CN103443166A - 用于制备新型接枝共聚物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及官能化的聚(异烯烃-共-共轭二烯)的新型接枝共聚物、和制备这种接枝共聚物的方法。本发明也涉及制备异烯烃和共轭二烯的官能化共聚物的方法。

Description

用于制备新型接枝共聚物的方法
技术领域
本发明总体涉及聚异烯烃接枝共聚物，具体地涉及官能化的聚(异烯烃-共-共轭二烯)的新型接枝共聚物和制备这种接枝共聚物的方法。
背景技术
共聚物对于应用的不同范围受到显著关注，因为它们可以将两种单独聚合物的性质以及组合的新性质赋予材料。迄今为止，在线性二嵌段和三嵌段共聚物上，已经进行了大量研究，并且已经相对充分地了解了这些材料的性质。虽然梳状或接枝共聚物结构已经提供了新的材料，通常，涉及这些较复杂的聚合物结构的实例相对较少并且它们的性质如表面上、薄膜、以及其在水溶液中的集合几乎没有被完全了解。然而，它们表现出有趣的性质，包括通过调整接枝密度和相对链长来微调其结构的能力。
近年来，大量的研究已表明对于大量生物医学应用，基于聚异丁烯（PIB）的材料是高度有前途的（Puskas et al.,Biomacromolecules2004,5,1141-1154和J.Polym.Sci.Part A:Polym.Chem.2004,42,3091-3109）。例如，当前正将PIB-聚苯乙烯（PS）三嵌段共聚物用作
Figure BDA00003052244200011
血管支架上的药物洗脱涂层（Pinchuk et al.,Biomaterials2008,29,448-460）。PIB与亲水性聚合物如聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)或聚(氧化乙烯)（PEO）的共聚物已被用于形成可以封装细胞同时允许跨越该膜交换氧、营养素、和分泌蛋白如胰岛素的膜（Isayeva et al.,Biomaterials2003,24,3483-3491）。然而，对于许多应用，聚合物化学和性质的优化仍然是至关重要的。例如，当探究PIB-PS作为泌尿道中潜在的植入材料时，观察到尿道致病性物种（uropathegenic species）如大肠杆菌67的明显附着，表明该聚合物的表面性质对于这种应用不是理想的（Cadieux et al.,Colloids Surf.,B2003,28,95-105）。
将PEO掺入基于PIB的材料是特别感兴趣的，因为已知其赋予蛋白质表面抗性，这对于通常另外遭受快速生物结垢的生物医学装置和植入物是重要的优势（Cadieux et al,Colloids Surf.,B2003,28,95-105;Harris,M.J.,Poly(ethylene glycol)Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications.Plenum Press:New York,1992;Andrade et al.,Hydrophilic Polymers.InGlass,J.E.,Ed.American Chemical Society:Washington D.C.,1996;Vol.248,pp51-59;Leckband et al.,J.Biomater.Sci.Polym.Ed.1999,10,1125-1147;Hoffman,A.S.J.Biomater.Sci.Polym.Ed.1999,10,1011-1014;和Krishnanet al,J.Mater.Chem.2008,18,3405-3413）。
由于增强的机械性能、增加的可润湿性、微相分离、和在这些聚合物中观察到的乳化性能，将PEO接枝到PIB上也是特别感兴趣的。
先前已经报道了PIB-PEO线性嵌段共聚物，但它们的合成并不简单，由于它们通常涉及活性阳离子聚合以形成端部官能化PIB嵌段，接着使用此官能度将PEO连接至该端部（Kennedy,J.P.;Ivan,B.,Designed Polymersby Carbocationic Macromolecular Engineering:Theory and Practice.Hanser:New-York,1992;和Kaszas et al,J.Macromol.Sci.,Chem.1989,A26,1099-1114）。例如，Gao和Kops使用甲苯磺酰化PEO连接苯酚末端的PIB（Gao,B.;Kops,J.Polym.Bull.1995,34,279-286），Roony通过异氰酸盐化学使相同末端官能化的PIB与PEO反应（Rooney,J.M..J.Polym.Sci.PartA:Polym.Chem.1981,19,2119-2122），以及Kurian等使用硅烷官能化的PIB和烯丙基官能化的PEO之间的连接（J.Polym.Sci.Part A:Polym.Chem.2000,38,3200-3209）。然而，这些实例的每一个涉及一定程度的副反应和/或低产率。
还已经探索了将PEO接枝到丁基橡胶、异丁烯和小百分比的异戊二烯的共聚物上，但由与溶解性、低反应性、和纯化相关的挑战而已经受到限制。Kohjiya和同事已经通过氯化和溴化丁基橡胶与PEO单甲基醚（m-PEO）的钾盐的反应制备了丁基橡胶-PEO接枝共聚物，其中反应在从80°C至110°C下进行（J.Polym.Sci.Part.A Polym.Chem.1993,31,2437-2444）。Whitney、Parent和同事已经探索了使用m-PEO的钾盐以及羧酸酯衍生物将PEO接枝到溴丁基上，其中，提及由PEO的分子量进行限制并且纯化的共聚物含有大量的共轭二烯（脱溴化氢副反应限制反应产率），因为在115°C、几个当量KOH下进行反应（Eur.Polym.J.2007,43,4619-4627）。由Parent和同事的另外的实例涉及MW700g/mol的酸终止的PEO的使用，其中，在90°C下进行反应。总体而言，上述反应条件比较苛刻（广泛加热/强碱性条件）并有显著程度的副反应限制了反应产率和得到的PEO含量。虽然最近的催化方法似乎更有前途，但通常观察到不完全的连接以及如对共轭二烯的消除的副反应（McLean et al.,Ind.Eng.Chem.Res.2009,48,10759-10764;和Parent et al.,Eur.Polym.J.2010,46,702-708）。
发明内容
本发明的目的是提供新型接枝共聚物和它们的制备方法。根据本发明的一个方面，提供了官能化包含源自（衍生自）至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元的共聚物的方法/过程，包括以下步骤：a）将沿着共聚物的主链（骨架，backbone）的一个或多个C-C双键转变为一个或多个烯丙基羟基位点，和b）使一个或多个烯丙基羟基位点与具有下式的活化试剂反应：
R-C(O)-R'
以将烯丙基羟基位点的一个或多个羟基基团转变为-OC(O)-R官能团，其中R和R'各自独立地是：
其中X是卤素，Rl至R5各自独立地是H、NO2、卤素或C1-C6烷基。
在本发明的另一个方面，提供了包含源自至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元的官能化共聚物，其中共聚物包含源自至少一种共轭二烯的一个或多个单元，其中沿着共聚物的主链的C-C双键使用基团-OC(O)-R来官能化，其中R是离去基团。
在本发明的另一个方面，提供了用于制备接枝共聚物的方法，包括以下步骤：a）提供包含源自至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元的官能化的共聚物，其中，该共聚物包含源自至少一种共轭二烯的一个或多个单元，其中沿着共聚物的主链的C-C双键利用基团-OC(O)-R来官能化，其中R是离去基团；和b）通过官能化的共聚物的离去基团的亲核取代，使官能化的共聚物与聚合的亲核试剂（polymeric nucleophile）反应以将聚合物接枝到共聚物上，其中，聚合的亲核试剂包含具有能够向官能化的共聚物的羰基基团提供电子从而从其中取代离去基团的亲核基团的聚合物基体（聚合物基底，polymericsubstrate）。
在本发明的另一个方面，提供了接枝共聚物，所述接枝共聚物包含接枝到官能化的共聚物的主链上的聚亚烷基氧化物聚合物（polyalkyleneoxide polymer），所述官能化的共聚物包含源自至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元，其中该共聚物包含源自至少一种共轭二烯的一个或多个单元，其中沿着共聚物的主链的C-C双键包含官能团-OC(O)-，其中，通过该官能团接枝该聚合物。
附图说明
图1示出了羟基官能化的丁基橡胶3的1H NMR谱；
图2示出了共聚物11（在CDCl3中）的1H NMR谱；
图3示出了a）活化的丁基橡胶4；b）共聚物16；c）共聚物17的1H NMR谱（在CDCl3中，400MHz），其示出了由PEO和PIB峰的相对强度测定PEO含量；
图4示出了在罗丹明-纤维蛋白原共轭物吸附后（从CH2Cl2以20mg/mL旋塑（旋转流延，旋转铸造，spin-cast））的薄膜的荧光共聚焦显微镜图像（543nm）：a）共聚物12；b）共聚物13；c）共聚物14；d）共聚物15；e）共聚物16；f）共聚物17。
图5示出了从CH2Cl2（20mg/mL）旋塑的接枝共聚物的薄膜的偏光显微镜图像：a）共聚物12；b）共聚物13；c）共聚物14；d）共聚物15；e）共聚物16；f）共聚物17；
图6示出了从AFM分析获得的由聚合物12-17作为浓度的函数制备的薄膜的平均表面粗糙度的值；
图7示出了罗丹明-纤维蛋白原共轭物吸附后（从己烷旋塑）丁基橡胶的薄膜的荧光共聚焦显微镜图像（543nm）；
图8示出了在25°C下在水中孵育后来自共聚物17、18、19、和22的薄膜的质量损失；
图9示出了从由含有不同PEO含量的共聚物制备的薄膜的罗丹明染料的释放。
图10示出了作为在透析（渗析，dialysis）前快速添加至THF溶液的水的百分比的函数的、通过在THF中的聚合物的溶液的水透析后由共聚物17、18、和19所形成的颗粒的Z-平均尺寸；
图11示出了通过将70%的水加入至共聚物的THF溶液中，随后用水透析形成的纳米颗粒的TEM图像：a）共聚物17；b）共聚物18；c）共聚物19；
图12示出了在从共聚物18组装的纳米颗粒存在下，疏水性染料尼罗红的荧光，证明了它的封装；
图13示出了作为在透析前快速添加至THF溶液的水的百分比的函数的、通过在THF中的聚合物的溶液的水透析后由共聚物20、21、和22所形成的颗粒的Z-平均尺寸；
图14示出使用MTT分析测定的、相对于未暴露于共聚物的对照细胞（细胞生存力=1）的、暴露于具有不同PEO含量的共聚物的不同浓度的C2C12细胞的生存力；以及
图15示出了罗丹明-纤维蛋白原共轭物吸附后的薄膜（从CH2Cl2旋塑）的荧光共聚焦显微镜图像（543nm）：a）共聚物18（20mg/mL）；b）共聚物19（20mg/mL）。
具体实施方式
本发明涉及新型接枝共聚物、以及制备这些共聚物的方法。本发明还涉及官能化的聚(异烯烃-共-共轭二烯)共聚物、制备这些官能化的共聚物的方法和它们在本发明的接枝共聚物的制备中的用途。
接枝共聚物
本发明的接枝共聚物包含接枝到包含源自至少一种异烯烃的重复单元和源自至少一种共轭二烯的重复单元的官能化的共聚物的主链上的聚合物。本文所使用的术语“官能化的共聚物”定义了包含源自异烯烃的单元和源自至少一种共轭二烯的一个或多个单元的共聚物，其中将沿着该共聚物的主链的一个或多个C-C双键转变为环氧化物基团或在至少一个碳原子上具有取代基如羟基、或-OC(O)-基团的C-C单键。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物包含由式（I）表示的一个或多个单元：
Figure BDA00003052244200061
其中W是O、NH或S，并且P是接枝到官能化的共聚物上的聚合物。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物包含在式（II）中表示的无规重复单元a和b：
Figure BDA00003052244200062
其中a+b的组合表示基本无规接枝共聚物的经验式（empirical formula），其中，a:b的比率是[约13至约2000]:[约1至约200]。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物是由式（III）表示：
其中，a+b+c+d的组合表示基本无规接枝共聚物的经验式，其中a是约10至约2000，b是约1至约200，c是0至200，且d是0至约200，其中，W是O、NH或S，P是接枝在共聚物上的聚合物，并且R是离去基团。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物包含约0.5wt%至约95wt%的接枝到官能化的共聚物主链上的聚合物。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物包含聚亚烷基氧化物、聚亚烷基二醇、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、或它们的接枝到官能化共聚物的主链上的混合物（hybrid）。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物包含接枝到官能化的共聚物的主链上的聚亚烷基氧化物，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物的WP部分由式（IV）表示：
Figure BDA00003052244200071
接枝到官能化的共聚物的主链上，其中W是O、NH或S，Y是C1-C6烷基并且n是从10到120的整数。
在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物具有450000至6000000g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，本发明的接枝共聚物具有500000至5500000g/mol的重均分子量。
通过将至少一种异烯烃和至少一种共轭二烯的共聚物官能化并使该官能化的共聚物与聚合的亲核试剂反应而制备本发明的接枝共聚物。
共聚物的C-C双键的官能化
本发明还涉及官能化包含源自C4-C8异烯烃的重复单元和源自C4-C16共轭二烯的重复单元的共聚物的方法/过程。该方法涉及将沿着该共聚物的主链的一个或多个C-C双键转变为一个或多个烯丙基羟基位点以及使这些一个或多个烯丙基羟基位点与活化试剂反应以官能化该共聚物的步骤。
活化试剂可以由下式表示：
R-C(O)-R'
其中R和R'各自独立地是离去基团。合适的离去基团的非限制性实例是：
Figure BDA00003052244200072
其中X是卤素，Rl至R5各自独立地是H、NO2、卤素或C1-C6烷基。
将一个或多个C-C双键转变为一个或多个烯丙基位点的步骤可以包括将一个或多个C-C双键环氧化并且使得到的环氧化共聚物与质子酸（protic acid）反应以打开环氧化物环（环氧环，epoxide ring），从而将一个或多个环氧化的C-C双键转变为一个或多个烯丙基羟基位点。
在环氧化步骤中可以使用本领域已知的过氧化物试剂。这类试剂的非限制性实例是过氧化氢、（原位产生或预制的）过氧羧酸、烷基氢过氧化物（alkyl hydroperoxide）、和二甲基二环氧乙烷。在一个实施方式中，环氧化剂是过苯甲酸或间-氯过苯甲酸。
在环氧化物的开环步骤中使用的质子酸可以选自由HCl、HBr、HF、H2SO4、HNO3、CF3COOH组成的组。
在环氧化步骤中和环氧化物的开环中使用的溶剂可以是溶解共聚物的任何溶剂。这种溶剂的非限制性实例是甲苯、己烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等。
可以在室温下进行环氧化和开环步骤。
在本发明中使用的未官能化的共聚物包含约0.5至约20mol%的源自共轭二烯的重复单元和约80至约99.5mol%的源自异烯烃的重复单元。在一个实施方式中，共轭二烯单元为1到10mol%。在另一个实施方式中，共轭二烯单元为2到8mol%。
在本发明中使用的未官能化的共聚物具有约250000至1,500,000g/mol的重均分子量。
适合于在本发明中使用的异烯烃是具有约4至约10个碳原子的烃单体。这些异烯烃的说明性非限制性实例是异丁烯、2-甲基-1-丁烯、3-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、4-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-戊烯等。在一个实施方式中，异烯烃是异丁烯。
用于在本发明的方法中使用的共轭二烯可以由下列通式表示：
Figure BDA00003052244200081
其中R6是氢原子或含有在从1至4范围内的碳原子的烷基基团并且其中R7和R8可以相同或不同并选自由氢原子和含有在从1至4范围内的碳原子的烷基基团组成的组。
在上述式的一个实施方式中，R7和R8中的一个不是H。
合适的共轭二烯的一些代表性的非限制性实例包括1,3-丁二烯、异戊二烯、2-甲基-1,3-戊二烯、4-丁基-1,3-戊二烯、2,3-二甲基-1,3-戊二烯、1,3-己二烯、1,3-辛二烯、2,3-二丁基-1,3-戊二烯、2-乙基-1,3-戊二烯、2-乙基-1,3-丁二烯等。
在一个实施方式中，并入本发明的共聚物中的共轭二烯具有4至8个碳原子。
在一个实施方式中，共轭二烯是异戊二烯。
在一个实施方式中，未官能化的共聚物包含由式（V）表示的一个或多个异戊二烯单元：
Figure BDA00003052244200091
在官能化过程中，将如上所示的一个或多个异戊二烯单元转变为由式（VI）表示的一个或多个烯丙基羟基位点：
Figure BDA00003052244200092
随后将含有异戊二烯单元的烯丙基氢氧化物（即，烯丙基羟基位点）转变为由式（VIII）表示的一个或多个官能化的异戊二烯单元：
Figure BDA00003052244200093
其中R是离去基团。离去基团的非限制性实例是：
Figure BDA00003052244200104
其中X是卤素，Rl至R5各自独立地是H、NO2、卤素或C1-C6烷基。
在一个实施方式中，未官能化的共聚物是丁基橡胶。在一个实施方式中，丁基橡胶是包含2.2mol%异戊二烯单元的丁基橡胶RB402或包含7mol%异戊二烯单元的丁基橡胶。
在一个实施方式中，丁基橡胶是丁基橡胶RB100或RB301。
在一个实施方式中，本发明的官能化的共聚物包含由式（IX）表示的无规重复单元a和b：
Figure BDA00003052244200102
其中a+b的组合表示基本无规接枝共聚物的经验式，其中，a:b的比率是[约13至约2000]:[约1至约200]，并且R是如上述定义的离去基团。
在一个实施方式中，本发明的官能化的共聚物由式（X）表示：
Figure BDA00003052244200103
其中，单元a+b+c的组合表示基本无规接枝共聚物的经验式，其中单元a范围从约10至约2000，单元b为约1至约200，且c为0至200，且d为0至约200，且R是如上定义的。
在一个实施方式中，本官能化的方法提供了二烯单元的约3%到100%的官能化。在一个实施方式中，二烯单元的官能化是75%至100%。
在一个实施方式中，官能化的共聚物具有约250000至约2000000g/mol的重均分子量。在一个实施方式中，官能化的共聚物具有约300000至约1500000g/mol的重均分子量。
接枝共聚物的制备
可以通过使官能化的共聚物与聚合的亲核试剂反应来制备本发明的接枝共聚物。本文所使用的术语聚合的亲核试剂涉及具有能够向官能化的共聚物的羰基基团提供电子从而能够从其中取代离去基团的亲核基团。在一个实施方式中，亲核基团是OH、NH2或SH。
本文中所用的术语“聚合物基体”包括直链或支链的、有机的、无机的或有机金属的聚合物和它们的混合物。通过采用普通的有机和无机合成方法可以实现使用亲核试剂如羟基、氨基或硫醇官能度来官能化这些聚合物。聚合物基体的实例包括，但不限于聚乙烯、聚丙烯、或聚苯乙烯。
在一个实施方式中，聚合的亲核试剂是聚亚烷基氧化物或聚亚烷基二醇。
在一个实施方式中，聚合的亲核试剂由下式表示：
Figure BDA00003052244200111
其中W是O、S或NH，Y是C1-C6烷基，并且n是从10到120的整数。在一个实施方式中，聚合的亲核试剂是PEO-OH、PEO-NH2或PEO-SH。
在一个实施方式中，聚合的亲核试剂具有至少750g/mol的分子量。在一个实施方式中，聚合的亲核试剂的分子量为约750至约5000g/mol。
与之前已知的、如在共聚物如丁基橡胶上的PEO的接枝共聚物的方法相比，将C-C双键官能化的方法和将聚合物接枝到如本申请中描述的官能化的共聚物的主链上的方法涉及容易的反应顺序、便宜的试剂，并且在温和并适度的条件下进行。这些反应基本上没有副反应并提供基本定量的转变。
如在本申请中描述的聚合物的接枝的方法通过不同数量的当量和/或分子量的聚合的亲核试剂，提供了接枝聚合物的最终含量的控制，从而使得能够制备具有需要量的显示所需性质的接枝聚合物的接枝共聚物。在较低PEO含量下，接枝共聚物具有用于对橡胶（用于吸湿涂层试剂、包装材料、漏水传感器）的溶胀性能改性和如先前由Kohjiya和同事建议的作为乳化剂（J.Polym.Sci.Part.A Polym.Chem.1993,31,2437-2444.;和Polym.Phys.1995,33,387-394）的实用性。在较高PEO含量下，如在聚合物中双键单元的75%或更多的PEO的接枝，当涂覆到表面时聚合物抵抗蛋白质吸附，如下面所证实的。对于生物医学应用如血液接触材料（支架涂层、药物洗脱涂层）、以及其它生物材料（乳房植入物、导管涂层），该性质是有用的。其也使得能够进行丁基橡胶的含水集合体/分散体的制备。由于这些分散体含有疏水腔，所以它们可用于封装和递送药物和/或显像剂（如MRI、CT、SPECT、PET对比剂）。
现在将参照具体的实施例描述本发明。可以理解下面的实施例旨在描述本发明的实施方式，而不意在以任何方式限制本发明。
材料：
从University Wafer（波士顿，美国）购买硅晶片。从LANXESS获得由2.2mol%异戊二烯单元组成的丁基橡胶RB402（400000g/mol的重均分子量Mw）和由7mol%异戊二烯单元组成的丁基橡胶（916000g/mol的重均分子量Mw）。从Iris Biotech GMBH（Marktredwitz，德国）购买不同分子量的PEO-NH2（750、2000和5000g/mol）。从Caledon购买溶剂，并且从Sigma Aldrich购买所有其它化学药品并且除非另有说明，均不经进一步纯化而使用。使用前通过在甲苯中重结晶而纯化4-(二甲基氨基)吡啶（DMAP）。在甲苯中溶解间-氯过苯甲酸并在使用前用MgSO4干燥。在使用前在CaH2之上蒸馏吡啶。从溶剂净化系统得到无水甲苯。在CDCl3中在400MHz或600MHz下获得1H NMR谱。NMR化学位移以ppm报告并对C6D6或CDCl3（δ7.16,7.26）的残留溶剂信号进行校准。以Hz报告耦合常数（J）。在Mettler Toledo TGA/SDTA851e上以10°C/min的加热速率进行热重分析。在Mettler Toledo DSC822e上以10°C/min的加热速率从-120至150°C进行差示扫描量热法（DSC）。
一般程序：
分子量测定
通过尺寸排阻色谱（SEC）或光散射(LS)的分析来确定分子量。
在THF中使用以2414差示折光计和两个来自Polymer Laboratories的Resipore（300mm×7.5mm）柱装配的Waters2695分离模块进行尺寸排阻色谱（SEC）。使用聚苯乙烯标准物进行校准。
对于光散射分析，对于在THF中的每种聚合物，首先使用WyattOptilab Rex折射率检测器和Wyatt Astra软件确定差示折射率增量（dn/dc）值。接着，对于每种聚合物，以在THF中从0.2mg/mL至1.2mg/mL的浓度系列，使用Malvern Zetasizer Nano-S仪器测定时间平均光散射强度。使用甲苯作为标准。使用此数据，使用德拜曲线：KC/Rθ对C，允许将1/MW确定为y-截距，从瑞利方程KC/Rθ=(1/MW+2A2C)P(θ)确定每种聚合物的重均分子量（Mw）。C=聚合物浓度；Rθ=超瑞利比率-散射光与入射光强度的比率；A2=第二病毒系数，其是溶质-溶剂相互作用的度量；P(θ)=散射函数，其涉及在散射强度对颗粒的平均平方半径中的角变量；K=4π2/λ0 4NA[n0(dn/dc)]2，其中λ0=入射光的真空波长；NA=阿伏加德罗常数；n0=溶剂折射率。
通过旋塑制备薄膜
将硅晶片切割为小块（1cm2），并通过在H2O2/H2SO4（1:2）溶液中浸渍过夜来清洁。然后以去离子水漂洗并在100°C干燥。通过在CH2Cl2中旋塑材料的溶液而制备共聚物的薄膜。旋塑条件是对于1cm2硅晶片100μL、4000rpm、30s。
熔融压制膜的制备
采用液压热压机（Hydraulic Unit Model#3912,Carver,Inc.,Wabash,IN）制备熔融压制膜。在250kPa的压力范围内、120°C下压制所有共聚物15秒。
蛋白质吸附和共聚焦激光扫描显微镜
制备在5mM、pH7.2的磷酸盐缓冲液中罗丹明-纤维蛋白原共轭物56的1mg/mL溶液。然后在此蛋白的溶液中浸渍表面。在30min后，通过用缓冲液和水洗涤该表面而除去未吸附的蛋白。然后通过使用LSM510多信道点扫描共聚焦显微镜（激光543nm和560-600nm的带通滤波器，放大倍率20X）评估荧光。仪器上的设置保持不变用于比较所有表面。
偏光显微镜
使用连接到能够捕获数字图像（放大倍率20X）的高分辨率彩色数码相机的Zeiss Axioplan Compound Microscope对表面成像。开和关轴入射光束的范围的使用是必要的以实现对比度。
原子力显微镜（AFM）
通过原子力显微镜（来自PSIA的XE-100显微镜）可视化表面。在敲击模式下使用具有48N/m的弹簧常数的矩形硅悬臂梁通过扫描表面获得图像。然后使用软件Nanoscope精制数据。粗糙度数据与从四个不同的20μm×20μm的总表面积计算的平均Rq参数相对应。
通过质量损失测量评估膜的稳定性
熔融压制膜被冲压为5mm直径并称重。随后将该膜浸渍在含有lmL去离子水的小瓶中。使用GyroTwister（Labnet International Inc）以5rpm的速率搅动该膜超过四个星期的时间。在每个星期结束时，在40°C下真空干燥膜过夜并称重。将重量差随时间作图。对于每个时间段该实验进行一式三份。
从丁基橡胶-PEO接枝共聚物制备水性分散体/纳米颗粒
在过滤的THF中制备接枝共聚物的10mg/mL溶液。通过注射器向此溶液中快速地加入过滤的去离子水以提供含有任一100%、70%、50%、或30%THF的溶液。然后使用具有12000-14000g/mol的分子量截断的再生纤维素膜（Spectra/Por）将所得的溶液对水透析过夜。在来自MalvernInstruments的ZetaSizer Nano仪器上进行动态光散射。
透射电子显微镜（TEM）
通过移液管将一滴纳米颗粒悬浮液（～3mg/mL）转移至碳福尔瓦网格（碳聚醋酸甲基乙烯酯网格，carbon formvar grid）并放置1分钟。除去过量的溶液。在密封的容器中，使用OsO4的蒸汽将网格染色2小时。使用在80kV下以40μm光圈操作Phillips CM10显微镜进行成像。
细胞增殖的评价（MTT分析）
在由含有10%胎牛血清（FBS）并以1%Glutamax（100X）溶液和1%Penstrep（100X）补充的Dulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）组成的生长培养基中培养C2C12小鼠成纤维细胞。以2×103个细胞/孔的密度、100μL的培养基终体积将细胞接种到（Nunclon TC处理的）96孔板上。在37°C下，在具有5%CO2的潮湿培养箱中使得细胞粘附24小时。在24小时后吸出生长培养基。对照细胞仅在生长培养基中生长，以从2mg/mL至0.0039mg/mL的10种不同浓度的2倍递减浓度在生长培养基中以在每种浓度的8个重复孵育纳米颗粒样品48小时。吸出所有培养基，然后将100μL新鲜培养基和100μL MTT溶液（5mg/mL）加入到各个孔中。在孵育4小时后，吸出培养基并通过向每个孔中加入50μL DMSO溶解甲产物。在540nm下使用读板仪（plate reader）（Tecan Safire）测定各孔的吸光度。
一般反应方案：
在官能化的共聚物的制备和这种官能化的共聚物的接枝中使用的反应顺序在下列方案1中示出：
Figure BDA00003052244200151
实施例1：合成丁基橡胶RB402的官能化的共聚物（4）：
a）将丁基橡胶（1）转变为环氧化的丁基橡胶（2）：在无水甲苯（300mL）中溶解丁基橡胶RB402（1）（11g，3.6mmol的异戊二烯单元）。将间-氯过苯甲酸（6.0g在180mL甲苯中）的预先干燥的溶液加入聚(异丁烯-共-异戊二烯)溶液中。在室温下将所得混合物搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂后，通过在丙酮/甲苯（2:1）中两次沉淀纯化环氧化的丁基橡胶。在真空下干燥所得到的环氧化的聚合物（2）（产率91%）。1H NMR（400MHz，苯D6）：δ2.77（t,1H,J=5.8Hz），1.63（s,CH2聚异丁烯,88H），δ1.30ppm（s,CH3聚异丁烯,264H）。SEC：Mw=433000g/mol，PDI=2.17。
b）合成羟基化的丁基橡胶（3）：在甲苯（300mL）中溶解环氧化的丁基橡胶（2）（10g，3.2mmol的环氧化单元）。加入HCl水溶液（37%，530μL，6.4mmol）并在室温下将该反应物搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂后，通过在丙酮/甲苯（2:1）中两次沉淀纯化羟基化的丁基橡胶（3）。在真空下干燥所得到的聚合物（3）（产率90%）。1H NMR（400MHz，苯D6）：δ5.40（s,1H），5.00（s,1H），4.05-4.09（m,1H），1.63（s,CH2聚异丁烯,88H），1.30（s,CH3聚异丁烯,264H）。SEC：Mw=391200g/mol，PDI=2.16。
c）合成4-硝基苯基碳酸酯活化的丁基橡胶（4）：在无水甲苯（100mL）中溶解羟基化橡胶（3）（3.8g，1.2mmol羟基化单元）。将4-硝基苯基氯甲酸酯（4g，20mmol）加入到反应混合物中，接着逐滴加入吡啶（1.5mL，24mmol）。在室温下将反应混合物搅拌2小时。然后通过过滤除去吡啶盐，用丙酮将所得溶液沉淀两次（2:1，丙酮/甲苯）以获得聚合物4（产率87%）。1H NMR（400MHz，CDC13）：δ8.28（d,2H,8.5Hz），7.40（d,2H,8.5Hz），5.28（s,1H），5.13（s,1H），5.03（s,1H），1.43（s,CH2聚异丁烯,88H），1.12（s,CH3聚异丁烯,264H）。SEC：Mw=513900g/mol，PDI=2.28。
实施例2：合成丁基橡胶RB402的官能化的共聚物（5）：
在15mL无水甲苯中溶解羟基化的丁基橡胶（3）（0.3g，0.12mmol的羟基化单元，1eq）。加入0.17克（0.59mmol，5eq）三光气，接着逐滴加入0.19mL（2.4mmol，20eq）新蒸馏的吡啶。在室温下将混合物搅拌2小时或过夜。然后通过烧结玻璃漏斗除去吡啶盐，并且将所得溶液在丙酮/甲苯（2:1）中沉淀。重复沉淀过程直到所得到的沉淀物为白色，然后在真空下干燥（产率=78%）。
实施例3：合成丁基橡胶RB402的官能化的共聚物（6）：
在20mL无水甲苯中溶解羟基化的丁基橡胶（3）（0.34克，0.13mmol的羟基化单元，1eq）。加入0.36克（2.21mmol，17eq）的1,1'-羰基二咪唑，接着逐滴加入0.2mL（2.6mmol，20eq）新蒸馏的吡啶。在60°C下使得该混合物搅拌2小时或24小时。然后通过烧结玻璃漏斗除去吡啶盐，并将得到的溶液在丙酮/甲苯（2:1）中沉淀。重复沉淀过程直到所得到的沉淀物为白色，然后在真空下干燥（产率=80%）。
实施例4：合成具有7mol%异戊二烯单元的丁基橡胶的官能化的共聚物（10）：
a）合成环氧化的丁基橡胶（8）：在无水甲苯（10mL）中溶解含有7mol%异戊二烯（0.2克，0.25mmol的异戊二烯单元）的未纯化的丁基橡胶。在13ml无水甲苯中溶解间-氯过苯甲酸（0.21克，0.25mmol），然后将此溶液加入到橡胶溶液中。在室温下将所得混合物搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂后，产物在丙酮/甲苯（2:1）中沉淀3次。在真空下干燥所得到的环氧化的橡胶8（产率=92%）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ2.77ppm（t,1H,J=5.8Hz），δ1.43（s,CH2聚异丁烯,26H），δ1.12ppm（s,CH3聚异丁烯,78H）。SEC：Mw859000g/mol，PDI=2.76。
b）合成4-硝基苯基碳酸酯活化的丁基橡胶（10）：在无水甲苯（6mL）中溶解环氧化的丁基橡胶8（0.17克，0.2mmol的环氧化单元）。将HCl水溶液（37%，20μL，0.2mmol）加入到环氧化的丁基橡胶溶液中并在室温下搅拌该反应物1小时以形成9。接着，将4-硝基苯基氯甲酸酯（0.62克，3.1mmol）加入反应混合物中，随后逐滴加入吡啶（0.30mL，3.6mmol）。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后通过过滤除去吡啶盐并用丙酮沉淀所得到的溶液两次（2:1，丙酮/甲苯）以获得官能化的共聚物（10）（产率=89%）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ8.28（d,2H,J=8.5Hz），7.40（d,2H,J=8.5Hz），5.28（s,1H），5.13ppm（s,1H），5.03（s,1H），1.43（s,CH2聚异丁烯,26H），1.12ppm（s,CH3聚异丁烯,78H）。SEC：MW=1013000g/mol。
实施例5：制备丁基橡胶RB402的接枝共聚物11：
在70°C下在无水甲苯中溶解分子量为2000g/mol的PEO-OH（2.8g，1.4mmol）。将在10mL甲苯中的丁基橡胶（4）（580mg，0.18mmol的4-硝基苯基碳酸酯）的溶液逐滴加入到反应混合物中。然后，将在10mL甲苯中的4-(二甲基氨基)吡啶（100mg，0.8mmol）的第二溶液加入到相同的反应混合物中并在70°C下将得到的混合物搅拌过夜。然后在真空下蒸发溶剂并且用蒸馏水洗涤该聚合物的混合物两次。将得到的丁基橡胶在CH2Cl2/丙酮（1:10）中沉淀两次以提供梳状聚合物11。1H NMR（400MHz，CDCl3）：1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ：8.28（d,1.7H,8.5Hz），7.40（d,1.7H,8.5Hz），5.28（s,1H），5.13（s,1H），5.03（s,1H），3.66（s,29.5H），3.39（s,0.5H），1.43（s,CH2聚异丁烯,88H），1.12（s,CH3聚异丁烯,264H）。SEC：MW=188500，PDI=2.2。DSC：Tg=-61.3°C Tm=28.6°C。将16%的异戊二烯单元相应地官能化为包含8wt%PEO的聚合物。
实施例6：制备接枝共聚物12：
在60°C下在10mL无水甲苯中溶解具有2000g/mol分子量的PEO-NH2（30mg，0.015mmol）。将在15mL无水甲苯中的丁基橡胶衍生物4（750mg，0.28mmol的4-硝基苯基碳酸酯单元）的溶液逐滴加入到反应混合物中。接着，加入在10mL无水甲苯中的4-(二甲基氨基)吡啶（50mg，0.40mmol）的溶液并在60°C下搅拌所得溶液12小时。在真空下蒸发溶剂并用蒸馏水洗涤橡胶状固体一次。将所得到的材料从CH2Cl2到丙酮（1:10）中沉淀两次以获得共聚物12。（产率=85%）1H NMR：δ8.28（d,1.94H,J=8.5），7.40（d,1.94H,J=8.5），5.28（s,0.97H），5.22（s,0.03H），5.13（s,0.97H），5.12（s,0.03H），5.07（s,0.03H），5.03（s,0.97H），4.87（s,0.03H），3.66（s,4H），3.39（s,0.1H），1.43（s,88H），1.12（s,264H）。PEO含量（来自于1H NMR）=2wt%；Tg=-66°C；Tm=23°C；Mw(LS)=649±19KDa（dn/dc=0.093mL/g）。
如表1中所示，通过改变PEO-NH2的当量数和/或分子量，获得了官能化的共聚物4和具有不同PEO含量程度的PEO-NH2的接枝共聚物。
表1.丁基橡胶-PEO接枝共聚物（由包含2.2mol%的异戊二烯的丁基橡胶制备）的表征。
a来自1H NMR，基于分别对应于与活化的碳酸酯相邻的烯烃和PEO氨基甲酸酯产物的在5.03ppm和4.87ppm处信号的相对积分（参见图3）。b来自于1H NMR，基于分别相应于PEO和异丁烯单元的在3.66ppm和1.43ppm处信号的相对积分。c来自于光散射。d来自于DSC分析。
合成共聚物13：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的0.1当量的PEO-NH2（产率=77%）。1H NMR：δ8.28（d,1.88H,J=8.5），7.40（d,1.88H,J=8.5），5.28（s,0.94H），5.22（s,0.06H），5.13（s,0.94H），5.12（s,0.06H），5.07（s,0.06H），5.03（s,0.94H），4.87（s,0.06H），3.66（s,8H），3.39（s,0.16H），1.43ppm（s,88H），1.12（s,264H）。PEO含量（来自于1H NMR）=4wt%；Tg=-67°C；Tm=24°C；Mw(LS)=676±54kDa（dn/dc=0.084mL/g）。
合成共聚物14：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的0.2当量的PEO-NH2（产率=76%）。1H NMR：δ8.28（d,1.7H,J=8.5），7.40（d,1.7H,J=8.5），5.28（s,0.86H），5.22（s,0.14H），5.13（s,0.86H），5.12（s,0.14H），5.07（s,0.14H），5.03（s,0.86H），4.87（s,0.14H），3.66（s,13H），3.39（s,0.25H），1.43（s,88H），1.12（s,264H）。PEO含量（来自于1H NMR）=6wt%，Tg=-62°C；Tm=28°C；Mw(LS)=657±11kDa（dn/dc=0.070mL/g）。
合成共聚物15：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的0.4当量的PEO-NH2（产率=60%）。1H NMR：δ8.28（d,1.32H,J=8.5），7.40（d,1.32H,J=8.5），5.28（s,0.68H），5.22（s,0.32H），5.13（s,0.68H），5.12（s,0.32H），5.07（s,0.32H），5.03（s,0.68H），4.87（s,0.32H），3.66（s,30H），3.39（s,0.6H），1.43（s,88H），1.12（s,264H）。PEO含量（来自于1H NMR）：12wt%；Tg=-71°C；Tm=31°C；Mw(LS)=803±38KDa（dn/dc=0.070mL/g）。
合成共聚物16：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的0.8当量的PEO-NH2（产率=51%）。1H NMR：δ8.28（d,0.5H,J=8.5Hz），7.40（d,0.5H,J=8.5），5.28（s,0.25H），5.22（s,0.75H），5.13（s,0.25H），5.12（s,0.75H），5.07（s,0.75H），5.03（s,0.25H），4.87（s,0.75H），3.66（s,70H），3.39（s,1.4H），1.43（s,88H），1.12（s,264H）。PEO含量（来自于1H NMR）：24wt%；Tg=-69°C；Tm=30°C；Mw(LS)=872±14KDa（dn/dc=0.065mL/g）。
合成共聚物17：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的1.2当量的PEO-NH2并且通过从THF到H2O（1:2）中沉淀两次来纯化得到的共聚物（产率=49%）。1H NMR：δ5.22（s,1H），5.12（s,1H），5.07（s,1H），4.87（s,1H），3.66（s,115H），3.39（s,2.4H），1.43（s,88H），1.12（s,264H），PEO含量（来自于1H NMR）：34wt%；Tg=-62°C；Tm=39°C；Mw(LS)=971±36kDa（dn/dc=0.050mL/g）。
合成共聚物18：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的1.2当量的分子量为750g/mol的PEO-NH2（产率=75%）。1H NMR：δ5.22（s,1H），5.12（s,1H），5.07（s,1H），4.87（s,1H），3.66（s,49H），3.39（s,2.6H），1.43ppm（s,88H），1.12（s,264H）。PEO含量（来自于1H NMR）：18wt%；Tg=-64°C；Tm=12°C；Mw(LS)=849±34kDa（dn/dc=0.060mL/g）。
合成共聚物19：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的1.2当量的分子量为5000g/mol的PEO-NH2并且通过从THF到H2O（1:2）中沉淀两次来纯化所得到的共聚物（产率=70%）。1H NMR：δ5.22（s,1H），5.12（s,1H），5.07（s,1H），4.87（s,1H），3.66（s,295H），3.39（s,2.4H），1.43（s,88H），1.12（s,264H）。PEO含量（来自于1H NMR）：65wt%；Tm=59°C；Mw(LS)=1550±380kDa（dn/dc=0.055mL/g）。
实施例6：合成“具有7mol%异戊二烯单元的丁基橡胶”的接枝共聚物20：
在无水甲苯（30mL）中溶解分子量为750g/mol的PEO-NH2（1.2g，0.6mmol）。在单独的烧瓶中，将活化的丁基橡胶（10）（1.3g，1.3mmol）溶解在无水甲苯（20mL）中，然后逐滴加入到反应混合物中。接着，在10mL无水甲苯中溶解4-二甲基氨基吡啶（0.24g，2.0mmol）并将该溶液加入到相同的反应混合物中。在60°C下将所得混合物搅拌过夜。在真空下除去溶剂并用去离子水洗涤所得的橡胶状固体一次，然后通过从THF/水（1:10）沉淀而纯化。（产率=70%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）：5.20（s,1H），5.12（s,1H），5.06（s,1H），4.87（s,1H），3.65（s,44H），3.38（s,2.4H），1.41（s,26H），1.11（s,78）。PEO含量（来自于1H NMR）：40wt%；Mw(LS)=530±20kDa（使用dn/dc=0.055mL/g），DSC：Tg=-58°C；Tm=21°C。
如表2中所示，通过改变PEO-NH2的分子量，获得官能化的聚合物10和具有不同PEO含量程度的PEO-NH2的接枝共聚物。
表2-从含有7mol%异戊二烯的丁基橡胶制备的丁基橡胶-PEO接枝共聚物的表征。
Figure BDA00003052244200211
a来自1H NMR，基于分别相应于与活化的碳酸酯相邻的烯烃和PEO氨基甲酸酯产物的在5.03ppm和4.87ppm处信号的相对积分。b来自于1H NMR，基于分别相应于PEO和异丁烯单元的在3.66ppm和1.43ppm处信号的相对积分。c来自于光散射。d来自于DSC分析。
合成共聚物21：
通过与上面描述的用于共聚物20相同的步骤制备该共聚物，不同之处在于，使用分子量为2000g/mol的PEO-NH2并且通过从THF/二乙醚（1:10）沉淀而纯化所得到的共聚物。（产率=69%）1H NMR（400MHz，CDCl3）：5.20（s,1H），5.12（s,1H），5.06（s,1H），4.87（s,1H），3.65（s,100H），3.38（s,2.6H），1.41（s,26H），1.11（s,78）。PEO含量（来自于1H NMR）：60wt%；Mw(LS)=1740±20kDa（使用dn/dc=0.055mL/g），DSC：Tg=-56°C；Tm=44°C。
合成共聚物22：
通过与上面描述的用于共聚物21相同的步骤制备该共聚物，不同之处在于，使用分子量为5000g/mol的PEO-NH2。（产率=86%）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：5.20（s,1H），5.12（s,1H），5.06（s,1H），4.87（s,1H），3.65（s,812H），3.38（s,3H），1.41（s,26H），1.11（s,78）。Mw(LS)=5040±670kDa（使用dn/dc=0.055mL/g），DSC：Tm=60°C。
实施例7：合成接枝共聚物23：
通过如上所述的与用于共聚物12的相同方法制备该共聚物，不同之处在于，使用THF代替甲苯并且使用相对于4-硝基苯基碳酸酯的1.2当量的（具有1000g/mol的分子量的）PEO-SH。通过从THF到H2O（1:2）中沉淀两次来纯化所得到的共聚物。（产率=70%）。1H NMR：5.24（s,1H），5.16（s,1H），4.93（s,1H），3.06（t,1H），3.66（s,46H），3.39（s,1.4H），1.42（s,26H），1.11（s,78H）。PEO含量（来自于1H NMR）：41wt%；Mw(LS)=1500±190kDa（dn/dc=0.115mL/g）。
实施例7：接枝共聚物的表征
通过在丙酮或水中沉淀从接枝共聚物产物中除去未结合的PEO后，通过1H NMR谱、差示扫描量热法（DSC）、尺寸排阻色谱法（SEC）、和光散射表征了接枝共聚物。在PEO-NH2的共轭从而将活化的碳酸酯转化成氨基甲酸酯后，如在图3中所示，观察到对应于外烯烃和在从4.5至5.5ppm的区域中的活化的碳酸盐的α-位的C-H的1H NMR峰的显著移位。这使得能够定量官能化的异戊二烯单元（图3，表1）的百分比。此外，将对应于PEO在3.66ppm处和对应于聚异丁烯单元在1.43ppm处的峰的1H NMR积分进行比较以估算PEO的含量（图3）。特别地，图3示出了a）活化的丁基橡胶4；b）共聚物16；c）共聚物17的1H NMR谱（CDCl3，400MHz），其示出了如何可以从PEO和PIB峰的相对强度确定PEO的含量以及可以由在4.7-5.3ppm的区域中的峰评估反应转化率。
实施例8：接枝共聚物的热学性质
通过DSC分析测定了共聚物12-19的热学性质。2000g/mol的PEO均聚物是具有58°C的熔解温度（Tm）的晶体，而丁基橡胶是具有-73°C的玻璃化转变温度（Tg）的非晶体（支持信息）。尽管共聚物12-19的PEO含量极大不同，没有观察到Tg的显著变化或趋势。与此相反，通过并入到接枝共聚物中，PEO的Tm显著降低（表1）。在低PEO含量时，Tm远低于相同的分子量的纯PEO的Tm。例如，仅含有2wt%PEO的共聚物12具有仅为23°C的Tm。然而，对于含有34wt%PEO的共聚物19，随着PEO含量增加，Tm上升可达39°C。对于具有100%的以5000g/mol PEO官能化的异戊二烯单元的共聚物19，测定了59°C的最高的Tm。此Tm与相应的PEO均聚物的61°C的Tm非常相似。对于含有100%以750g/mol的PEO官能化的异戊二烯单元的聚合物18，测定了12°C的最低的Tm。根据对于相应的PEO均聚物的22°C的Tm，这种低Tm值并不是令人惊讶的。总体而言，这些结果表明，可能是由于这些共聚物形成具有更类似于纯PEO的结晶度的较大的PEO结构域的能力，较高的PEO含量和较高的PEOMW的存在导致较高的Tm。在接枝共聚物中确定未共轭的PEO不存在时，这些DSC结果也是有用的。在接枝共聚物的未纯化的样品中游离PEO的存在导致了在预期的相应的PEO均聚物的温度处的另外的熔解峰。在任何纯化的聚合物12-19的DSC曲线中没有观察到这种另外的熔解峰。
在柱不存在的情况下，通过光散射法分析测定了接枝共聚物的Mw。首先，在THF中对于每种聚合物使用折射率检测器测定了差示折射率增量（dn/dc），然后为每种聚合物测定时间平均光散射强度作为浓度的函数并且使用德拜曲线确定它们的分子量。如表1中所示，如预期地，随着PEO含量增加，通过该方法测定的Mw增加。例如，发现含有2wt%PEO共聚物12具有649KDa的Mw，而含有34wt%PEO的共聚物17具有971KDa的Mw。与通过相对校准测定的数据相反，由于光散射技术的特性，这些数据应当反映了样品的真实Mw，其更紧密地反映了流体力学尺寸并可以被其它作用如与柱的相互作用而影响。
实施例9：对蛋白质吸附的抗性
通过在清洁的硅晶片上旋塑具有10-20mg/mL的浓度的CH2Cl2溶液制备共聚物12-17的薄膜。通过荧光共聚焦显微镜对表面成像，随后沉浸在罗丹明标记的纤维蛋白原56、在蛋白质吸附研究中常用评价的蛋白质57的溶液中。这些研究的结果在图4至图6中示出。图4示出了罗丹明-纤维蛋白原共轭物吸附后薄膜（以20mg/mL从CH2Cl2中旋塑）的荧光共聚焦显微镜图像（543nm）。a）共聚物12；b）共聚物13；c）共聚物14；d）共聚物15；e）共聚物16；f）共聚物17。图5涉及从CH2Cl2（20mg/mL）旋塑的接枝共聚物的薄膜的偏光显微镜图像：a）共聚物12；b）共聚物13；c）共聚物14；d）共聚物15；e）共聚物16；f）共聚物17，并且图6涉及从AFM分析得到的作为浓度函数的由聚合物12-17制备的薄膜的平均表面粗糙度的值。
如图4中所示，在PEO含量少于24wt%时，观察到蛋白质吸附的复杂的图案（模式）。然而，对于含有24wt%和34wt%PEO的共聚物16和17，在表面上检测到可以忽略不计的蛋白质，表明此PEO含量足以获得对蛋白质吸附的抗性。已发现蛋白质吸附与还由偏光显微镜观察到的薄膜上的微米级图案的形成（图5）以及原子力显微镜测定的表面粗糙度（图6）相关。基于这些数据，抵抗蛋白质吸附的含有较高PEO含量的表面表现出少量至没有的微米级的图案化和低的表面粗糙度。这些结果表明，由这些共聚物制备的表面能够在表面呈现足够量的PEO以排斥蛋白质。图7示出了罗丹明-纤维蛋白原共轭物吸附后的丁基橡胶的薄膜（从己烷旋塑）的荧光共聚焦显微镜图像（543nm）。图像显示相对均匀的蛋白质吸附。
虽然上面的研究评估了PEO含量的影响同时保持PEO MW恒定在2000g/mol，通过将由共聚物18和19制备的薄膜与由共聚物17制备的薄膜相比，也研究了PEO MW的影响。通过在清洁的硅晶片上旋塑具有10-20mg/mL的浓度的CH2Cl2溶液也从这些聚合物制备了薄膜。至于共聚物17，对于聚合物18和19没有观察到显著的蛋白质吸附（图15）。这些结果表明，对于蛋白质吸附的抗性所需的PEO含量的下限依赖于接枝的PEO的MW。总体而言，高接枝产率（异戊二烯单元的75%或更高的官能化）是这种抗性的关键并且上述报道的合成方法对于获得这些高产率是至关重要的，因为在以前的工作中没有获得这些高产率。这些结果表明在生物医学应用中这些聚合物的效用。对于许多材料，通过蛋白质吸附的生物医学装置的结垢是严重的限制。这种蛋白质抗性性质可以使得这些材料对于大范围医疗装置，如支架和导管涂层、药物递送膜、和植入物有用。
实施例10：膜的稳定性
如上所述，这些接枝共聚物的潜在应用之一是其用作涂层。虽然上面的膜是通过旋塑制备的，也可以通过滴塑或熔融压制制备膜。尽管具有高PEO含量和高的PEO含水溶解度，但是这些膜不溶解于水溶液中。这可能要归功于由疏水性的丁基橡胶片段所维持的物理交联。在超过1个月的时间内研究了从共聚物17、18、19、和22产生的由熔融压制膜的质量损失。如图8中所示，发现在此时间段内观察到非常小的重量损失。这表明在此期间这些材料作为膜的稳定性，这将使得这些材料直接适合于应用，如导管涂层和药物递送涂层。
为了进一步研究材料对封装并缓慢地释放有效载荷的能力，封装了小分子罗丹明染料并且研究了其到磷酸盐缓冲液中的释放。制备各种共聚物的35mg/mL的溶液。将1.4mM罗丹明B加入这些溶液中。然后将溶液滴塑到玻璃载片上（每种3个100μL的涂层）。然后在真空下干燥该膜。随后将滴塑膜浸没在含有0.1%NaN3的PBS缓冲液（pH=7.4）中并放置于振动器上。使用具有在550nm处测量的最大吸光度的Cary Bio300UV分光光度计通过进行紫外-可见测量而测定了释放的染料的量。图9涉及从含有不同PEO含量的共聚物制备的膜的罗丹明染料的释放。如图9中所示，可以基于PEO含量调整释放速率，再次证明了通过我们的方法控制PEO含量的重要性。
实施例11：丁基橡胶-PEO接枝共聚物的水溶液行为
即使在高PEO含量时，丁基橡胶-PEO接枝共聚物不直接溶于水。然而，通过将聚合物首先溶解在THF中并且随后将溶剂改变为水，获得了纳米尺寸颗粒的稳定分散体。这种两亲性聚合物的水分散体是作为药物和成像造影剂的载体显著关注的。通过与乳胶漆类似的方法作为用于产生聚合物涂层的制剂，它们也可以是有用的。可以通过它们的制备方法控制这些颗粒的尺寸。由于尺寸将影响材料在体内的生物分布行为并因而影响它们的潜在的递送应用，所以这是关注的。它也可以影响从胶乳产生的涂层的性质。当共聚物的THF溶液对水直接透析时，对于共聚物17、18、和19，如通过动态光散射（DLS）测量的（图10），形成了具有大约几百nm的Z-平均直径的颗粒。相反，当在对水透析之前将水快速加入THF溶液时，形成具有大约100nm或更小的Z-平均直径的纳米颗粒。在透析前加入的水越多，所得到的纳米颗粒越小。这可以归因于在水的快速加入以后较小的聚集体或甚至是单分子胶束的动能捕集，然而仅通过透析而逐渐加入水导致许多共聚物的逐渐聚集以形成较大的聚集体。图10示出了作为在透析前快速添加至THF溶液中的水的百分比函数的通过在THF中的聚合物的溶液的水透析后由共聚物17、18、和19所形成的颗粒的Z-平均尺寸。
使用OsO4对丁基橡胶的异戊二烯单元染色通过透射电子显微镜还验证了这些纳米颗粒的存在和它们的尺寸。考虑到通过TEM不能可视化纳米颗粒的PEO电晕（coronas），该尺寸与由DLS测量的尺寸良好一致（图11）。图11示出了通过向共聚物的THF溶液中加入70%的水，随后对水透析形成的纳米颗粒的TEM图像：a）共聚物17；b）共聚物18；c）共聚物19。数月后颗粒的尺寸保持不变，说明水性分散体是稳定的。
此外，使用共聚物18作为实例证明了，模型疏水性分子尼罗红，能够被封装在纳米颗粒内。
尼罗红封装
在1mL THF中溶解10mg共聚物18。向0.3mL的该溶液中，加入0.5mg的固体尼罗红，随后快速添加0.7mL的去离子水。将所得溶液充分混合然后对水透析过夜。通过在去离子水中超声分散0.5mg的尼罗红而制备在水中的尼罗红的对照样品。在来自Photon Technologies International的配备有双激发和发射单色仪的QM-4SE荧光分光光度计上获得每个样品的荧光。对于尼罗红使用485nm的激发波长并从520和700nm记录发射光谱。
由于单独在水溶液中尼罗红具有可忽略不计的荧光，所以通过荧光光谱验证了这种封装（图12），但在掺入到聚合物集合的疏水内部时已知其荧光显著增加。图12示出了在来自共聚物18组装的纳米颗粒存在时，疏水性染料尼罗红的荧光增加。
也研究了从高异戊二烯含量（具有7mol%异戊二烯单元的丁基橡胶）制备的共聚物20、21、和22的水性分散体的形成。图13示出了作为在透析前快速加入THF溶液中的水的百分比函数的在THF中聚合物的溶液对水透析后共聚物20、21、和22形成的颗粒的Z-平均尺寸。
通过上面描述的相同的方法，这些材料在水中也形成了纳米尺寸的颗粒（图13）。在这种情况下，颗粒的大小不依赖于水添加的速率。这可能归因于它们的高PEO含量，这在所有情况下足以稳定小的集合。
使用MTT试验在C2C12小鼠成肌细胞中研究了纳米颗粒的毒性。图14示出了使用MTT试验测定的相对于不暴露于共聚物的对照细胞（细胞生存力=1），暴露于具有不同PEO含量的不同浓度共聚物的C2C12细胞的生存力。相对于没有暴露于任何聚合物的对照细胞，对于任何评价的聚合物，没有检测到细胞增殖的显著变化（图14）。这表明，这里所描述的新材料是无毒的，再次表明其以上述膜或纳米颗粒的形式对于生物医学应用的适合性。
以相关的水平，在本发明的详细描述中所引用的所有文献通过引用结合于此；任何文献的引用不应被解释为它是关于本发明的现有技术的承认。
很明显，本发明的上述实施方式是实例并且可以在许多方面变化。这种现在或将来的变化不应被视为背离本发明的精神和范围，并且所有这样的对本领域技术人员显而易见的修改都旨在包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (35)

1.一种官能化包含源自至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元的共聚物的方法，包括以下步骤：
a）将沿着所述共聚物的主链的一个或多个C-C双键转变为一个或多个烯丙基羟基位点；
c）使所述一个或多个烯丙基羟基位点与具有下式的活化试剂反应：
R-C(O)-R'
以将所述烯丙基羟基位点的一个或多个羟基基团转变为-OC(O)-R官能团，其中R和R'各自独立地为：
Figure FDA00003052244100011
其中X是卤素，Rl至R5各自独立地是H、NO2、卤素或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述一个或多个C-C双键转变为所述一个或多个烯丙基位点的所述步骤包括环氧化所述一个或多个C-C双键并使得到的环氧化的共聚物与质子酸反应以将所述一个或多个环氧化的C-C双键转变为所述一个或多个烯丙基羟基位点。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述质子酸是HCl、HBr、HF、H2SO4、HNO3或CF3COOH。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述共聚物具有约250000至约1,500,000g/mol的重均分子量。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述共聚物包含约0.5至约20mol%的源自共轭二烯的所述单元和约80至99.5mol%的源自异烯烃的所述单元。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述C-C双键是由下式表示的异戊二烯单元的一部分：
其中将一个或多个所述异戊二烯单元转变为由下式表示的所述一个或多个烯丙基羟基位点：
Figure FDA00003052244100022
其中将包含异戊二烯单元的一个或多个所述烯丙基氢氧化物转变为由下式表示的一个或多个官能化的异戊二烯单元：
其中R如上述定义。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述异烯烃包含异丁烯。
8.一种官能化的共聚物，包含源自至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元，其中所述共聚物包含源自所述至少一种共轭二烯的一个或多个单元，其中沿着所述共聚物的主链的C-C双键使用基团-OC(O)-R来官能化，其中R是离去基团。
9.根据权利要求8所述的官能化的共聚物，其中，所述共轭二烯是异戊二烯，并且所述官能化的共聚物包含由下式表示的一个或多个官能化的单元：
Figure FDA00003052244100031
其中R是下述的离去基团：
Figure FDA00003052244100032
其中X是卤素，Rl至R5各自独立地是H、NO2、卤素或C1-C6烷基。
10.根据权利要求9或10所述的官能化的共聚物，其中，所述官能化的共聚物具有约300000至约150000g/mol的重均分子量。
11.根据权利要求9或10所述的官能化的共聚物，其中，所述共聚物包含约0.5至约20mol%的源自所述共轭二烯的单元和约80至99.5mol%的源自所述异烯烃的单元。
12.根据权利要求9或10所述的官能化的共聚物，其中，所述异烯烃包含异丁烯。
13.根据权利要求9或10所述的官能化的共聚物，包含3至100%的所述官能化的异戊二烯单元。
14.根据权利要求9或10所述的官能化的共聚物，包含由下式表示的无规重复单元a和b：
其中a+b的组合表示基本无规接枝共聚物的经验式，其中，a:b的比率是[约13至约2000]:[约1至约200]，并且R是离去基团。
15.一种用于制备接枝共聚物的方法，包括以下步骤：
a）提供包含源自至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元的官能化的共聚物，其中，所述共聚物包含源自所述至少一种共轭二烯的一个或多个单元，其中，沿着所述共聚物的主链的C-C双键使用基团-OC(O)-R来官能化，其中R是离去基团；
b）通过使所述官能化的共聚物的所述离去基团的亲核取代使所述官能化的共聚物与聚合的亲核试剂反应以将聚合物基体接枝到所述共聚物上，其中，所述聚合的亲核试剂包含具有能够向所述官能化的共聚物的羰基基团提供电子从而从其中取代所述离去基团的亲核基团的所述聚合物基体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述亲核基团是OH、SH、或NH2。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，所述聚合的亲核试剂是聚亚烷基氧化物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，聚合的亲核试剂由下式表示：
Figure FDA00003052244100051
其中W是O、S或NH，Y是C1-C6烷基并且n是从10到120的整数。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述聚合的亲核试剂是PEO-OH、PEO-SH、或PEO-NH2。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，所述离去基团是：
其中X是卤素，Rl至R5各自独立地是H、NO2、卤素或C1-C6烷基。
21.根据权利要求15或20所述的方法，其中，一个或多个所述官能化的二烯单元由下式表示：
其中R是所述离去基团。
22.根据权利要求15或21所述的方法，其中，所述异烯烃包含异丁烯。
23.根据权利要求15或21所述的方法，其中，所述聚合的亲核试剂具有至少750g/mol的分子量。
24.根据权利要求15或21所述的方法，其中，所述聚合的亲核试剂具有约750至约5000g/mol的分子量。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述官能化的共聚物具有约300000至1500000g/mol的平均分子量。
26.根据权利要求15所述的方法，其中，所述共聚物包含约1至约20mol%的源自所述共轭二烯的单元和约80至99.5mol%的源自所述异烯烃的单元。
27.一种接枝共聚物，包含接枝到官能化的共聚物的主链上的聚合物，所述官能化的共聚物包含源自至少一种C4-C8异烯烃的重复单元和源自至少一种C4-C16共轭二烯的重复单元，其中，所述官能化的共聚物包含源自所述至少一种共轭二烯的一个或多个单元，其中，沿着所述共聚物的主链的C-C双键包含官能团-OC(O)-，其中，通过所述官能团接枝所述聚合物。
28.根据权利要求27所述的接枝共聚物，其中，源自所述共轭二烯的一个或多个所述官能化的单元由下式表示：
Figure FDA00003052244100061
其中W是O、NH或S，并且P是接枝于所述共聚物上的聚合物。
29.根据权利要求27所述的接枝共聚物，包含由下式表示的重复单元a和b：
Figure FDA00003052244100071
其中a+b的组合表示基本无规接枝共聚物的经验式，其中，亚单位a:b的比率是[约10至约2000]:[约1至约200]；
w是O、NH或S，并且P是接枝于所述共聚物上的聚合物。
30.根据权利要求28或29所述的接枝共聚物，其中，WP是聚亚烷基氧化物聚合物。
31.根据权利要求30所述的接枝共聚物，其中，所述聚亚烷基氧化物聚合物具有约750至约5000的分子量。
32.根据权利要求30所述的接枝共聚物，其中，P由下式表示：
Figure FDA00003052244100072
其中Y是C1-C6烷基并且n是27至120。
33.根据权利要求29所述的接枝共聚物，其中，单元a和b是丁基橡胶RB402的重复单元。
35.根据权利要求30所述的接枝共聚物，包含按重量计约0.5%至约95%的所述聚亚烷基氧化物接枝聚合物。
36.根据权利要求30所述的接枝共聚物，具有500000到6000000g/mol的重均分子量。
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