中保留了糖尿病和年龄用于控制混杂因素。发现BCA、BCV、Aasymmetry参数具有较差的观察者自身可靠性。Aangle和Vangle在对照和中风病例间无显著差异。它们未包括在风险模型中。下文单独讨论了其它的视网膜特征。

风险模型的建立

表7：风险模型建立过程

步骤	风险评分中包括的变量	正确率(%)
			1	模型1#	59
2	模型2$	74.5
			3	模型2+高血压的交互作用*	73.5
4	模型2+糖尿病的交互作用§	74
			5	模型2+视网膜特征的交互作用☆	77.5
6	模型3◇	80.4

#模型1包括主要效应：年龄、高血脂、吸烟、性别、IHD、AF、高血压、糖尿病。

$模型2包括模型1+视网膜特征，所述视网膜特征包括调整的CRAE、Vasymmetry、曲折度、交叉压迫、出血。

*高血压的交互作用包括3种交互作用变量：高血压对调整的CRAE、曲折度对高血压、高血压对出血。

§糖尿病的交互作用包括糖尿病对Vasymmetry。

☆视网膜特征的交互作用包括视网膜特征间的3种交互作用：调整的CRAE对Vasymmetry、调整的CRAE对出血、曲折度对Vasymmetry。

◇模型3视网膜特征+视网膜特征的交互作用+糖尿病的交互作用+心房颤动的交互作用

风险模型建立的步骤如表7所示。视网膜特征的所有变量在模型2中具有统计学显著性。当控制主要效应和视网膜特征时，视网膜特征和糖尿病或高血压之间的交互作用不具有统计学显著性。具有视网膜特征和糖尿病或高血压的交互作用的模型并未获得更高的分类准确性。调整的CRAE对Vasymmetry、出血对调整的CRAE、曲折度对Vasymmetry的交互作用在步骤5中具有统计学显著性。步骤5的模型比模型2具有更高的分类准确性，这意味着视网膜特征之间的交互作用对于中风患者与非中风患者的分类非常重要。在模型3中，不具有统计学显著性且对准确性无贡献的主要效应从步骤5的模型中除去。模型3具有最高的分类准确性。

下文提供了模型3：

逻辑P(x)=-10.895+(0.281)*(高血压)+(-0.773)*(糖尿病)+(2.815)*(AF)+(20.683)*(调整的CRAE)+(21.987)*(Vasymmetry)+(-10.087)*(曲折度)+(1.154)*(交叉压迫)+(-8.135)*(出血)+(-39.021)*(调整的CRAE对Vasymmetry)+(14.302)*(出血对调整的CRAE)+(15.590)*(曲折度对Vasymmetry)

风险模型的接受者操作特征(ROC)分析

我们根据曲线下面积(AUC)(即ROC)测量了风险模型3的个体风险预测性。发生中风事件的人比未发生中风事件的人具有更高的风险评分的概率(图8)。利用可以过高估计的SPSS交叉验证法，曲线下面积为0.836，95%置信区间为0.780～0.892。当我们利用随机森林法验证该模型时，我们获得的AUC=0.74，灵敏性为0.76，特异性为0.73。

实施例2:自动化计算机方法

图1表示用于中风流行病学预防和风险评估工具的整个系统。如通过图20所观察到的，对于执行中风诊断的系统而言，总共有5个步骤需要解决。

2.1自动化快速测量图像质量

2.2.1血管特征：血管宽度和小动脉-小静脉直径比(AVR)，我们还可以考虑将e)部分作为血管特征之一。

2.2.3与中风相关的纹理特性：主要来自所涉及的谱。

2.2.4分形分析–其它特征包括视网膜小动脉狭窄、小动脉-小静脉狭窄和血管曲折度、与中风相关的任何不规则形状(可能太复杂而难以从图形测量或获取)。我们利用分形分析来处理这类特征。

2.2.5与DR视网膜病相关的其它中风特征：出血。

上述5个步骤的详细信息给出如下。

自动评估图像质量

我们希望根据单个眼底照片执行稳定且可靠的医学评估。通常，图像的临床可用性高度依赖于其质量。在图像处理技术(图1)中，我们主要关注于图像质量评估和增强。以前进行质量评估的视网膜图像研究^108-115主要关注于两个方面：图像清晰度和场定义。这些方面依赖于各种疾病的特征。然而，几乎所有这些研究(图像清晰度和和场定义)都基于图像锐度和照明的数值定量。在本项目中，我们开发了对数字眼底照片的质量进行质量评估的自动化方法。

首先，我们利用基于结构标准和一般标准的视网膜眼底图像自动化图像质量评估技术。结构标准包括视神经盘结构和血管结构的识别水平。一般标准包括均匀照明的水平，还包括明亮和高对比度的背景。除了应用一些聚类方法、锐度度量和纹理特征(Haralick纹理特征)外，我们基于对灰度图像和提取血管的二元(黑和白)图像的分形分析开发了新的评估方法。详细的过程在下文中给出：

步骤1：通过利用二元树复数小波(DT-CWT)技术，预处理原始输入图像(转化为灰度图像)，简单除去噪音，而无移位变异的问题。

备注：利用彩色直方图和二元树复数小波变换(DTCWT)，我们能够增强合格的图像对比度。这种技术对视网膜图像中针对中风提取的几乎所有特征都有益。我们应用具有统计学性质的彩色直方图的原因在于其能良好地提供彩色性质。DTCWT方法(变换而不采样)可以克服常规(顺序)离散小波变换的问题，这是因为其不是移位不变，且可以处理变换过程中的采样操作。输入信号的小移位能够引起非常不同的输出小波系数。这会有益于去噪过程并且同时能增强对比度。换言之，我们能够保持特征的详细信息，而不会引入杂讯。

步骤2：从两个方面进行自动图像质量评估：灰度图像和血管提取图像。对于灰度图像，我们所应用的方法由锐度度量、Haralick纹理特征¹¹⁶以及分形分析相关参数组成。对于血管提取图像，我们再次应用分形分析。产生所有这些结果(参数)，并将其用于对合格图像(AQI/NAQI)的可接受性进行分类，而AQI/NQAI由专业眼科专业人员根据图像的筛查结果的判断来提供。

步骤3：最后，我们应用一些统计学方法，如逻辑回归、广义线性模型或改进的逻辑回归方法、监督惩罚逻辑回归和随机森林法来确定重要的参数。同时，获得具有这些参数的预测模型。提供利用ROC曲线以及ROC曲线下面积、灵敏性和特异性的验证来证明结果。

对自动化质量控制过程的研究

由有经验的眼科专业人员对143名个体的数据库进行分类。总共有88幅视网膜图像是合格的，能进行进一步筛查，而55幅视网膜图像不合格。

下文提供了基于上述方法的研究结果：

表8：在20次(通过70%作为训练数据库和30%作为检验数据库进行随机取样)随机森林分类后，我们将ROC曲线结果总结如下：

根据上述结果，我们可以看出，以总计143名个体的视网膜图像用于质量评估(鉴定)，其中88幅质量好的图像和55幅质量差的图像，利用从原始视网膜图像的替换进行20次随机取样(70%用于训练，30%用于检验)，AUC的平均值几乎为99%的准确性。通过自动化系统检测，我们还获得了约94%的灵敏性和约98%的特异性。为了获得该结果，我们首先应用监督惩罚逻辑回归法来从总计26个纹理和分析特征中提取重要特征。提取了其中5个重要特征，例如来自血管二元视网膜图像的最大概率(maximum probability)、Sum average、来自纹理相关特征的相关性和豪斯多夫维数，以及来自灰度视网膜图像的利用傅里叶分形维数(斜率)和截距的盒计算(分形分析)。给出了基于随机森林法的分类的验证，且利用ROC曲线下面积计算准确性。对于诊断目的的视网膜图像质量的分类而言，该结果视为具有优异的准确性。

·0.90-1=优异(A)

·0.80-0.90=良好(B)

·0.70-0.80=合理(C)

·0.60-0.70=差(D)

·0.50-0.60=失败(F)

另外，将应用基于小波的多重分形分析方法来改进结果，以及应用于未来研究中。

从血管获取的中风相关特征

视网膜血管系统的异常可以指示机体不良的健康状况。视网膜眼底图像中动脉与静脉的宽度比(A/V比)可以帮助内科医师诊断与中风相关的高血压视网膜病。与中风相关的其它特征包括分叉和曲折度。参考以前的研究^117-133，已经报道视网膜病血管直径、小动脉-小静脉狭窄、动脉闭塞、小静脉闭塞与中风相关。因为视网膜中央动脉等值(CRAE)和视网膜中央静脉等值(CRVE)的两种构成部分包括大部分上述信息，所以我们会关注CRAE、CRVE或AVR，其中AVR=CRAE/CRVE。根据其它两种方法获得其余的中风相关风险因子：纹理分析和分形分析。

AVR的手动计算是冗长的过程，因为其涉及通过人为分级重复测量区域中所有小动脉和小静脉的直径。为了便于大规模临床应用，需要准确、快速且有效的系统来计算AVR。本项目简单地利用血管追踪算法所追踪的血管网络，随后估计血管口径。接着将血管分类为动脉或静脉，且随后获得AVR参数。详细的过程在下文给出：

步骤1：利用之前的项目(糖尿病)中的技术进行血管分割后，我们细化血管(中线检测)，并且发现视神经盘中点，从而获得目的区域(ROI：距视神经盘边缘0.5-1倍直径的圆)。利用Ai/Li，在ROI内获得每个血管宽度的测量结果，其中Ai是血管i的总面积，Li是该血管的中线的像素长度。

步骤2：动脉-静脉(A/V)区分

为了能单独分析图像中的动脉和静脉，需要将之前检测的血管节段指定为这两类中的一种。我们使用监督系统，例如随机森林法改进的逻辑回归方法，即利用实例训练过的。在一次训练程序后，该方法可以用于将之间未观察到的中线像素分类为动脉或静脉(AV分类)。注意，对于每个训练图像，由专业人员指示给定的主要血管是动脉还是静脉。参考利用随机森林的方法¹³⁴，其对逻辑回归进行了改进，因为我们能分类动脉-静脉(A/V)。

步骤3：AVR估计

根据上述步骤所估计的小动脉和小静脉口径，可以根据公式AVR=CRAE/CRVE计算CRAE和CRVE参数。注意，AVR可以提供可能的普遍小动脉狭窄的指示^136-142。简单而言，输入最宽的6条静脉和动脉(不需要将它们配对)，但是在可用测量点不足的情况下，也可以使用较少的宽度总数。

步骤4：比较所检验的手动AVR评估，并且在验证后，我们可以将其用于检测中风。

纹理分析

在计算机视觉应用中，有效的特征提取是纹理分析中的一个最主要的方面。大多数现有纹理提取方法为图像的形状和模式分类提供了有效的工具(Chen,Nixon,&Thomas,1994;Pietikainen,Ojala,&Xu,2000;Tianhorng&Kuo,1993)。但是当图像中颗粒的大小和形状成为公众注意的焦点时，情形变得复杂。

尽管可以凭直觉将几个图像特征(例如平滑度、粗糙度、深度、规则型等)与纹理联系在一起¹⁴³，然而并没有纹理的正式或完整定义。许多研究人员已经利用各种定义描述了纹理。Russ¹⁴⁴将图像纹理宽松地定义为描述整个图像的小区域中像素与像素的局部亮度变化。或者，可以将纹理描述为表示数字图像的区域中像素的灰度的空间排列的属性¹⁴⁵。纹理分析的任务主要是分类、分割和合成^146-148。

分析纹理的方法非常多，并且彼此的不同主要在于用于提取纹理特征的方法。可以定义为4类：(1)统计学方法，(2)结构方法，(3)基于模型的方法，以及(4)基于变换的方法。

统计学纹理分析技术主要通过图像区域的灰度直方图的高阶矩描述图像区域的纹理¹⁴⁹。可能的是，最频繁引用的纹理分析方法是基于从灰度共生矩阵(GLCM)提取各种纹理特种¹⁵⁰。GLCM方法是基于利用灰度图像直方图的二阶统计学。可选地，游程长度矩阵(RLM)包括灰度直方图的高阶统计学。RLM纹理分析方法将粗糙纹理表征为在恒定的灰度游程中具有许多像素，而将精细的纹理表征为在该游程中具有很少像素¹⁵¹。除了常规统计学纹理分析外，已有提议使用多变量统计学方法用于提取纹理特征。如果将图像视为矩阵，则奇异值分解(SVD)谱是由图像纹理的奇异值所代表的图像纹理的总结向量。已用SVD谱作为图像分类的纹理特征向量^152,153。

结构纹理分析技术将纹理描述为定义明确的纹理元素(诸如规律间隔的平行线)的组成。纹理元素的特性和设置规则限定图像纹理。已经提议了各种结构纹理分析方法，从使用不同形状的结构元素¹⁵⁴到将真实的纹理设想为失真版的理想纹理¹⁵⁵。然而，这些方法似乎在实用性中受到限制，因为它们仅能描述非常有规律的纹理¹⁴³。

基于模型的纹理分析技术是基于邻区中像素强度的加权平均数而产生图像的每一像素经验模型。用图像模型的估计参数作为纹理特征描述符。这类基于模型的纹理描述符的实例是自回归(AR)模型¹⁵²、Markov随机场(MRF)¹⁵³以及分形模型¹⁵⁴。

最后，基于变换的纹理分析技术利用像素强度变化的空间频率特性将图像变换为新形式。这些后来的技术的成功在于用于从图像中提取纹理特征的变换的类型。Indhal和Nаes¹⁵⁵展示了利用来自2-D快速傅里叶变换(FFT)量级图像的谱来提取结构特征。Geladi利用多向主元分析(MPCA)对2-D FFT量级图像进行图像分类来提取各图像的特征¹⁵⁶。最近，在图像纹理分析中已经优选Gabor或小波变换，这是由于其空间频率分解能力。来源于一组Gabor过滤器的特征已经广泛用于图像分割的纹理分析¹⁵⁷。用于获取特征的小波变换方法已被用于表征纹理和处理纹理分割和分类的问题^{146–148,158–160}。角度测量技术(AngleMeasure Technique,AMT)已被用于从展开的图像像素值提取纹理特征，从而利用多变量统计技术在外部表征和预测测量的参照纹理^153,161。

因此，我们可以认为纹理代表的是图像的表面和结构。其也可以被定义为表面上的共同模式。图像纹理提供了有关颜色或强度(如色调变化、形状、大小、颜色、亮度等)的空间排列的信息。

在本项目中，我们提出了检测中风的新方法，其联合利用数字眼底图像的纹理和高阶谱(HOS)特征。使用诸如GLCM和RLM的统计学纹理分析技术以及阈值特征强度的三阶矩。首先，将图像样本的统计学纹理特征根据它们的分类进行分组(在本文中，我们有对照类和中风类，在将来的研究中会考虑关于中风分级的分类)、进行标准化并进行独立t-检验(或方差分析)来检验分类之间的假设。在此阶段，我们首先提取灰度共生矩阵纹理特征，其包括均匀性平均值、能量、熵、对比度、对称性、相关性、一阶矩、二阶矩至四阶矩等。其它特征来自统计学差异特征，诸如Angular二阶矩等，来自游程长度矩阵纹理的特征，包括平均短(长)游程加重(Mean Short(Long)Run Emphasis)等，总计约32个特征，以及来自所有GLCM和RLM的与中风高度相关的最重要相关特征。实际上，已经证明RLM对于图像质量评估更有用，而不是中风检测。另一方面，对于HOS特征提取，我们利用了与我们在糖尿病视网膜病研究中所用相似的方法，HOS提取给定信号的幅度和相位信息。即使对于弱且噪杂的信号，HOS也能提供优良的抗噪性并产生优良的结果。HOS由矩和累积谱构成，并可以用于确定性信号和随机过程¹⁶²。我们首先应用了利用直方图均衡化的DTCWT的图像增强技术，并且进行随机变换用于提取HOS特征。注意，用Radon变换来检测图像内的特征。可以基于双谱不变量提取总计6个HOS参数(特征)。双谱不变量含有关于窗口内波形形状的信息，并且对于移位和扩大是不变量，且对于时间尺度的变化是稳固的¹⁶³。5个参数为熵1(熵平均值)、熵2(熵方差)、熵3(熵三阶矩)、熵相、熵幅度。

备注：利用HOS的优势之一在于HOS所提供的额外信息能实现更好的参数估计，并且清楚显示源信号的非线性。其有用之处还因为它们能抑制未知功率谱的加成有色高斯噪声。它们能鉴定非最小相位信号。它们可以用于提取不能通过其它方法提取的信息。最后，它们能检测并表征信号的非线性特性。高阶谱的使用能实现优良的抗噪性，可以利用合成图像和真实图像来验证这一点。

下文提供了基于该方法的早期研究(病例对照研究)结果(纹理和高阶谱相关的自动提取的特征)：

表9：在运行20次(通过70%作为训练数据库和30%作为检验数据库的随机取样)随机森林法分类后，我们总结了ROC结果：

中风疾病的病例对照研究的样本量总计244，包括122个对照样本和122个中风样本。我们应用监督惩罚逻辑回归方法来从总计32个纹理特征中提取重要的纹理相关特征。获取了5个重要的特征，如标准化的均匀性(nHo)、熵(nEnt)、对比度(nCo)、四阶矩(nm4)(来自GLCM特征)和游程百分比(nRunPer)(来自RLM特征)。给出了基于随机森林法的分类验证，且根据ROC曲线下的面积测量准确性，其为约0.74，灵敏性和特异性分别为0.86和0.58。对于中风的分类而言，这被认为是相当合理的准确性。

我们相似地进行高阶谱分析，并且获得的AUC为约0.69，灵敏性和特异性分别为0.89和0.52，这接近中风分类的合理准确性。(来自总计52个特征的)重要的特征如下给出：

“e1r6”表示100级的熵1HOS特征

"e2r9"表示160级的熵2HOS特征

"e3r3"表示40级的熵3HOS特征

"e3r8"表示140级的熵3HOS特征

"e3r9"表示160级的熵3HOS特征

"ePRes3"表示40级的熵相HOS特征

"ePRes8"表示140级的熵相HOS特征

"ePRes9"表示160级的熵相HOS特征

"ePRes10"表示180级的熵相HOS特征

"amRes1"表示0级的熵幅度HOS特征

"amRes2"表示20级的熵幅度HOS特征

"amRes3"表示40级的熵幅度HOS特征

"amRes4"表示60级的熵幅度HOS特征

"amRes6"表示100级的熵幅度HOS特征

"amRes7"表示120级的熵幅度HOS特征

"amRes8"表示140级的熵幅度HOS特征

"amRes9"表示160级的熵幅度HOS特征

"amRes10"表示180级的熵幅度HOS特征

下表提供了来自纹理分析的计算机产生的因子和临床筛查因子的关联性的结果。

a)连续变量(因子)和临床筛查因子之间的显著关联

表10：纹理分析所产生的因子与临床筛查因子之间的显著关联(相关性系数)；

*.在0.05水平显著相关(双尾)。

**.在0.01水平显著相关(双尾)。

表11：由HOS分析所产生的因子与临床筛查因子之间的显著关联(相关性)：

*.在0.05水平显著相关(双尾)。

**.在0.01水平显著相关(双尾)。

b)分类变量(因子)与临床筛查因子之间的显著关联

表12：由纹理分析所产生的因子与临床筛查因子之间的显著关联(逻辑回归)：

*在后文第二部分介绍

表13：由HOS分析所产生的因子与临床筛查因子之间的显著关联(逻辑回归)：

*在后文第二部分介绍

分形分析

分形是具有不规则、自相似特征的物体，其具有可以在任何表现尺度上注意到的细节。生物分形是生物学中的分形纹理/轮廓(组织、神经元、叶等)。分形和天然物体之间的相似性表明诸如分形维数的分形特性可以用作生物学的分类工具。因为许多自然现象非常复杂且不规则，因此不能利用传统的分类技术来良好地模拟它们。这些不规则的集合和功能可以被视为一般理论可适用的类别，称为‘分形几何’。与经典几何的图形相比，这种类别能明显更好地代表许多自然现象，并且理论为我们提供了分析这些现象所需要的构思和实用技术¹⁶⁴。许多研究已经提出了，视网膜血管是分形的且分形分析可以应用于视网膜疾病的自动化诊断。推荐了一些相关研究^165-173。在许多研究中，盒计算法已广泛用于估计测量的分形维数，但是已经指出该方法由于存储和时间限制而存在问题(Hou et al.,1990)。当用于计算机自动系统中检测中风指征时，其肯定会引起问题。按照常规方式，已经利用多种简单的测量描述了血管模式，包括血管的平均直径、血管节段的平均长度、分支角度、血管区密度(vessel area density)(图形区中血管所占据的比例)以及血管长度密度(图像区中血管骨架所占据的比例)。

视网膜血管系统分形分析的近期研究由Azemin M.Z.,Kumar D.K.,Wong T.Y.等人¹⁶⁵提出。他们提出了针对这些预处理图像的傅里叶分形维数方法，并且不需要任何血管分割。该方法可以用于提取在不同的小波尺度增强的视网膜血管系统的复杂性，并且为中风预测建立了模型¹⁷⁴。

基于该方法的精神以及在多尺度分析中小波变换强于傅里叶变换的优势(利用具有在任何时间和频率上的平衡的分辨率的多分辨率分析，小波经常产生更好的信号/信息表现度)，在本项目中，我们用两种方法来研究中风预测问题。一种方法是基于合格的强化灰度图像来应用基于小波的分形分析，从而获取检测中风的最重要的特征。我们所用的技术是复数小波领袖多重分形分析，因为小波领袖多重分形分析(WLMF)允许我们对图像纹理进行准确、完整且低计算和存储成本的多重分形表征¹⁷⁶。另一方法应用多重分形谱(MFS)。该方法能提供联合全局空间不变性和局部稳健测量的高效框架¹⁷⁷。除了这些以外，还产生了一些单分形分析参数。总之，会整合所有的分形分析相关参数并用于对中风病例进行分类。最后，获得重要的(有意义的)因子(还参见图3)。

备注：将分形分析相关参数用于检测由诸如中风疾病的疾病状况引起的血管改变。在之前的阶段，我们主要使用3个分形参数：从视网膜灰度增强图像的所有24个方向确定的平均截距和平均斜率(维数)(使用傅里叶分形维数技术)。此外，确定豪斯多夫维数参数的方式与上述两个参数的确定方式相似，只是豪斯多夫维数参数应用于血管的二元图像中。在将来的研究中，我们会应用基于上文提到的小波技术的更高级且准确的方法。

与利用纹理分析和HOS进行的上文的中风疾病的病例对照研究相似，用监督惩罚逻辑回归方法从分形纹理组合特中提取重要的特征。提取了重要特征中的3个特征，如来自血管二元视网膜图像的豪斯多夫维数(Hdf维数)、Sum average(savgh)和Cluster Shade(cshad)。给出了利用基于随机森林法分类进行验证的结果，并根据ROC曲线下面积测量准确性，其为约0.755，标准差为0.039(参见表14，第3栏)。这被视为中风分类的相当合理的准确性。参见下文表14。

表14：在运行随机森林分类20次(通过70%作为训练数据库，且30%作为检验数据库的随机取样)后，我们从分形分析总结了ROC结果：

以下的表是计算机产生的因子和临床筛查因子之间的关联的结果。

部分I：连续变量(因子)与临床筛查因子之间的关联

表15：分形分析产生的因子与临床筛查因子之间的显著关联(相关性系数)

*.在0.05的水平上显著相关(双尾)。

**.在0.01的水平上显著相关(双尾)。

表16：分形分析产生的因子与临床筛查因子之间的显著关联(逻辑回归)

*在后文部分介绍

与糖尿病视网膜病相关的其它中风特征：出血

我们将采用以前DR项目中的出血提取方法。这是图4所示的血管特征的一部分。注意，出血的测量可以为存在/不存在或可以为以像素计算的面积。

备注：上述过程的目的是基于分形分析而产生与中风相关的重要因子。同样，对于纹理特性，我们产生与中风高度相关的诸如GLCM/GLDM特征的纹理特征和高阶谱相关因子，而不是产生分形分析因子(分形维度、斜率、截距等)。最后，我们从3.2-3.5部分整合了所有重要的因子/参数，并联合应用随机森林法与广泛线性模型(GLM)来进行中风的诊断。总之，与以前的研究相比，我们新提出的特征会涵盖更多有用的信息。

我们利用所有提取的特征组合了所有三种方法，并应用监督惩罚逻辑回归和随机森林分类。结果表明，利用除了DR特征以外的所有特征的计算机自动系统已具有非常高的ROC曲线下AUC，并且具有高灵敏性。然而，特异性低。当计算机自动系统利用包括DR特征在内的所有特征时，ROC曲线的AUC达到平均值0.88，灵敏性为0.89，特异性为0.76。(表17)

不包括出血的提取重要特征(参见自动化检测的特征A1)为标准化均匀性和来自血管二元视网膜图像的e3r3、e3r9、ePRes10、amRes1、amRes7、amRes9、豪斯多夫维数。在涉及出血和DM的情况下，我们获得的AUC=0.858，其具有相当的最准确的结果。提取的重要特征是：标准化均匀性、标准化四阶矩、出血、糖尿病以及来自血管二元视网膜图像的e3r9、amRes2、amRes9、豪斯多夫维数。

结论

我们已经回顾了有关利用视网膜图像作为预测中风的风险评估工具的背景信息。对于视网膜与脑之间的关系，存在很强的血管循环关系的科学论据，其中通过观察视网膜图像来预测中风是很可能的。我们已经利用糖尿病视网膜病的视网膜图像解决了自动化问题。现在本申请中扩展了相似的方法，包括为中风特异性确定的新特征，例如血管分叉、血管分叉角、血管曲折度以及血管分支数。

我们还进行了手动评估来评测利用现有的和我们开发的新参数，使用手动量化的中风检测参数的设想。在仅利用视网膜评估的病例对照研究的结果中，ROC曲线下的AUC值为0.73。灵敏性为约0.73，特异性为0.73。包括临床信息在内的情况下，灵敏性增加至0.76。

我们在本项目中开发的计算机自动化方法包括图像质量评估过程。然后该程序会处理分析的4个组成部分，包括血管参数、纹理方法、分形分析以及糖尿病视网膜病相关参数。利用从该程序提取的信息，进行分类，评估患者是否可能患有中风。我们使用病例对照研究数据进行验证。在本项目中所确定的仅利用中风特征的结果中，AUC值为0.81，灵敏性为0.97，特异性为0.49。然而，如果我们包括糖尿病视网膜病参数，则AUC值增到0.88，灵敏性为0.89，特异性为0.76。

因为随机森林方法更保守，因此我们还进行了SPSS交叉验证作为与手动分类的比较。手动检测的AUC为0.92(95%置信区间为0.89-0.95)，灵敏性为0.83，且特异性为0.84(图9)。

实施例3：糖尿病视网膜病的筛查或分级

材料和方法

用公共数据库“DIARETDB0”(Kauppi,T.,et.al,DIARETDB0:Evaluation Databaseand Methodology for Diabetic Retinopathy Algorithms.Technical report)训练本申请的系统。该数据库由130幅视网膜彩色图像构成，其中20幅是正常的，110幅含有糖尿病视网膜病指征。数据库的特征总结于表18中。“红色小斑点(redsmalldots)”、“出血”、“硬渗出物”、“软渗出物”以及“新血管形成”分别代表“微血管瘤”、“出血”、“硬渗出物”、“棉絮斑”以及“新血管”。

表18：数据库“DIARETDB0”的特征总结

特征	红色小斑点	出血	硬渗出物	软渗出物	新血管形成
						数量	106	80	73	41	20

在实施例所用的系统中，第一模块是与其它模块整合的眼底数字照相机，第二模块被设置为能执行彩色直方图和二元树复数小波变换(DTCWT)分析，并且用于分析纹理的第七模块和用于检测渗出物和出血的第四模块中包括的单元被设置为能执行基于小波的Radon变换和三阶谱分析；并且用于检测新血管的第四模块中包括的单元被设置为能执行DTCWT和三阶谱分析。

为了检验该系统的准确性，用作为参照的数据库的给定结果来测定出血或渗出物检测的准确性。为了检验DR分级的准确性，用110幅无新血管的视网膜图像确定该系统是否能将出血和渗出物分为3个严重程度分级，其中分级标准为作为参照的早期治疗糖尿病视网膜病研究(ETDRS)(参见下文列表)。

眼科医师的糖尿病视网膜病严重程度的分级标准

a.出血严重程度分级

1级：出血少于或等于ETDRS中的标准照片1。

2级：出血少于或等于ETDRS中的标准照片2，但是多于标准照片1。

3级：出血多于标准照片2。

b.渗出物严重程度分级

1级：渗出物少于ETDRS中的标准照片3。

2级：渗出物等于或多于ETDRS中的标准照片3，但是少于标准照片4。

3级：渗出物多于ETDRS标准照片4。

还测试了系统将DR分为上文所述的1级到3级的准确性。用具有“新血管”的20幅视网膜图像测试该系统是否能准确地检测新血管。

用斯氏t检验(Student t-test)/ANOVA作为显著性检验，用具有准确性、灵敏性、特异性的ROC曲线作为验证检验。

结果

渗出物检测

用数据库中的所有130幅视网膜图像检验上述系统的渗出物检测的灵敏性和特异性。灵敏性和特异性分别为97.18%和89.83%。准确性为93.85%.(表19)。

表19.渗出物检测的灵敏性、特异性以及准确性

渗出物的严重程度

在无新血管的110幅视网膜图像中，按照眼科医师所分级的渗出物严重程度中，1级、2级和3级分别有61幅图像、44幅图像和5幅图像。上述系统检测了每一组中渗出物的像素面积(表20)。三个组之间的面积存在统计学显著差异，F=9.638，P<0.001。组3与组1之间(P<0.001)、组3与组2(P=0.005)之间的面积存在统计学显著差异。组1和组2之间的差异在0.05水平上不具有统计学显著性，P=0.162(表21)。

表20.每一级所检测的渗出物的面积

表21.渗出物严重程度3个分级之间面积(像素)的多重比较

平均差异在0.05水平是显著的。

出血检测

用数据库中所有130幅视网膜图像来检验“材料和方法”部分所述系统的出血检测的灵敏性和特异性。灵敏性和特异性分别为98.78%和85.42%。并且准确性为93.85%。(表22)

表22.出血检测的灵敏性、特异性以及准确性

出血严重程度

在无新血管的110幅视网膜图像中，按照眼科医师所分级的出血严重程度中，1级、2级和3级分别有63幅图像、33幅图像以及14幅图像。上述系统检测了每一组中出血的像素面积(表23)。3个组之间的面积存在统计学显著差异，F=15.179，P<0.001。在组3与组1(P<0.001)、组3与组2(P=0.001)之间的面积存在统计学显著差异。组1和组2之间的差异在0.05水平不具有统计学显著性，P=0.201(表24)。

表23.在每一级别中所检测的出血面积

表24.出血严重程度3个分级之间面积(像素)的多重比较

*平均差异在0.05水平是显著的。

非增生性糖尿病视网膜病的自动分类

参考美国眼科协会的分级标准，利用上述系统将无新血管的视网膜图像(110幅图像)分级为3级，其中1级58幅、2级33幅、3级19幅。在单变量分析中，渗出物和出血的面积、包括三阶矩和高阶谱熵(ep1,ep2,ep4)在内的图像纹理在3个级别之间存在显著差异(表25和表26)。

表253个级别之间三阶矩、出血面积和渗出物面积的描述

表26.3个级别之间三阶矩、熵、出血以及渗出物面积的差异比较。

验证

随机挑选55幅视网膜图像作为训练组来训练神经网络，并且用其它55幅视网膜图像来检验准确性。将上述步骤重复20次。准确性的平均值为97.2%。

新血管检测

增生性糖尿病视网膜病(PDR)的关键特征是存在新血管。用“材料和方法”部分所述的系统来检测正常视网膜图像和具有新血管的视网膜图像。

该系统所获得的结果表明，具有新血管的视网膜图像展现出视神经盘中卷曲的小的新血管，这明显不同于正常视网膜图像(图6A-D)。因此，本申请的系统可以准确地检测视神经盘中的新血管(图6)。

与其它检测的比较

表27.来自其它研究组的出血检测、渗出物检测以及简单分级的结果

*分级：将具有任何出血或渗出物的视网膜图像区别于没有出血或渗出物的视网膜图像

与已有结果相比，本申请的系统成功地自动检测出血和渗出物，并且基于数据库“DIARETDB0”的110幅视网膜图像，准确性为93.85%。转诊率的准确性也为93.85%。利用本申请的系统所获得的结果大大优于目前可用的系统。

总的分级总结：

总体上，这些实验数据清楚地表明，该系统能检测视网膜图像中的异常模式并能更准确地对糖尿病视网膜病的严重程度进行分级。特别是，利用生物统计学方法的预处理步骤极大地改进了随后的图像识别过程的效率，并且纹理参数和位置信息的开发已经增强了出血和渗出物检测的准确性，并允许量化结果。此外，该系统合并了纹理技术，这增强了检测新血管的准确性。

将本说明书所引用的所有专利、专利申请以及非专利出版物通过援引整体并入本文。

根据上述，应当认识到，尽管为了说明的目的，在本文中已经描述了申请的具体实施方案，但是在不偏离所述权利要求的实质和范围的情况下，可以进行各种修改和变化。

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223Fleming,A.D.,et al.,Automated detection of exudates for diabeticretinopathy screening.Physics in Medicine and Biology,2007.52(24):p.7385-7396.

224Usher,D.,et al.,Automated detection of diabetic retinopathy indigital retinal images:a tool for diabetic retinopathy screening.Diabet Med,2004.21(1):p.84-90.

Claims (34)

1.用于诊断和/或预测个体中特征为视网膜病变的疾病的存在、进展和/或治疗效果的装置，包括：

用于从所述个体获得视网膜眼底图像的图像获取模块；

用于将所述图像转化为灰度图像和/或从所述图像获得血管，从而获得所述灰度图像和/或血管图像的转化模块；

分析模块，包括用于对灰度图像和/或血管图像进行分析并产生一个或多个因子的统计学纹理分析子模块，其中所述统计学纹理分析子模块被设置为能执行灰度共生矩阵(GLCM)和/或游程长度矩阵(RLM)来获得纹理特征，所述纹理特征包括标准化均匀性、标准化熵、标准化对比度、标准化四阶矩以及标准化游程百分比。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述分析模块还包括选自以下的1个或2个或3个子模块：分形分析子模块，高阶谱分析子模块，和异常模式分析子模块，用于对灰度图像和/或血管图像进行分析并产生一个或多个因子。

3.如权利要求1所述的装置，其中所述装置还包括比较模块，其用于将从所述分析模块获得的因子与对照的因子进行比较。

4.如权利要求1所述的装置，其中所述疾病选自糖尿病、心血管疾病、青光眼、早产、视神经乳头水肿、黄斑裂孔和年龄相关性黄斑退变。

5.如权利要求1所述的装置，其中所述疾病是高血压、冠心病或脑血管疾病。

6.如权利要求1所述的装置，其中所述疾病是中风。

7.如权利要求1所述的装置，其中所述疾病是中风，且所述分析模块包括统计学纹理分析子模块和以下中的至少一种子模块：分形分析子模块，高阶谱分析子模块和异常模式分析子模块，用于对灰度图像和/或血管图像进行分析并产生一个或多个因子。

8.如权利要求1所述的装置，其中所述疾病是糖尿病，且所述分析模块包括统计学纹理分析子模块和以下中的至少一种子模块：分形分析子模块，高阶谱分析子模块和异常模式分析子模块，用于对灰度图像和/或血管图像进行分析并产生一个或多个因子。

9.如权利要求1所述的装置，其中所述转化模块被设置为能执行数学形态学运算和/或二元树复数小波变换技术。

10.如权利要求2所述的装置，其中所述分形分析子模块被设置为能执行复数小波方法。

11.如权利要求10所述的装置，其中所述分形分析子模块被设置为能执行复数小波领袖多重分形分析。

12.如权利要求2所述的装置，其中所述分形分析子模块被设置为能执行多重分形谱分析。

13.如权利要求2所述的装置，其中所述分形分析子模块所产生的因子选自SumAverage、Cluster Shade、豪斯多夫维数以及以上的任意组合。

14.如权利要求2所述的装置，其中所述高阶谱分析子模块产生的高阶谱HOS特征包括100级的熵1HOS特征、160级的熵2HOS特征，40、140和160级的熵3HOS特征，40、140、160和180级的熵相HOS特征，0、20、40、60、100、120、140、160以及180级的熵幅度HOS特征。

15.如权利要求2所述的装置，其中所述异常模式分析子模块被设置为能执行基于小波变换的小波算法。

16.如权利要求15所述的装置，其中所述异常模式分析子模块被设置为能执行二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。

17.如权利要求2所述的装置，其中所述异常模式分析子模块被设置为能联合执行高阶谱分析和基于小波变换的小波算法。

18.如权利要求17所述的装置，其中所述小波算法为二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。

19.如权利要求2所述的装置，其中所述异常模式分析子模块所分析的异常模式包括出血、渗出物、新血管、微血管瘤、增生性玻璃体视网膜病变或其任意组合。

20.用于对个体的糖尿病视网膜病进行筛查或分级的系统，包括：

a)用于从所述个体获取视网膜图像的第一模块；

b)用于接收所述图像和利用数学形态学运算和小波变换预处理所述图像从而增强图像对比度的第二模块；

c)用于通过形态学分析在所述预处理的图像中定位视神经盘和黄斑的第三模块；

d)用于检测和分析所述预处理的图像中与视网膜病相关的异常模式的第四模块，其中利用小波算法分析所述异常模式；以及

e)用于整合分析的结果并基于整合的结果对所述视网膜病进行分级的第五模块，

其中所述系统还包括第七模块，其被设置为分析预处理图像的纹理，从而准确地检测异常模式，所述第七模块设置为利用统计学纹理分析技术和高阶谱分析来分析纹理，其中统计学纹理分析技术选自灰度共生矩阵(GLCM)方法和游程长度矩阵(RLM)方法。

21.如权利要求20所述的系统，其中所述第四模块还包括用于检测不同异常模式的多个单元。

22.如权利要求20所述的系统，其中第二模块设置为用于检测并降低获取的图像的非均匀性光照，并利用数学形态学运算和小波变换增强图像对比度。

23.如权利要求22所述的系统，其中第二模块设置为利用去相关拉伸法来检测并降低获取的图像的非均匀性光照，所述去相关拉伸法利用混合中值过滤、top-hat、bottom-hat以及用于灰度的形态学增强算子。

24.如权利要求22所述的系统，其中小波变换为二元树复数小波变换(DTCWT)。

25.如权利要求20所述的系统，其中第三模块执行的形态学分析包括利用扩张并利用盘形状上的结构元素来腐蚀预处理的图像，用于过滤非圆形样的斑点。

26.如权利要求20所述的系统，其中第四模块所检测的异常模式选自出血、渗出物、新血管、微血管瘤以及增生性玻璃体视网膜病变(PVR)。

27.如权利要求20所述的系统，其中第四模块所执行的小波算法是基于小波变换的算法。

28.如权利要求27所述的系统，其中所述小波算法选自二元树复数小波变换和基于小波的Radon变换。

29.如权利要求20所述的系统，其中第四模块设置为联合执行小波算法和高阶谱分析。

30.如权利要求20-29中任一项所述的系统，还包括第六模块，其被设置为在检测异常模式之前提取并移除血管。

31.如权利要求30所述的系统，其中第六模块设置为利用基于血管的技术来确定并提取血管，所述基于血管的技术选自：数学形态学运算与二元树复数小波变换(DTCWT)法、形态学过滤器、匹配过滤器以及其组合。

32.如权利要求20所述的系统，其中第七模块还设置为联合使用小波变换和高阶谱分析来分析纹理。

33.如权利要求32所述的系统，其中小波变换是基于小波的Radon变换，且高阶谱特征是第三阶谱分析。

34.如权利要求20-29中任一项所述的系统，其中糖尿病视网膜病为非增生性糖尿病视网膜病或增生性糖尿病视网膜病。