CN103446597B - 用于动脉粥样硬化易损斑块mri/pet双模态分子影像学成像探针的制备方法 - Google Patents
用于动脉粥样硬化易损斑块mri/pet双模态分子影像学成像探针的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种医学影像学诊断试剂中的分子探针，尤其是涉及用于动脉粥样硬化易损斑块MRI/PET双模态分子影像学成像探针的制备方法。该探针可对动脉粥样硬化斑块的新生血管进行分子成像，实现对不稳定斑块的早期预警，以期为冠心病的早期诊断、防治及降低严重心血管事件风险提供有利的分子影像学新技术。本发明包括以下步骤：以GEBP11短肽为靶向工具，以二巯基丁二酸DMSA修饰的磁性Fe3O4纳米颗粒（DMSA-MNPs）为载体，通过缩合反应和螯合反应化学合成新生血管特异性MRI/PET双模态分子成像探针68Ga-GEBP11-DMSA-MNPs。
Description
一、技术领域：
本发明涉及一种医学影像学诊断试剂中的分子探针，尤其是涉及用于动脉粥样硬化易损斑块MRI/PET双模态分子影像学成像探针的制备方法。
二、背景技术：
每年全世界大约有2千万人死于急性心血管事件，并且大部分人没有前驱症状，而现有的诊断技术难以在心血管事件前发现受害者。研究表明，导致急性心血管事件的主要原因是动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成。荟萃分析显示，68%的患者发生心梗前冠脉狭窄率＜50%，18%的患者冠脉狭窄率在50%—70%，只有14%的患者冠脉狭窄率＞70%。当前包括动脉造影在内的常规检查方法能做到有效识别斑块大小、位置和动脉狭窄程度，但评估这些斑块的稳定性，即预测未来发生斑块破裂和血栓形成的能力有限。冠心病患者的风险和预后主要取决于动脉粥样硬化斑块的不稳定性，即易损性。我国冠心病心肌梗死的发病率、死亡率逐年上升，关键在于缺乏对冠状动脉病变尤其是易损斑块早期预警的有效手段。对易损斑块的早期准确诊断已经成为当前心血管领域研究的焦点。
近年的研究发现，动脉粥样硬化斑块内常出现病理性新生血管，它们可以促进动脉粥样硬化病变的发展，甚至诱发斑块内出血和斑块破裂及其并发症的发生。病理性新生血管的多少已经成为衡量斑块稳定性的一项新指标。常规的影像学技术无法显示动脉粥样硬化斑块内的新生血管。分子影像学是一门新兴的具有巨大临床应用前景的学科，它应用正电子发射断层显像（PET）、磁共振成像（MRI）和光学成像等影像技术在活体状态对细胞和分子水平的生物过程进行定性和定量研究，改变了传统影像学根据解剖结构诊断疾病的模式，使影像诊断进入了分子水平，对各学科在疾病的早期诊断及治疗方面起到重大的推动作用。近年来，针对动脉粥样硬化斑块内新生血管的分子成像已经成为冠心病早期诊断的前沿靶向之一。与正常内皮细胞不同，斑块内新生血管内皮细胞表达大量的病理性分子。以其中血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和整合素αvβ3为靶向分子的影像学研究已初步开展。以往研究表明，高特异性靶向分子的发现是该领域分子成像研究取得进展的关键，但近年来国内外对于靶向分子的研究缺乏突破性进展。
我们以往的研究发现，本单位自行研发的新生血管特异性短肽GEBP11（已获国家发明专利，专利号：ZL200510042810.4，文章发表在J Mol Med. 2006 Sep; 84(9): 764-773）不但能与人胃癌组织内新生血管特异性结合，还能够与氧诱导的视网膜新生血管及动脉粥样硬化斑块内的新生血管特异性结合，这表明短肽GEBP11具有新生血管靶向结合能力，而其结合的受体分子可能是新生血管特征性异质分子，在血管新生过程中发挥重要作用。因此，GEBP11可作为靶向工具对动脉粥样硬化斑块的新生血管进行分子成像，实现对不稳定斑块的早期预警，以期为冠心病的早期诊断、防治及降低严重心血管事件风险提供有利的分子影像学新技术。
三、发明内容：
本发明为了解决上述背景技术中的不足之处，提供用于动脉粥样硬化易损斑块MRI/PET双模态分子影像学成像探针的制备方法，其将丰富动脉粥样硬化斑块的诊断方法，通过MRI/PET双模态分子成像技术，评估斑块易损性，实现对不稳定斑块的早期发现，预测患者发生急性心血管事件的风险。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为 ：一种用于动脉粥样硬化易损斑块MRI/PET双模态分子影像学成像探针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以GEBP11短肽为靶向工具，以二巯基丁二酸（DMSA）修饰的磁性四氧化三铁纳米颗粒（DMSA-MNPs）为载体，通过缩合反应和螯合反应化学合成新生血管特异性MRI/PET双模态分子影像探针68Ga-GEBP11-DMSA-MNPs，使用该探针可在体实现MRI/PET成像以评价斑块内新生血管的密度，借此识别不稳定斑块，评估患者发生心血管事件的风险。
所述的用于动脉粥样硬化易损斑块MRI/PET双模态分子影像学成像探针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将2.7 g FeCl3·6H2O 和8.5 ml油酸溶于50 mL甲醛中，在持续搅拌条件下，缓慢滴定含1.2 g NaOH的甲醛溶液100 ml，将棕褐色沉淀物用甲醇清洗后真空干燥去除溶剂，所得油酸盐可在70℃条件下溶解于十八醇中，稀释至0.39 mol/ml于室温下稳定储存；
（2）取2 ml步骤（1）的储存液加入8 ml十八醇和1 ml油酸，在接入氮气保护的条件下，将混合物以稳定升温速率加热至320℃后保持30分钟，加入过量乙醇冷却离心后可获得Fe3O4纳米颗粒（MNPs）；
（3）取200 mg 上述Fe3O4 纳米颗粒溶解于20 ml氯仿，加入0.1 ml三乙胺后与溶解有100 mg二巯基丁二酸（DMSA）的二甲基亚砜溶液20 ml充分混匀。加热至60℃后持续搅拌12小时，离心后乙醇洗涤沉淀物可获得DMSA修饰的Fe3O4纳米颗粒（DMSA-MNPs）；
（4）取10 mg上述DMSA-MNPs，分散于5 ml pH =9的硼酸盐缓冲液，加入浓度均为10 mg/ml的EDC 0.02 ml、 Sulfo-NHS 0.01ml，37℃下反应30分钟，加入2 mg短肽GEBP11在4℃过夜。短肽的活性氨基与纳米颗粒表面DMSA的活性羧基通过缩合反应可稳定连接；
（5）室温下，12000 转/分钟高速离心30分钟并通过永磁体辅助磁性分离，弃上清去除游离的短肽GEBP11，所得沉淀经无菌PBS清洗后超声分散重悬，即得到GEBP11靶向的MRI磁性纳米探针GEBP11-DMSA-MNPs；
（6）取上述磁共振探针5mg，用pH=9的硼酸盐缓冲液重悬后加入1 mg双功能螯合剂NOTA，再加入浓度均为10 mg/ml的EDC 0.01 ml、 Sulfo-NHS 0.005 ml催化，于37℃下反应4小时。通过磁共振探针GEBP11-DMSA-MNPs 上短肽活化氨基与螯合剂NOTA的活化羧基缩合反应，将NOTA稳定连接于探针上；
（7）使用盐酸淋洗68Ge/68Ga发生器获得毫居里级的放射性68GaCl溶液，调整pH至3—4之间，于氮气保护下将其与上步反应中所得探针混合后90℃水浴15分钟，68Ga与螯合剂NOTA稳定络合，永磁体吸附生理盐水洗涤数次后即得到68Ga标记的PET分子探针68Ga-GEBP11-DMSA- MNPs。
与现有技术相比，本发明具有的优点和效果如下：
1.本发明基于分子影像技术平台,选择可识别血管新生的短肽GEBP11为靶向分子，并利用生物相容性优良的DMSA（二巯基丁二酸）修饰的Fe3O4纳米颗粒（平均粒径12 nm）作为载体，设计并构建可用于预警易损斑块的双模态分子探针。成像靶点新颖，所选择的MRI/PET双模态成像方法基于已成熟应用于临床的影像学平台，具有安全无创、迅速可靠的特点，此外两种成像模态相结合可实现解剖与功能两个层面识别的互补，提高了诊断的敏感性和特异性。基于识别斑块中血管新生的双模态成像方法不仅可以有效的早期发现和识别不稳定斑块，还可以应用于评价抗动脉粥样硬化药物的疗效。
2.本发明以二巯基丁二酸（DMSA）修饰的Fe3O4纳米颗粒（DMSA-MNPs）为载体，通过缩合反应利用其活性羧基与短肽GEBP11的活性氨基稳定连接，再通过缩合反应利用探针上短肽GEBP11的活性氨基与双功能螯合剂的活性羧基稳定连接，将核素68Ga络合到探针上构成MRI/PET双功能分子探针。其优点在于，DMSA生物相容性好，已长期应用于临床，其体内药理毒理代谢过程明确。DMSA价格低廉，并可在纳米颗粒表面修饰功能羧基，有利于与短肽的多个活性氨基连接。此外，DMSA修饰后可降低网状内皮系统，如巨噬细胞对磁性纳米铁颗粒的非特异吞噬，延长了探针在体循环中的存在时间，提高了探针效能。所构成磁共振探针GEBP11-DMSA-MNPs结构稳定，可在水溶液中保存，在需要进行PET检查时可快速与68Ga反应制备核素探针。所选择68Ga成像效果好，半衰期短，约为60分钟，在患者行核素检查后数小时即可通过衰变和生物代谢清除，对患者和环境影响小。
3．本发明所提供的成像技术使用探针载体DMSA-MNPs，直径在12 nm左右，大小均一。Zeta电位为 -30.5 mv，纳米颗粒体系的稳定性较好，颗粒的饱和磁化强度为33.4 emu/g。斑块组织切片免疫荧光共染色显示GEBP11与CD31分子存在共定位，证实GEBP11短肽可识别斑块新生血管。3.0T MRI在体成像可观察到探针GEBP11-MNPs造成易损斑块T2信号衰减，普鲁士蓝染色在斑块组织切片中证实了磁性纳米颗粒的存在。PET成像可清楚显示探针在动脉粥样硬化兔模型中各器官和组织的分布以及信号强度，其中不稳定斑块可明显显影。四、附图说明：
图1 为透射电镜（TEM）表征DMSA-MNPs的结果图；
图2 为振动样品磁强计检测DMSA-MNPs的磁化率结果图；
图3为人脐静脉内皮细胞（HUVECs）体外吞噬靶向探针GEBP11-DMSA-MNPs的结果图；
图4为新西兰兔腹主动脉球囊损伤术造模及术后超声和血管内超声观测高脂喂养新西兰兔血管内斑块形成结果图；
图5为动脉粥样硬化血管大体外观及组织切片染色结果图；
图6为斑块组织GEBP11与CD31免疫荧光染色，激光共聚焦照相结果图；
图7为在体磁共振分子探针T2加权像成像和斑块组织切片普鲁士蓝染色结果图；
图8为在体PET扫描成像与血管增强CT图像融合结果图。
五、具体实施方式：
本发明为用于动脉粥样硬化易损斑块MRI/PET双模态分子影像学成像探针的制备方法，包括以下步骤：以GEBP11为靶向工具，以二巯基丁二酸（DMSA）修饰的磁性Fe3O4纳米颗粒为载体，通过缩合反应和螯合反应化学合成新生血管特异性MRI/PET双模态分子影像探针68Ga-GEBP11-DMSA-Fe3O4，可应用在体MRI/PET成像以评价斑块内新生血管的分布和密度，借此识别不稳定斑块并评价其风险。
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细描述，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
（1）将2.7 g FeCl3·6H2O 和8.5 ml油酸溶于50 mL甲醛，在持续搅拌条件下，缓慢滴定含1.2 g NaOH的甲醛溶液100 ml，将棕褐色沉淀物用甲醇清洗后真空干燥去除溶剂。所得油酸盐可在70℃条件下溶解于十八醇，稀释至0.39 mol/ml可于室温下稳定储存。
（2）取2 ml该储存液加入8 ml十八醇和1 ml油酸，在接入氮气保护的条件下，将混合物以稳定升温速率加热至320℃后保持30分钟，加入过量乙醇冷却离心后可获得Fe3O4纳米颗粒（MNPs）。
（3）取200 mg 上述Fe3O4 纳米颗粒溶解于20 ml氯仿，加入0.1 ml三乙胺后与溶解有100 mg二巯基丁二酸（DMSA）的二甲基亚砜溶液20 ml充分混匀。加热至60℃后持续搅拌12小时，离心后乙醇洗涤沉淀物可获得DMSA修饰的Fe3O4纳米颗粒（DMSA-MNPs）。
（4）取10 mg上述DMSA-MNPs，分散于5 ml pH =9的硼酸盐缓冲液，加入浓度均为10 mg/ml的EDC 0.02 ml、 Sulfo-NHS 0.01ml，37℃下反应30分钟，加入2 mg短肽GEBP11在4℃过夜。短肽的活性氨基与纳米颗粒表面DMSA的活性羧基通过缩合反应可稳定连接。
（5）室温下，12000 转/分钟高速离心30分钟并通过永磁体辅助磁性分离，弃上清去除游离的短肽GEBP11，所得沉淀经无菌PBS清洗后超声分散重悬，即得到GEBP11靶向的MRI磁性纳米探针GEBP11-DMSA-MNPs。
（6）取上述磁共振探针5mg，用pH=9的硼酸盐缓冲液重悬后加入1 mg双功能螯合剂NOTA，再加入浓度均为10 mg/ml的EDC 0.01 ml、 Sulfo-NHS 0.005 ml催化，于37℃下反应4小时。通过磁共振探针GEBP11-DMSA-MNPs 上短肽活化氨基与螯合剂NOTA的活化羧基缩合反应，将NOTA稳定连接于探针上。
（7）使用盐酸淋洗68Ge/68Ga发生器获得毫居里级的放射性68GaCl溶液，调整pH至3—4之间，于氮气保护下将其与上步反应中所得探针混合后90℃水浴15分钟，68Ga与螯合剂NOTA稳定络合，永磁体吸附生理盐水洗涤数次后即得到68Ga标记的PET分子探针68Ga-GEBP11-DMSA- MNPs。
MRI /PET双模态分子探针表征鉴定及在体成像：
1．透射电镜（TEM）对DMSA-MNPs表征
用生理盐水将DMSA-MNPs稀释至质量浓度小于0.1%，100W超声分散15分钟后将其滴加在铜网上，烘干后使用透射电镜观察DMSA-MNPs的形态。结果如图1所示：所得DMSA-MNPs粒径较为均一，分散良好，少有团聚，平均粒径约为12 nm左右。
2．振动样品磁强计检测DMSA-MNPs的磁化率
磁化率反应了DMSA-MNPs的磁响应能力，其受Fe3O4纳米颗粒结构和表面修饰物的影响，当加大DMSA投料比例以增加纳米颗粒表面功能集团数目时，DMSA-MNPs的磁响应能力下降。使用振动样品检测可获得DMSA-MNPs的磁化曲线。结果如图2所示，随着外加磁场的增强，磁化强度值非线性增大，本样品饱和磁化强度为33.4 emu/g，磁化曲线为一条过原点的单一曲线，显示DMSA-MNPs具有超顺磁性，可缩短磁共振T2弛豫时间，减弱T2信号强度。
3．人脐静脉内皮细胞（HUVECs）体外吞噬靶向探针GEBP11-DMSA-MNPs
将HUVECs细胞以1×105密度接种于数块24孔板，待细胞贴壁后各孔分别加入GEBP11-DMSA-MNPs和DMSA-MNPs,调整终浓度为0.05 mg/ml 于细胞培养箱中共培养4小时。PBS洗涤数次去除游离纳米颗粒后使用4%多聚甲醛固定5分钟，普鲁士蓝染色10分钟后比较HUVECs对两种纳米颗粒的吞噬摄取。结果如图3所示，GEBP11-DMSA-MNPs组细胞内纳米颗粒含量显著高于DMSA-MNPs组（P < 0.05），显示GEBP11短肽可增强血管内皮细胞对Fe3O4纳米的摄取。
4．新西兰兔动脉粥样硬化模型的建立和动态监测斑块形成
麻醉条件下使用介入操作，根据腹主动脉直径选择3.0—4.0 mm直径的球囊，扩张球囊至18个大气压，在腹主动脉段尤其是肾动脉开口附近反复牵拉球囊损伤血管内皮。此后高脂饮食喂养3个月，大体超声和血管内超声观测腹主动脉血管壁斑块位置和大小。如图4所示，随着高脂喂养，动脉内膜逐渐增厚，管腔开始狭窄，出现动脉粥样硬化斑块。
5．血管大体标本及斑块病理切片组织学染色
为验证新西兰兔动脉粥样硬化模型成功建立，为在体斑块成像打下基础，处死动物后取腹主动脉进行组织学染色。如图5所示，肉眼可见血管壁有不规则凸起，剪开血管后进行油红染色。与正常对照组相比，模型组血管壁有明显斑块形成。取斑块病理切片行HE染色，天狼星红、马松、油红O染色可显示斑块中纤维化及脂质沉积成分。
6．GEBP11短肽靶向斑块中新生血管的免疫荧光染色
为检测GEBP11短肽靶向识别斑块中新生血管的能力，将0.5mg/ml浓度的FITC-GEBP11短肽与1:100浓度的小鼠抗兔CD31抗体共孵育，于4℃冰箱过夜。1:300浓度的山羊抗小鼠罗丹明荧光二抗染色1小时，DAPI染细胞核3分钟。如图6所示，在内膜和中膜层GEBP11短肽的荧光信号与血管内皮标志CD31分子的荧光信号部分存在共定位，显示GEBP11可识别斑块中的血管新生。
7．在体对斑块MRI成像和病理切片普鲁士蓝染色
将50只建模成功的新西兰兔分为两组，以正常新西兰兔作为对照，麻醉后分别按5mg/kg体重剂量通过耳缘静脉注射靶向探针GEBP11-DMSA-MNPs和非靶向纳米颗粒DMSA-MNPs，于注射前和注射后4小时使用3.0TMRI进行腹主动脉磁共振扫描T2成像。处死动物后取腹主动脉斑块，病理切片后行普鲁士蓝染色检测纳米铁颗粒。
结果如图7所示：相比DMSA-MNPs组，GEBP11-DMSA-MNPs组注射探针4小时，MRI成像斑块处T2信号明显减弱。组织切片处普鲁士蓝染色可发现GEBP11-DMSA-MNPs组纳米颗粒在血管壁斑块组织中沉积明显高于DMSA-MNPs组，而正常组因无斑块形成，血管壁组织中几乎难以发现纳米颗粒（bar=100μm）。
8. 在体对斑块进行PET成像
麻醉后对动脉粥样硬化新西兰兔快速注入1—2 ml碘佛醇，CT扫描显示动脉系统，按0.5—1毫居里每只动物的剂量，通过耳缘静脉注入核素探针68Ga-GEBP11-DMSA- MNPs，于30分钟内开始PET扫描。如图8所示，核素探针68Ga-GEBP11-DMSA- MNPs在肺、骨髓等网状内皮系统丰富的器官和组织有分布，肾动脉开口处斑块可在PET上明显显像。
Claims (1)
1.一种用于动脉粥样硬化易损斑块MRI/PET双模态分子影像学成像探针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以GEBP11短肽为靶向工具，以二巯基丁二酸（DMSA）修饰的磁性四氧化三铁纳米颗粒（DMSA-MNPs）为载体，通过缩合反应和螯合反应化学合成新生血管特异性MRI/PET双模态分子影像探针68Ga-GEBP11-DMSA-MNPs，使用该探针在体实现MRI/PET成像以评价斑块内新生血管的密度，借此识别不稳定斑块，评估患者发生心血管事件的风险；
包括以下步骤：
（1）将2.7 g FeCl3·6H2O 和8.5 ml油酸溶于50 mL甲醛中，在持续搅拌条件下，缓慢滴定含1.2 g NaOH的甲醛溶液100 ml，将棕褐色沉淀物用甲醇清洗后真空干燥去除溶剂，所得油酸盐在70℃条件下溶解于十八醇中，稀释至0.39 mol/ml于室温下稳定储存；
（2）取2 ml步骤（1）的储存液加入8 ml十八醇和1 ml油酸，在接入氮气保护的条件下，将混合物以稳定升温速率加热至320℃后保持30分钟，加入过量乙醇冷却离心后获得Fe3O4纳米颗粒（MNPs）；
（3）取200 mg 上述Fe3O4 纳米颗粒溶解于20 ml氯仿，加入0.1 ml三乙胺后与溶解有100 mg二巯基丁二酸（DMSA）的二甲基亚砜溶液20 ml充分混匀；
加热至60℃后持续搅拌12小时，离心后乙醇洗涤沉淀物获得DMSA修饰的Fe3O4纳米颗粒（DMSA-MNPs）；
（4）取10 mg上述DMSA-MNPs，分散于5 ml pH =9的硼酸盐缓冲液，加入浓度均为10 mg/ml的EDC 0.02 ml、 Sulfo-NHS 0.01ml，37℃下反应30分钟，加入2 mg短肽GEBP11在4℃过夜；
短肽的活性氨基与纳米颗粒表面DMSA的活性羧基通过缩合反应稳定连接；
（5）室温下，12000 转/分钟高速离心30分钟并通过永磁体辅助磁性分离，弃上清去除游离的短肽GEBP11，所得沉淀经无菌PBS清洗后超声分散重悬，即得到GEBP11靶向的MRI磁性纳米探针GEBP11-DMSA-MNPs；
（6）取上述GEBP11-DMSA-MNPs5mg，用pH=9的硼酸盐缓冲液重悬后加入1 mg双功能螯合剂NOTA，再加入浓度均为10 mg/ml的EDC 0.01 ml、 Sulfo-NHS 0.005 ml催化，于37℃下反应4小时；
通过GEBP11-DMSA-MNPs 上短肽活化氨基与螯合剂NOTA的活化羧基缩合反应，将NOTA稳定连接于探针上；
（7）使用盐酸淋洗68Ge/68Ga发生器获得毫居里级的放射性68GaCl3溶液，调整pH至3—4之间，于氮气保护下将其与上步反应中所得探针混合后90℃水浴15分钟，68Ga与螯合剂NOTA稳定络合，永磁体吸附生理盐水洗涤数次后即得到68Ga标记的PET分子探针68Ga-GEBP11-DMSA- MNPs。
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| CN101927008B (zh) * | 2009-08-06 | 2012-10-31 | 中国人民解放军第四军医大学 | 诊断及治疗型胃癌血管特异结合肽gebp11同位素探针 |
| CN103025314A (zh) * | 2010-05-26 | 2013-04-03 | 通用医疗公司 | 磁性纳米微粒 |
-
2013
- 2013-09-04 CN CN201310396540.1A patent/CN103446597B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1709905A (zh) * | 2005-06-14 | 2005-12-21 | 中国人民解放军第四军医大学 | 人胃癌血管内皮细胞特异结合短肽系列 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 失水山梨醇脂肪酸酯-聚乙二醇嫁接的聚乙烯醇化磁性药物载体的制备及应用;金谷等;《分析化学》;20100531;第38卷(第05期);第723～726页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103446597A (zh) | 2013-12-18 |
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