CN103442765B - 用于改变脑中的神经递质水平的设备和方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种用于将光学辐射非侵入地应用至脑的感光部分的设备和方法。特别是，本发明针对用于非侵入/穿颅光疗法的设备，该设备包括一个或更多辐射单元，所述辐射单元适配成从用户大脑下方的至少一个颅外位置指引光学辐射到用户的一个或更多神经解剖学脑结构处，所述设备被应用以用于改变和/或控制所述用户的所述一个或更多神经解剖学脑结构的至少一个和/或体内的多巴胺或5-羟色胺的产生、释放、再吸收和/或新陈代谢。

Description

用于改变脑中的神经递质水平的设备和方法

技术领域

本发明涉及用于将光学辐射非侵入地应用至脑的感光部分的设备和方法。

背景技术

众所周知的是，光因为其影响生理节奏的方式对人体健康具有直接影响。并且人类(和动物)脑包括能够受光学辐射影响的区域。这可以引起代谢性或神经响应性刺激，其可以表现为几种激素和神经递质的浓度变化。该光可以是自然的太阳光，也可以是已知具有效应的人工光源。褪黑激素是响应于光在松果体中分泌的，并且其有助于控制生理节奏。褪黑激素的分泌在晚上达到峰值并且在日间衰退，并且它的存在提供了关于夜晚长度的信息。例如由于缺乏日光或穿过时区导致的生理节奏的破环，通常已经具有副作用并且可以引起时差反应、睡眠双向障碍和诸如季节性情感障碍(SAD)和睡眠时相延迟综合症(DSPS)这样的生理节奏睡眠障碍。此外，大多数情绪障碍和许多神经障碍具有按照年季规律变化的症状模式。

通常当自然光不足以获得所期望的生理效应时，需要使用人造光学辐射。可以由以众所周知的强光灯的形式的强光疗法设备产生人造光学辐射，其中人暴露于强光，尤其是面部暴露于强光，借此该光被认为经由眼部路径，即通过眼睛被传输到脑中。这个常规光疗法的缺点是所需要的光的量可以是如此高，以致经由眼部路线传送所述光线可能造成对眼神经的损害、头痛及其他有害的副作用。另一个缺点是，推荐治疗时间是至少半小时，并且优选地至少一个小时，这限制了人的日常生活。该人还应该非常接近于该光设备，从而实现治疗效果，优选地接近到10-20英寸(30-50Gm)，这使得施用起来麻烦。常规的光疗法灯也必须产生2500-10000勒克斯，使得这些光单元的能耗非常高。

已经提出了用于光疗法的替换路线。然而，对其效果的认识非常有限，并且还没有在有效治疗所需要的治疗药征(象剂量或临床强度)方面的临床证据。W098/51372公开了，通过将15至150000lux的非日光光刺激并且优选地将10000至13000lux的非日光光刺激应用至人体的非眼部区域15分钟到大约12小时并且优选地应用3小时，将生理节奏钟重置的方法。这种治疗很难在不影响正常活动的情况下实施。最近，形式为WO2008/029001中所述的Valkee脑刺激作用头戴式耳机的更好的解决方案已经商品化，其中将强光LED(发光二极管)光通过耳道提供到脑。因此，WO2008/029001全部内容通过参考合并于此。

发明内容

通常，本发明涉及用于非侵入/穿颅光疗法的设备，该设备包括一个或更多辐射单元，这些单元适合于从用户的颅外位置在一个或更多神经解剖学脑结构处指引光学辐射。特别是，根据本发明的设备可以被应用用于改变和/或控制在所述的一个或更多神经解剖学的脑结构的至少一个中和/或在用户的身体中的5-羟色胺、多巴胺和/或去甲肾上腺素的产生、释放、再吸收和/或新陈代谢。

为了避免在大脑中的吸收，该设备和/或该辐射单元可以适合于从在用户的脑下方的至少一个颅外位置指引光学辐射。所述至少一个颅外位置优选地是非眼部的，即该光学辐射优选地不是通过用户的眼睛提供。该设备可以包括与所述一个或更多辐射单元光学和/或电连接的外壳。进一步地，该设备可以包括一个或更多用于生成光学辐射的光源，例如LED光源。该设备可以包括用于调适光学辐射的强度的装置，诸如电子控制装置，例如其位于外壳中，用于调节供给到光源的功率。该设备可以进一步包括用于调适光学辐射的光谱组成的装置。对于一些类型的光源，通过改变在光路中应用的不同类型的滤器或者发磷光磷光元件的温度或功率，可以改变发出的光的光谱组成。通过用具有不同光谱组成的不同光源并且独立控制所述不同光源，也可以改变该光谱组成。可以用预定义设定来应用从辐射单元发出的该光学辐射，例如可以预定义下列参数的一个或更多参数的情况下来应用该光学辐射(连续波(CW)或脉冲)，所述参数为：持续时间、强度、脉冲频率、总功率和光谱组成。

因此，用光疗法的问题是，关于获得治疗效果而没有有害的副作用所需要的光的剂量的知识很少，因为难以施用精确的剂量。缺少精确施用已经引起临床试验结果变动，并且例如FDA对批准光疗法设备的怀疑。另一个问题是，关于哪个光治疗的路线是有效的知识很少。因此，本发明的另一方面针对医学设备，该设备包括辐射装置，该装置用于经由在光疗法中使用的对象的耳道指引光，该光疗法包括使用0.7-12流明的光通量1-15分钟的强光的非侵入的颅内施用。本发明也针对需要光疗法对象的方法，该方法包括的步骤有：提供医学设备，该设备包括用于经由对象的耳道指引光的辐射装置；将该设备应用至对象；并且经由对象的耳道非侵入地颅内地指引0.7-12流明光通量的强光1-15分钟的治疗时间。

附图说明

图1a是指出不同的神经解剖学脑结构和5-羟色胺路径的人脑的横截面的侧视图图例。

图1b示出说明了具体的神经解剖学区域和5-羟色胺路径的人脑的横截面示意图。

图2示出了各种视蛋白的归一化的吸收光谱。

图3示出了在人脑的不同区域中测得的OPN3和OPN4的相对量。

图4是示出多巴胺路径的人脑的横截面侧视图图例。

图5示出了如何经由耳道将光分配给脑中的感光区域的图例。

图6示出了其中指示大脑的尺寸的人类头部的正面和横截面侧视图图例。

图7a)-f)示出了根据本发明的设备的可能布局和不同的实施例。

图8a示出了白色LED的示例性的光谱组成。

图8b示出了在其中指示了三个不同波长间隔中的光谱输出的图8a的光谱LED组成。

图8c示出了四个不同的LED的光谱组成及其组合的光谱组成。

图9示出了具有四个不同的光源的(部分)辐射单元的实例的顶视和侧视示意图。

图10是包括有根据本发明的设备的网络系统的高级架构的示意图。

图11示出了三个不同的光谱组成，每个都具有两个强度峰值，但在每个峰值周围积分的光谱输出的比率不同。

图12显示了实例1中所公开的穿颅光疗法的受控剂量-反应研究结果的过程。

图13显示了在光疗法剂量-反应研究中不同治疗组中通过SIGH-SAD、HAMA和BDI测量到的反应率。

图14显示了在光疗法剂量-反应研究的四星期治疗周期期间在不同治疗组中BDI总分。

图15A-E示出了某些类型的LED的各种光谱组成。

图16A-B示出了为已经是穿颅光疗法的对象的测试人(参看实例6和7)的类型A和类型B踪迹制作测试的测得的进展。

图17A-D示出了对两组测试人(参看实例8)的听觉和视觉刺激的测得的反应时间。

图18A-B示出了所述两组的反应时间的进步(参看实例8)。

图19示出了由经由耳道的颅内脑目标强光治疗的人类对象的汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)和Beck抑郁量目录(BDI-21)评分(实例12)。

图20a示出了在fMRI扫描期间用于光刺激和虚构组(sham)控制的设置(实例10)。

图20b示出了来自MN1152T1标准空间脑模板的截面(实例10)，图示出推测遇到主要光锥波束的脑区域。

图21a示出了与控制相比在光刺激组中存在更大的功能性连通性(实例10)。

图21b示出了光组(上部最黑曲线)和相应控制组曲线(下面的曲线)的横向视觉分量的瞬时特性(实例10)。

图21c示出了光组(上部最黑曲线)和控制组曲线(下曲线)的具有组平均值和标准偏差的图21b的相应频率表示(实例10)。

图22a示出了与控制相比在光刺激组中存在更大的功能性连通性(实例10)。

图22b示出了光组(上部最黑曲线)和相应控制组曲线(下曲线)的感觉运动的独立分量的瞬时特性(实例10)。

图22c示出了光组(上部最黑曲线)和控制组曲线(下曲线)的具有组平均值和标准偏差的图22b的相应频率表示(实例10)。

定义

本文中所使用的疾病是有机体损害身体功能的反常条件，其与具体的症状关联，一般引起不适和/或机能障碍。本文中与障碍可互换使用。

如本文中所使用的病症是功能性失常或障碍失调。在本文中与疾病可互换使用

视蛋白(OPN)是光传感蛋白质，其属于G-蛋白质耦合受体(GPCR)的总科。已知视蛋白通过作为横跨膜受体蛋白在视觉和非视觉系统两者中做居间光转导。对于这些受体的动作的主要原理是激活鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)和效应器酶，从而在附着细胞中产生响应。基于序列同源性，视蛋白能够被区分为六个子族：脊椎动物视蛋白/抗体、Go、Gs、Gq、光异构酶和神经视蛋白(神经视蛋白)子族。基于细胞表达/功能和种系发生，该分类具有三个类别——纤毛状视蛋白、蛋状视蛋白和光异构酶。根据名称，纤毛状视蛋白被认为位于纤毛状受光体细胞、蛋状视蛋白被认为位于蛋状受光体细胞中，然而光异构酶是一组共享同一种系和基因内区位置的视蛋白。

图4示出了在人脑的不同的神经解剖结构/区域中OPN3(左列)和OPN4(右列)的所测量的相对量。

视蛋白	染色体位置	基因内区编号
			视紫质	3q22.1	4
蓝色视蛋白	7q32.1	4
			红色视蛋白	Xq28	5
绿色视蛋白	Xq28	5
			脑视蛋白	1q43	3
黑视蛋白	10q23.2	9
			周视蛋白	4q25	6
RGR	10q23.1	6
			神经视蛋白	6p12.3	6

表格1：九种人类视蛋白基因的基因内区的编号和染色体位置

光转导是在视网膜的杆体细胞、视锥细胞和感光神经节细胞中的通过其将光转化为眼睛的电信号的过程。通常，全部已知的脊椎动物受光体使用与维生素A发色团结合在一起的视蛋白蛋白质作为感光色素。在所有种类和视蛋白上，光转导的原理始终相同：当光子由视黄醛发色团吸收，这个分子从11顺视黄醛(11-cis-retinal)形式异构化为全反式视黄醛形式。这个构象变化允许视蛋白-蛋白质胞内末端触发出G-蛋白质级联，引起受体膜电势上升。光转导是将光的能量转化为神经反应的这个级联。此外，当所述受体由于照明可以具有变构调节时，光转导也可以涵盖被称为刺激性氨基酸(例如谷氨酸受体)的在受体和化合物上的反应。这个现象与视蛋白居间光转导至少部分重叠和重合，并且也可以参与神经递质、单胺、精神性胺类、GABA、NMDA和影响脑中以及CNS中其他地方的信号转导的几种其他信使的释放。在概念上，当视蛋白吸收光子时，就象在眼睛中那样，相同的级联在脑的神经细胞上发生。此外，在本文件中，光转导主要指的是膜电势的相对缓慢的且调制的改变。

关于化学失衡的疾病和病症

精神疾病

精神障碍或精神病是在个体中存在的心理学或行为模式，并且被认为引起作为正常发育或培养部分不会预见的痛苦或残疾。例如，抑郁情绪经常被报告为心酸、无助、和绝望。

帕金森氏疾病

(也称为帕金森疾病、帕金森氏、特发性帕金森氏综合征(idiopathicparkinsonism)、原发性帕金森氏综合征、PD、或震颤麻痹)是中枢神经系统的退化障碍。帕金森氏病的运动症状由在黑质中多巴胺生成细胞的死亡引起。该病原学被认为是黑质中细胞损坏的不同的机理。该损坏可能与由炎症引起的细胞死亡有关。该炎症和细胞死亡也可以由自体免疫路径引起，同时不同的重金属中毒可能是黑质区域的自身分解的原因，在其机理上具有免疫反应中枢性。

运动流程的特定概念模型随帕金森氏病的改变已经具有巨大影响。在这个模型中，该基底神经节通常对大范围运动系统施加恒定抑制影响，阻止其在不适当的时间变为活性的。当作出表现特定动作的决定时，为所需要的运动系统减少抑制，由此为了活化释放它。多巴胺用来促进这个抑制的释放，因此高水平的多巴胺功能倾向于促进运动活动，而诸如在帕金森氏病中存在的低水平的多巴胺功能要求任何给定运动需要更大的努力。因此，多巴胺耗尽的净效果是产生运动功能减退，运动原输出总体下降。目前，不存在治疗帕金森氏病的方法，但是药物治疗、外科手术和多学科的管理能够提供减轻症状。

对治疗运动症状有用的药物的主要种类是左旋多巴、多巴胺兴奋剂和MAO-B抑制剂。左旋多巴已经是过去30年最广泛使用的治疗。由于，运动症状由在黑质中缺乏多巴胺产生，所以左旋多巴的施用暂时减弱了运动症状。左旋多巴在多巴胺激活神经元中由多巴脱羧酶转化为多巴胺，但是实际上仅仅5-10％的左旋多巴穿过血脑屏障。其余的经常被代谢为其他地方的多巴胺，因此可能产生过度的多巴胺活动，允许运动系统在不适当的时间被激活并因此产生由不自主的扭动运动表征的运动障碍，以及包括恶心和关节僵硬的其他副作用。基于药物的治疗在管理疾病的早期运动症状方面是有效的。由于该疾病发展并且多巴胺神经元继续损失，最终到达一个点，在该点处这些药物在治疗症状方面变得无效并且同时产生运动障碍。

当与非吸烟者相比时，烟草吸烟者患有帕金森氏病的危险可以被减少至三分之一。还不知道这个效果的根据，但是可能性包括尼古丁作为多巴胺兴奋剂的效果。

强迫性-强制性障碍(OCD)

是以侵扰思想为特征的焦虑病症，侵扰思想通过目标是减少相关忧虑的反复行为或者通过这些执意和强制的组合来产生不安、忧虑、害怕、或烦恼。脑化学失衡，尤其是5-羟色胺和多巴胺的失衡可以有助于OCD。单独的研究已经在具有0cD的个体的脑的各种区域中一致地发现不寻常的多巴胺和5-羟色胺活动。这些能够被定义为在额叶前部皮层中的多巴胺激活的功能亢进和基底神经节中的血清素激活的功能减退。

酒精成瘾

酒精中毒是对于具有酒精的问题的广义术语，并且通常用于意味着对酒精饮料的强迫性和无控制消耗。它是在医学上认为是神经障碍。酒精使身体释放内啡肽，其依次释放多巴胺并且激活该奖励路径。

烟草和尼古丁成瘾

当吸烟时，富尼古丁的血液在七秒内从肺部流到脑，并且立即刺激许多化学信使的释放，这些信使包括乙酰胆碱、降肾上腺素、肾上腺素、增血压素、精氨酸、多巴胺、自分泌试剂(autocrine)、和13内啡肽。神经递质和激素的这个释放引起大部分尼古丁的效果。尼古丁也延长多巴胺的积极效果的持续时间，并且增加脑奖励系统中的灵敏度。现代研究示出了尼古丁作用在脑上而产生许多效果。具体地，已经发现，检查其上瘾本质的研究示出，尼古丁激活中脑旁缘路径(“奖励系统”)——调节愉快和安乐感的感觉的脑内线路。通过增加脑中的奖励线路内的多巴胺的水平，尼古丁用作具有强烈上瘾品质的化学物。像其他身体上成瘾的药物一样，由于脑试图补偿人工刺激，尼古丁撤回引起多巴胺以及其他刺激性神经递质的产生的抑制调节。

季节性情感障碍(SAD)

SAD被认为是一种复发性MDD的亚型、双向情感障碍的亚型，或者认为是非典型抑郁的亚型，在双向情感障碍中，抑郁段在一个季节有规律地开始并且在另一个季节减轻，而非典型抑郁的特征在于情绪反应性，并且能够响应于积极事件经历情绪改善。

该冬季类型SAD表现抑郁的非典型症状，其在秋冬季复发，诸如情绪低落、快感缺乏、活跃降低、减少欲望、食欲过盛、睡眠过度、嗜糖症、疲劳和体重增加。相信可能的是，在早期被报告涉及SAD患者的代谢变化的脑区域中存在有关SAD的功能性连通改变。流行病学的研究得出结论，生活在北纬30度以上或者南纬30度以下的任何群体都具有季节性症状，并且在美国，其发病率与纬度相关。可以用上述光疗法方便地治疗患有SAD的人。一般地，在SAD具有症状的季节期间，施用光通量3-9流明的光6-12分钟，每天至少一次，并且一周至少五天。

偏头痛

该典型的偏头痛是单侧疼痛(影响一半头部)并且实际上脉动持续4到72小时；症状包括恶心、呕吐、畏光(感光性增加)、恐声(对声音的敏感性增加)，并且通过例行活动恶化。大约，三分之一患有偏头痛的人察觉到不常见的视觉先兆、嗅觉先兆或其他感觉经历，这些是很快将发生偏头痛的信号。患有偏头痛的人构成另一组患者，他们对根据本发明的光疗法起反应。实际上值得注意的是，经由非眼部路径颅内施用强光能够防止偏头痛发作，或者停止已经引起的偏头痛发作，因为通常经由眼睛暴露于强光被认为是主要的偏头痛触发因素。一般地，每天一次施用光通量3-9流明的光6-12分钟，从而防止偏头痛，或者每日1-6次，从而减轻偏头痛发作。

具体实施方式

设备

本发明人已经认识到，脑中的感光区域的刺激不必一定通过耳道提供。本发明人也已经认识到，脑中感光区域的刺激不必一定通过眼睛提供，即该刺激能够非眼部提供。该光相当容易地穿透颅骨。然而，许多重要的脑结构位于或接近头部中心附近的脑干，并且为了让来自外部的光达到重要的脑结构，发出光的入射性质是重要的。实验已经示出，从由脑的大脑形成的头部的“赤道线”上方附近的位置在颅骨处应用的光不一定达到脑的关键区域，因为光由大脑吸收，更可能由构成大脑的最外神经组织的大脑皮层的“灰质”吸收。吸收的一个原因是血液，最有能力的光吸收体。这是为什么在大脑的顶部和侧面上的皮层区上的大量微脉管系统减少穿入到脑的深部的光的数量的一个原因。为了照亮这些脑区域，光能够在由大脑形成的下线处或低于这条线的位置中入射到头部上。请注意，跟随大脑的下半部的这条线不是图6中所示的直线。在本发明的另一个实施例中，光必须在处于或低于Reid的基准附近的位置中入射到头部上。

通过对保存的来自已故对象捐赠的人脑进行实验，本发明人已经能够测量各种感光视蛋白在人脑的不同部分中的存在和量。由此，本发明人已经认识到，因为具体的感光视蛋白的相对和绝对的量在人脑的不同神经解剖结构中不同，所以当用光学辐射照明时具体的神经解剖学结构的反应和响应取决于辐射的性质，即光的性质对脑中的反应/刺激模式具有有记号性影响。特别是光的光谱组成似乎是重要的，因为如图3中为OPN3和OPN4所说明的实例，OPN3和OPN4的绝对和相对量对于不同脑结构是不同的，并且由于OPN3和OPN4具有不同的吸收波长，所以具体脑区域中的反应会取决于光的波长组成。因此，本发明的第一种情况涉及用于非侵入的/穿颅的光疗法的设备，该设备包括一个或更多辐射单元，这些单元适合于从用户的大脑下方的至少一个颅外位置将光学辐射指引到一个或更多用户的神经解剖学

脑结构处，其中应用从辐射单元发出的该光学辐射，其中所述光学辐射具有为多个预定义波长间隔预定义的下列参数的一个或更多：持续时间、强度、总功率、光谱输出和光谱组成，并且其中从辐射单元发出的光学辐射以预定义比率的第一光谱输出和第二光谱输出来应用：第一光谱输出在第一波长间隔上积分，第二光谱输出在第二波长间隔上积分。

中午强烈的自然太阳光(大约80000-150000lux)远超出常规的强光灯正常发出的量。来源于常规的灯设备的相对低的照明主要视觉上达到脑的深层结构，但是仅仅在某种程度上通过经由其它路径穿入。根据本发明的设备的优点是，穿入颅骨的光能量远超过正常视觉上容许的并且由常规强光灯发出的量。

在本发明的进一步实施例中，以预定义比率下的下述光谱输出来应用从辐射单元发出的光学辐射：在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，在第二波长间隔上积分的第二光谱输出，并且在第三波长间隔上积分的第三光谱输出。

在本发明的一个实施例中，光学辐射的光谱组成被适配至一个或更多感光视蛋白的吸收光谱。优选地是，至少一个所述视蛋白出现于至少一个所述神经解剖结构中。

在本发明的一个实施例中，该光学辐射包括来自多个波长间隔的光。例如，假设从辐射单元发出的光由来自具有不同波长特征的不同光源组成。优选地是，然后提供用于适配在每个波长间隔中提供的光学辐射的强度、定时、总功率和/或总能量的装置。并且也优选地提供用于适配在所述波长间隔中提供的光学辐射的强度、定时、总功率和/或总能量的比率的进一步装置。

在本发明的一个实施例中，该光学辐射包括在第一波长间隔中的光，该间隔的起点在380nm和440nm之间，诸如385nm、390nm、395nm、400nm、405nm、410nm、415nm、420nm、425nm、430nm或435nm；并且其终点在445nm和530nm之间，诸如450nm、455nm、460nm、465nm、470nm、475nm、480nm、485nm、495nm、500nm、505nm、510nm、515nm、520nm或520nm。

在本发明的一个实施例中，该光学辐射包括在第二波长间隔中的光，该间隔的起点在460nm和520nm之间，诸如465nm、470nm、475nm、480nm、485nm、490nm、500nm、505nm、510nm、或515nm，并且其终点在590nm和800nm之间，诸如600nm、610nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm、740nm、750nm、760nm、770nm、780nm或790nm。

在本发明的一个实施例中，该光学辐射包括具有预定义比率的在第一波长间隔中的第一光谱输出和第二波长间隔中的第二光谱输出的光。所述预定义比率可以在0.1和1之间，诸如在0.1和0.15之间、诸如在0.15和0.2之间、诸如在0.2和0.25之间、诸如在0.25和0.3之间、诸如在0.3和0.35之间、诸如在0.35和0.4之间、诸如在0.4和0.45之间、诸如在0.45和0.5之间、诸如在0.5和0.55之间、诸如在0.55和0.6之间、诸如在0.6和0.65之间、诸如在0.65和0.7之间、诸如在0.7和0.75之间、诸如在0.75和0.8之间、诸如在0.8和0.85之间、诸如在0.85和0.9之间、诸如在0.9和0.95之间、诸如在0.95和1之间。

在本发明的一个实施例中，该光学辐射由多个不同的光源生成，诸如具有不同光谱特性的多个光源。然后，能够通过独立控制光源来适配从辐射单元发出的光学辐射的光谱组成。

在本发明的进一步实施例中，辐射单元包括一种或更多元素和/或一个或更多发磷光化合物的层。白色LED的原理可以被用于创建不同的光谱特性。例如，可以将一个或更多LED设置在不同的发磷光层的后面，得到的光谱取决于具体发磷光层的性质(例如，成分、厚度等等)。

用于生成光学辐射的光源可以被容纳在设备的外壳中。用到达辐射单元的光学连接，可以为用户的照明分配所述光。

在本发明的另一个实施例中，一个或更多光源被容纳在每个辐射单元中。

在本发明的还另一个实施例中，每个辐射单元都包括单个光源。如果存在多个辐射单元，每个都具有单个光源，那么可能存在具有不同波长特性的多个不同光源。该具体的单个光源优选地被选定具有适合于一个或更多具体医疗的光谱特性。那么，该辐射单元可以是“成对的”，即，可以存在多个具有相同类型光源的成对辐射单元。那么，能够存在用于不同应用的一对辐射单元。

在本发明的一个实施例中，至少一个辐射单元包括用于引导至少一部分所述光学辐射的光导。诸如LED的光源在许多方向上发光。光导可以收集一些所述光，并且在某一方向上指引它。

在本发明的一个实施例中，至少一个辐射单元适配成在所述颅外位置处被附接到用户的皮肤。该同一申请人已知的设备指引光经由外耳道到该脑。然而，如上所述，该光能够穿透颅骨，并因此无须使用耳道。可能要优先将辐射单元附接到用户脑部上的任何地方，例如通过提供到每个辐射单元的一些粘着材料或者其他附接装置。特别是，至少一个辐射单元可以适配成被这样设置，以便至少部分所述光学辐射被穿颅引导通过下列颅骨的至少一个：颞骨、颞骨的颞鳞、颞骨的乳突部分、颞骨的岩部、颞骨的鼓部、颧骨、蝶骨、额骨、顶骨。

在本发明的另一个实施例中，至少一个辐射单元适合于被设置在用户的外耳处，例如通过使用耳朵作为附接“固定栓”。也可以使用耳垂，即，辐射单元可以适配成被布置在用户的耳垂上或者经由用户的耳垂布置。

如从先有技术装置已知的，至少一个辐射单元可以适配成被至少部分地布置在用户的外耳道内侧。至少一个辐射单元可以适配成被布置为使得至少部分所述光学辐射被引导进入用户的外耳道。

在本发明的进一步实施例中，该辐射单元可以经由容纳辐射单元的头带结构而布置。

在本发明的一个实施例中，颅外位置是从下列组中选择的：外耳道、耳廓后、耳垂后、在Reid基准、颞骨、颞骨的颞鳞、颞骨的乳突部分、颞骨的岩部、颞骨的鼓部、颧骨、蝶骨、额骨处。

在本发明的一个实施例，所述一个或更多神经解剖学脑结构是从下列组中选择的：脑干、延髓、桥脑、中脑、黑质、中缝核、中缝隐核、中缝大核、脑桥中缝核、中缝苍白核、中央上核、中缝背核、中间线形核和吻侧线形核。

本发明人已经观察到视蛋白(OPN3、OPN4并且最近视紫红质)遍及脑部。这些视蛋白至少在下列中是丰富的：

额侧皮层

颞叶

扣带回皮层

顶叶

中央后区域和前区域

枕叶

海马体

下丘脑

纹状体

脑丘

中脑，包括黑质

桥脑，包括中缝核

髓质

小脑(蚓体)

小脑皮层

脊髓

脑下垂体

松果体

此外，睾丸也至少经由OPN3&OPN4感光

经由这些区域的可能的疾病和症状的量是巨大的，包括全部主要情绪疾病、神经学上、荷尔蒙、认知、运动原性能、记忆＆学习、语言、技能或任何涉及脑的疾病/症状。还有，同时，不同波长的广泛变化似乎具有一系列反应，由于在不同脑区域中每种视蛋白的浓度不同。

如上所述，本发明的另一方面涉及医学设备，该设备包括辐射装置，该装置用于经由在光疗法中使用的对象的耳道指引光，该光疗法包括使用0.7-12流明的光通量1-15分钟的非侵入颅内强光施用。

本发明主要提供了剂量，其次提供了经由耳道指引到脑的强光的颅内施用的进度表。要治疗的对象是哺乳动物，优选地是人类。该强光通过对象的外耳道被非侵入地指引到脑组织处，从而刺激该对象的脑组织。优选地是，经由两个耳道指引光。因为高度控制了曝光量，所以耳道使得能够精确地进行强光施用，从而引起想要的治疗效果，而没有有害事件。

使用包括辐射装置的医学设备进行该强光治疗，该装置用于经由将被治疗的对象的外耳道将光非侵入地施用到脑组织。该医学设备可以是便携式电子设备，其中该辐射装置包括用于产生光学辐射的光学辐射源和用于将来自光学辐射源的光学辐射引导进入外耳道的光导。能够依靠诸如LED的多个光单元指引光学辐射。该设备可以进一步包括适配器装置，其用于将辐射装置布置在该用户的外耳中，从而使得能够易于使用并且经由耳道精确地施用光线。根据一个实施例，辐射装置和适配器装置形成了将被放在耳垂上的耳机。方便地设置该适配器装置，以便其至少部分被穿入外耳道中。该设备可以进一步包括控制器，其调节强光施用和光学辐射，例如强度、时间、光谱和在脑中的空间分布。在WO2008/029001中描述了一个这种设备，其全部内容通过参考合并于此。也可以使用其他设备。

所传送的光的质量影响了光在脑中的空间分布。根据本发明的一个实施例，使用0.7-12流明的强度，一般为1-10流明。在大多数情况下，3-9流明是安全的，并且足够获得临床效果，而没有不利影响。在一个实施例中，使用4-9或者6-9流明的强度。用1-12流明的光强度1-15分钟的治疗时间(在大多数情形中，6-12分钟)是适当并且足够的，例如8-12分钟治疗时间非常合适。在本发明的一个实施例中，最佳的光学辐射剂量，即光剂量是3-9流明6-12分钟。根据一个实施例，该光剂量是6-9流明8-12分钟。较高的光强度一般需要较短的照明时间，反之亦然。

在本发明的一个实施例中，使用强光，在本文中强光指的是这样的光学辐射，其范围在从大约380nm到大约780nm的可见光谱中，或者在邻近的人眼不可见的红外和紫外的辐射区域。一般，该光是可见光，并且尤其是仿造自然太阳光的光。用光经由耳道照明能够是非常有效的，其中该光的主要光谱峰值在蓝色区域，即450和475nm之间，并且次要光谱峰值在绿色区域，即495和570nm之间。该治疗效果总体上能够由这种光谱功率分布引起，或者其光谱功率峰值引起，例如峰值在大约465nm，1.5E-04W/nm，或者峰值在大约550nm，1.0E-04W/nm。光学辐射的波长分布一般由于组织中的吸收而改变。

5-羟色胺

本发明人已经认识到，穿颅光疗法的非侵入应用可以触发5-羟色胺在人脑的各个部分中的产生、释放、再吸收、新陈代谢和动态变化。另外，血小板中存储的5-羟色胺可能从血小板释放，尤其在具有一定波长的情况下。因此，本发明的一个目标是提供这样的设备，该设备使得能够控制人体内的5-羟色胺的自然产生、释放、再吸收和/或新陈代谢。因此，本发明的另一方面涉及该设备的新颖应用，即用于非侵入/穿颅光疗法的设备，该设备包括一个或更多辐射单元，所述辐射单元适合于在用户的一个或更多神经解剖学脑结构处从用户的大脑下方的至少一个颅外位置指引光学辐射，所述设备被应用而用于改变和/或控制5-羟色胺在用户的所述一个或更多神经解剖学脑结构的至少一个和/或用户体内的(自然)产生、释放、再吸收和/或新陈代谢。特别是，本发明人已经认识到，中缝核中的5-羟色胺水平可以受穿颅应用的光影响。

5-羟色胺或5-羟基色胺(5-HT)是单胺神经递质。这是安宁感觉的众所周知的来源(contributor)；也已知其有助于愉快。大约90％的人体总的5-羟色胺位于内脏中的肠嗜铬细胞中，在这里其用于调节肠内运动。其余的在CNS中的血清素激活神经元中合成，在那里其具有各种功能。这些功能包括调节情绪、食欲和睡眠。5-羟色胺也具有一些认知功能，包括记忆和学习。最近涉及5-羟色胺转运体基因5-HTT的研究已经示出，这个基因的短的同位基因增加接合的5-羟色胺水平。这些遗传研究已经说明5-羟色胺具有与关于消极环境的抑郁的强烈关联。5-羟色胺的水平增加被认为会降低食欲。

蓝斑核似乎是5-羟色胺产生的主要部位，然而中缝核的神经元是脑中5-羟色胺释放的主要源。该中缝核是集合成大约九对的神经元，并且沿着脑干的整个长度分布，中心在网状结构周围。来自中缝核的神经元的轴突形成神经递质系统，几乎达到中枢神经系统的每个部分。在下中缝核中的神经元的轴突在小脑和脊索终止，而更高核的轴突遍布在整个脑中。

世界上许多部分中的大量处方药物是以某种方式改变5-羟色胺水平的药物。但是口服的5-羟色胺没有进入中枢神经系统的血清素激活路径，因为其没有穿过血脑屏障。然而，合成5-羟色胺的色氨酸和它的代谢产物5-酸羟色氨酸脱羧酶(5-HTP)能够并且穿过血脑屏障。这些试剂可用作食物补充剂，并且可以是有效的血清素激活试剂。其他5-羟色胺的实例涉及的药物是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和刺激体内5-羟色胺再吸收的选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI或SRI)，其中MAOI防止单胺神经递质(包括5-羟色胺)破坏，并因此增加脑中的神经递质的浓度。

然而，实际上不存在已知的药物治疗，且不说其对患者的好处，这种药物治疗也带有一定程度的不良副作用风险。在用人类患者的开放研究中，5-HTP单一疗法已经与胃肠(恶心、呕吐、腹泻)和精神病理(急性焦虑症状态、轻症躁狂)副作用相关联。管理这些副作用风险的一种方法可以是降低5-HTP的剂量。关于SRI，将相对于SRI的已知好处作出平衡并且将被管理的可能的副作用包括性功能障碍和睡眠障碍。许多患者在SRI单一疗法期间经历治疗效果的延迟发作。对抑郁和焦虑病症的进一步临床研究表明，超过30％的用作为一类的SRI单一疗法治疗的患者是非响应性的。

因此，全部药物治疗实际上都是针对控制5-羟色胺的水平和制造的最终目标的弯路，因为5-羟色胺不会穿过血脑屏障。用本发明，能够直接将5-羟色胺制造的原理和天然源作为目标。这打开了用于穿颅传送光学辐射的设备的大范围应用。因此，由于本发明的进一步实施例涉及用于非侵N/穿颅光疗法的设备，该设备包括一个或更多辐射单元，这些辐射单元适配成从用户的大脑下方的至少一个颅外位置将光学辐射指引在用户的一个或更多神经解剖学脑结构处，诸如中缝核处，所述设备被应用于供焦虑、偏头痛、抑郁、肥胖和社交恐惧的治疗中使用。

该5-羟色胺系统非常复杂，其具有至少17个不同的5-羟色胺受体和路径。药物疗法是强力方法，其没有精细调谐至这个复杂系统，并且该方法可能该系统的一些部分过调(会导致可以引起已知不期望的药疗法效果)。因此，也就在具有照明节律性的日间期间5-羟色胺的作用而言，本发明人认为光诱5-羟色胺释放将是生理学上正确的方式。该光诱5-羟色胺控制是调谐合作，其中所期望的5-羟色胺系统的“子路径”相互于彼此起到最佳功能。同时，当分泌及其他动作的动力学是光诱发的时候，其中也涉及EAA受体的光诱变构作用，使得5-羟色胺路径能最佳地工作。

本发明的进一步实施例涉及用于治疗障碍的方法，其包括的步骤有非侵入地以光学辐射的形式将物理刺激应用到神经解剖学脑结构，诸如中缝核，其中物理刺激足够在所述神经解剖学脑结构中引起5-羟色胺的水平的变化，诸如5-羟色胺水平的增加，其中所述障碍是从下列组中选择的：焦虑、抑郁、精神病症、阿尔茨海默氏病、ADHD、不育、偏头痛、季节性情感障碍(SAD)、癌症、肥胖、生理节奏睡眠障碍、时差反应、轮班工作病症、帕金森氏病、灼口综合症、纤维肌痛、多动腿综合症、社交焦虑、高血压(HTN)、认知损伤、偏头痛、头痛、社交恐惧、广泛性焦虑病症(GAD)、慢性疼痛和/或认知性能降低。

基于由本发明人进行的实验，已经惊奇地发现，中缝核包含感光视蛋白(至少OPX3和视黑质/OPX4)。基于测量，该OPX在图2中所说明的波长处具有光吸收最大值。进一步，神经视蛋白最近被示为至少在UV波长范围中吸收光，即图2中最左边曲线。神经视蛋白/OPN5是化学上双稳的，实际上在360nm和474nm处具有两个吸收峰值。

因此，这些视蛋白对波长优选地相应于其最大吸收值的光灵敏。基于所进行的研究看出，用以光的形式的光学辐射的中缝核的穿颅刺激影响视蛋白，结果是影响5-羟色胺的产生，例如5-羟色胺的产生的动作的增加和/或优化。另外，光可以影响与囊泡或血液中血小板中保存的5-羟色胺的量有关的各种机理。因此能够根据本发明的设备用光非侵入地刺激该脑的中缝核部分(无需依靠药物的使用)，例如在大脑下方穿颅提供的光，例如使用例如LED光经由耳道，优选地波长与中缝核中发现的OPX吸收相同的光。下面流程图说明示例性的过程：

中缝核没有产生足够的5-羟色胺→用光照明中缝核→刺激OPX5、OPX3...→加速了5-羟色胺的产生→将正确的相对的5-羟色胺量分布到脑的不同部分。

使用光疗法影响该5-羟色胺对具有关于5-羟色胺系统的病原学或深层机理的任何已知疾病/障碍/症状具有潜在效果。发现越来越多的疾病，但是迄今为止至少已知：

抑郁

焦虑

广泛性焦虑症(GAD)

SAD

慢性疼痛

偏头痛

认知性能降低

多巴胺

本发明人已经认识到，穿颅光疗法的非侵入应用可以触发多巴胺在人脑的各个部分中的产生。因此，本发明的另一方面涉及该设备的新颖应用，即用于非侵入/穿颅光疗法的设备，该设备包括一个或更多辐射单元，该单元适配成从用户的大脑下方的至少一个颅外位置指引光学辐射到诸如黑质的用户的一个或更多神经解剖学脑结构处，所述设备被应用以用于改变多巴胺在用户的所述一个或更多神经解剖学脑结构的至少一个中的水平。特别是，本发明人已经认识到黑质、黑质密部和腹部被盖区中(产生)的多巴胺水平可以受穿颅应用的光的影响。黑质似乎是产生多巴胺的主要部位，并且可以被认为是多巴胺激活路径的大型中央火车站。

多巴胺是在包括脊椎动物和无脊椎动物两者的许多动物中存在的儿茶酚胺神经递质。在脑中，这个替代的苯乙胺起神经递质的作用，激活五种已知类型的多巴胺受体：D1、D2、D3、D4、和D5及其变异体。在脑的几个区域中产生多巴胺，包括黑质和腹部被盖区。多巴胺在脑中具有许多功能，包括行为和识别力、有意运动、促动、惩罚和奖励、抑制催乳素产生(涉及哺乳和性满足)、睡眠、情绪、注意力、工作记忆、和学习中的重要作用。

多巴胺可用作作用于交感神经系的静脉注射药物，产生诸如心率和血压增加的效果。然而，因为多巴胺不能穿过该血脑屏障，所以作为药物给出的多巴胺没有直接影响该中枢神经系统。为了增加具有诸如帕金森氏病和多巴响应性肌张力障碍的疾病的患者脑中多巴胺的量，经常给出L-DOPA，因为L-DOPA(多巴胺的前体)穿过该血脑屏障相对容易。

用本发明，能够直接将多巴胺产生的主要源作为目标。这打开了用于穿颅传送光学辐射的设备的大范围应用。因此，本发明的另一实施例涉及用于非侵入/穿颅光疗法的设备，该设备包括一个或更多辐射单元，这些辐射单元适合于从用户的大脑下方的至少一个颅外位置将光学辐射指引到诸如黑质的用户的一个或更多神经解剖学脑结构处，所述设备被应用以用于帕金森氏病、灼口综合症、纤维肌痛、多动腿综合症、社交恐惧、ADHD和/或高血压(HTN)的治疗。该设备可以进一步被应用供在中枢神经系统的多级中疼痛处理中使用。

本发明进一步的实施例涉及了用于病症的治疗的方法，该方法包括的步骤有将物理刺激以光学辐射的形式非侵入地应用到诸如黑质的神经解剖学脑结构，其中该物理刺激足够在所述神经解剖学脑结构中引起多巴胺的水平的变化，诸如多巴胺水平增加，其中所述病症是从帕金森氏病和高血压(HTN)的组中选择的。同时，当分泌及其他动作的动力学是光诱的时候，其中也涉及EAA受体的光诱变构作用，使得该多巴胺路径最佳地工作。

使用光疗法影响多巴胺对具有关于多巴胺系统的病原学或深层机理的任何已知疾病/障碍/症状具有潜在效果。发现越来越多疾病，但是迄今为止至少已知：

帕金森氏病

焦虑

抑郁

认知损伤

治疗

本发明提供了用于防止、治疗和/或改善与身体化学失衡有关的疾病和/或障碍的装置和方法，特别是脑中的化学失衡并且特别是人脑中。该方法包括为需要治疗的用户的脑提供物理刺激，由此在脑中引起一种或更多化合物的水平改变和/或产生。

本发明尤其提供了用于一群中枢神经系统(CNS)病况、情绪障碍、生理节奏睡眠障碍和发炎疾病的替代治疗。如本文中所使用的对光疗法起反应的CNS病况包括但不限于：季节性情感障碍(SAD)、主要抑郁病症(MDD)、双向情感障碍、强迫症强迫性病症(OCD)、偏头痛、创伤后紧张、产后抑郁、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、和焦虑。生理节奏睡眠障碍包括但不限于时差、轮班工作睡眠障碍、和失眠。发炎疾病包括但不限于像牛皮癣、特应性皮炎、和皮肤病症的自体免疫疾病。另外，也能够用光疗法治疗经前期综合征(PMS)、和生育力病症。

通过分析人脑的静止状态功能连通性可以监控所述光疗法的效果。空间域独立分量分析(ICA)可以被应用于静止状态功能性磁共振成像(fMRI)数据，以便识别覆盖测试人的整个大脑皮层的静止状态网络(RSN)内的改变。该整个大脑皮质可以在功能上被分段为多个RSN。受影响的RSN的功能性脑连通性的统计显著增加指示出对光治疗的响应。磁化率的变化对应在该区域中血-氧水平(BOLD)对比度的变化。

用光辐射期间脑中发生的过程还没有完全概述。已知的是，在可视和非可视系统两者中的视蛋白都居间光转导(通过作为用作为G-蛋白质耦合受体(GPCR)的穿膜蛋白)。直到现在，几个研究本身示出，外部可见视蛋白的基因也在哺乳动物脑中以mRNA水平表达。此外，现在存在初步证据，例如也被称作OPN3或全整蛋白的抗体在人脑中以蛋白水平存在。最近已经由White等人在黑质神经元中观察到全整蛋白蛋白质表达(“IdentificationofaNovelasthmasusceptibilitygeneonchromosome1qteranditsfunctionalevaluation”，HumanMolecularGenetics，17，1890-1903(2008))。已经提出：OPN3，即使基本上不知道脑视蛋白的准确功能，其也在非可视光的处理中起作用，诸如松果体褪黑激素产生的生理节奏的传输或调节。然而，OPN3的作用很可能有关于它的作为外部视黄醛纤毛状光转导膜蛋白的系统发育背景，例如依靠纤毛状结构。OPN3也可以影响神经再生和干细胞在脑中分化为神经和/或胶质细胞。OPN3也可以影响脑中的免疫响应和炎症。

用本发明，已经认识到，内原性视蛋白保持了其作为外部可见光转导的部分的功能性作用。因此，本发明人已经认识到，光疗法无须通过眼睛来居间。

本发明的目的是，依靠非侵入穿颅应用的光学辐射将脑中指定的神经解剖学区域中的指定视蛋白作为目标。本发明的进一步目的是由此改变所述神经解剖学脑区域中的一种或更多荷尔蒙、神经递质或其他化合物的量、水平和/或产生，并由此矫正可能是障碍原因的身体和/或脑中的化学失衡。

方法

因此，本申请提供了防止、治疗和/或改善与身体内化学失衡有关的疾病和/或病症的方法，该方法包括的步骤有，将物理刺激应用到神经解剖学脑结构，其中物理刺激足够在所述神经解剖学脑结构中引起至少一种化合物的水平的改变，诸如引起化合物水平的增减。

在本发明的优选实施例中，非侵入地应用该物理刺激。并且优选地，从颅外位置，优选从大脑下方的位置，应用该物理刺激。

在本发明的优选实施例中，以预定义设定应用该物理刺激。该物理刺激优选地是光学辐射，诸如可见光、紫外光或红外光。物理刺激的光谱组成可以适配至一个或更多感光视蛋白的吸收光谱。

在本发明的优选实施例中，该物理刺激是具有预定义下列参数的一个或更多的光学辐射：持续时间、强度、总功率和光谱组成。

在本发明的优选实施例中，该物理刺激是光学辐射，所述光学辐射具有为多个预定义波长间隔预定义的下列参数的一个或更多：持续时间、强度、总功率、光谱输出和光谱组成。

在本发明的优选实施例中，该物理刺激是其中预定义了第一光谱输出和第二光谱输出的比率的光学辐射：

第一光谱输出在第一波长间隔上积分，并且

第二光谱输出在第二波长间隔上积分。

在本发明的进一步实施例中，该物理刺激光学辐射，在所述光学辐射中下述光谱输出的比率被预定义：

在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，

在第二波长间隔上积分的第二光谱输出，和

在第三波长间隔上积分的第三光谱输出。

颅外位置可以从下列组中选择：外耳道、耳廓后、耳垂后、在Reid基准、颞骨、颞骨的颞鳞、颞骨的乳突部分、颞骨的岩部、颞骨的鼓部、颧骨、蝶骨、额骨。

该神经解剖学脑结构可以从由下列组成的组中选择：脑干、延髓、桥脑、中脑、黑质、中缝核、中缝隐核、中缝大核、桥脑中缝核、中缝苍白核、中央上核、中缝背核、中间腺形核和嘴侧腺形核、额侧皮层、颞叶、扣带皮层、顶叶、中央后区域和前区域(postcentralareaandprae)、枕叶、海马体、下丘脑、纹状体、脑丘、包括黑质的中脑、包括中缝核的桥脑、髓质、小脑(蚓体)、小脑皮层、脊髓、脑下垂体和松果体。

该化合物可以从内原性化学物、荷尔蒙、肾上腺素、神经递质、单胺、降肾上腺素(去甲肾上腺素；NE，NA)、肾上腺素(肾上腺素)和组胺的组中选择。

该病症可以是从下列组成的组中选择的心理学病症：焦虑、抑郁、精神错乱、阿尔茨海默氏病、ADHD、不育、偏头痛、季节性情感障碍(SAD)、癌症、肥胖、生理节奏睡眠障碍、时差反应、换班工作病症、帕金森氏病、灼口综合症、纤维肌痛、多动腿综合症、社交焦虑、高血压(HTN)、认知损伤、偏头痛、头痛、社交恐惧、广泛性焦虑病症(GAD)、慢性疼痛和认知性能降低。

该设备可以进一步被应用以用在中枢神经系统的多级中疼痛处理中。

在本发明的优选实施例中，依靠如本文中所述的设备应用该物理刺激。

能够通过提供所述的医学设备进行该光疗法，将该设备应用到需要这种疗法的对象，并且用0.7-12流明的光通量，一般用3-9流明的光通量的光学辐射通过对象的外耳道非侵入地指引到该对象的脑中1-15分钟，一般为6-12分钟，从而刺激对象的脑组织。

使用在本发明中公开的光强度和照明时间的光疗法治疗一天一次在某些案例中可以足够获得临床效果。一天一次的治疗可以进行1-3或1-5天、或者1-4或1-6个星期、或者1-3或106个月、或者更长，或者取决于将治疗的病症所需要的任何时间。几个每日剂量，通常多达三次每日剂量，可以被用于治疗主动的偏头痛发病、生育力病症、自身免疫疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、双向情感疾病、OCD、或产后抑郁。从1流明开始的弱光强度可以被用在持续几个星期和/或为维护健康情况的治疗中。

将治疗的个体

根据本发明的该设备的“用户”可以是任何动物或人类。该方法通常被实际应用在动物或人的头上。优选地是，将治疗的个体是哺乳动物，诸如但不限于狗、猫、灵长类动物、马、奶牛或人类。

对附图的详细描述

药品类药物经由血液系统被分给身体。因此，更可能的是该药物会被分配到血液系统到达的任何地方。进一步可能的是，这会引起身体内化合物/荷尔蒙/神经递质的“基本水平”浓度的大体上相等的增加。由于基本水平的这个广泛增加，该增加可能引起与化合物/荷尔蒙/神经递质的自然浓度分布相比的失衡，可能产生药品的不良副作用。用本设备，将化合物/荷尔蒙/神经递质的自然产生作为目标，由此维持将自然的分配通道，而得到目标区域正确分布。

图1a是示出人脑的横截面侧视图图例。该神经解剖结构尾端缝核和嘴侧缝核两者都是位于脑干中的中缝核的部分。中缝核是5-羟色胺在脑中产生的来源，并且该箭头分别示出在尾端缝核和嘴侧缝核中产生的5-羟色胺的自然分布路径。

图1b是示意地说明了具体的神经解剖学区域和起源于中缝核的5-羟色胺路径的人脑的横截面示意图。图1b中脑中的取向是与图1a相比是绕纵轴相反的，例如小脑在图1a中的左侧，但在图1b中则在右侧。

图4是示出人脑的横截面侧视图图例。黑质和VTA是脑中多巴胺产生的来源，该箭头分别示出黑质和VTA中产生的多巴胺的自然分布路径。从图中看出，黑质将多巴胺提供到纹状体、而VTA将多巴胺提供到海马体、伏隔核和额侧皮层。

图8a示出了磷光体基白色LED的波长谱的实例。通过用不同颜色的磷光剂涂覆一个颜色(主要是由InGaN构成的蓝色LED)的LED从而形成白光，来提供这些LED。取决于最初LED的颜色，能够采用不同颜色的磷光剂。如果应用不同颜色的几个磷光剂层，则发出的光谱变宽，有效地提高给定LED的彩色再现指数(CRI)值。图8a中图形的X轴是以纳米(nm)为单位的光的波长并且Y轴是以W/nm为单位的谱功率。在图中，该LED在大约450nm和大约560nm的两个峰值处发出具有最高功率的光。

图8b示出了怎样计算在某些波长之间发出的光谱输出的实例。该下层光谱与图8a中的相同。从425nm到475nm积分得到大约P_425-475=3.9mW的总功率(在图中该区域用20表示)，从570到620nm的积分得到大约P_570-620=4.5mW的总功率(在图中用22表示)，并且从700nm到750nm的积分得到P_700-750=0.37mW的总功率。

基于临床试验，看起来，两个或更多频率区的总功率的相对比例和/或能量两者都对患者的医学效果重要；即诸如P_425-475/P_700-750和/或P_700-750/P_570-620的比率或者诸如t1×P_700-750/t2×P_570-620的所应用的能量比，其中t1和t2对应在每个波长间隔中每个功率的时间。波长间隔也可能重叠，例如P_400-500/P_450-600。

基于由本发明人进行的研究，脑的不同神经解剖学区域具有的感光视蛋白(视蛋白1、2、3等等)的存在、浓度和/或量不同。每个视蛋白一般地都具有特征吸收光谱，即大部分的光的吸收发生在如图2所示的某些波长。因此，该光学辐射的性质(例如光谱组成)影响到产生哪种类型的物质(例如神经递质、荷尔蒙等等)或者触发哪种化学平衡。因此，本发明的一个实施例涉及在不同波长间隔中能量之间的平衡/比率以及源于此的不同医学效果。另外，可能存在没有视蛋白的神经突触，其由光激活。

进一步地，诸如神经视蛋白OPN5的一些视蛋白可能具有双稳形式，并因此具有两个或更多吸收峰值。此外，基因读取的变化能够产生相同蛋白质的变异体；足够接近并功能上充足，这种机理也可以产生具有其他吸收峰值的相同基因的视蛋白变异体。

因此，基本过程能够主要是，a)某一波长的光，b)在脑中创建响应，c)这会改变神经传递特性、d)这能够引起例如荷尔蒙或神经递质的产生，e)所述的荷尔蒙或神经递质影响患者。

例如，如果来自不同波长间隔的光谱输出的比率趋向于较短波长，那么第一神经递质/荷尔蒙的产生低于第二神经递质/荷尔蒙的产生。另一方面：如果来自较长波长的能量的相对的量高于来自较短波长的能量的量，那么第二神经递质/荷尔蒙的相对产生可能低于第一神经递质/荷尔蒙的相对产生，即得到的化学平衡受光线性质的影响。

本发明不限于使用两个或更多LED。根据本发明的光疗法设备的辐射单元能够具有单个LED，该LED具有已知的固定光谱，在这里已知该固定光谱影响一个或更多病症的具体症状。例如，“蓝颜色白色LED”的光谱具有不同于“红颜色白色LED”的光谱。

图8c中示出使用几个LED创建不同的光谱功率功能的实例。在该实例中，存在四个LED30、34、36、38，每个都具有特征波谱。36是白色LED，34具有在490nm的主峰值，30具有在520nm的主峰值，38具有在730nm的主峰值。假如全部LED同时都接通，则创建可能有效的输出光谱32(为了清楚的目的，在图中该图形已经被偏移)。

如果供给到四个LED的每个LED的功率能够被独立控制，那么能够调节在输出能谱32中的峰值的功率和能量。例如，假设38被关闭，在近红外区的能量的量和功率将比在38接通的情形中低得多。

大体上，根据本发明的该设备能够具有任意数量的光源，诸如LED，每个都发出具有带特征的且已知的光谱的光。输出功率和应用该功率的时间的更改能够改变结合后的光谱输出，由此能够改变光疗法治疗的效果。

图9示出了在印刷电路板40中安装四个LED(发光二极管)44的(部分)辐射单元的实例。该LED也可以在其顶部上具有一个或更多磷光层46。例如，能够用数字信号处理器(DSP)42控制LED输出功率和定时。

根据本发明的该发光设备也能够具有其他形状因素，这种灯被放在桌子中或者天花板上。

为了控制应用不同的波长间隔中的哪个能量，根据本发明的设备能够具有用于在某些波长间隔中调节输出功率/能量水平/比率的用户接口。该发光装置可以进一步具有用户接口，从而选择该光治疗应该应用哪些医学条件。

该发光装置可以进一步具有连接到诸如膝上计算机的外部设备的接口，从而对光谱输出的能量水平、波长间隔和/或比率进行更改。该设备可能进一步具有连接到因特网(直接或经由PC(个人计算机)/膝上计算机或智能电话)的接口，从而下载新的程序/能量水平形状系数或光疗法程序。

图10示出了高级架构。根据本发明的一个实施例的光疗法设备50经由因特网52能够经由个人计算机54连接到服务器系统58。该设备50能够使用例如蓝牙^TM或WLAN(Wi-Fi)连通性无线连接到PC54。该设备50用诸如通用串行总线(USB)连通性的线能够连接到PC54。假如该设备具有诸如WLAN(无线局域网)或例如积分蜂窝调制解调器的连接装置，该设备50也能够经由因特网52直接连接到服务器系统58。该设备也能够例如经由智能电话或移动式电话被连接到因特网。该设备能够属于移动式电话/智能电话，或者其能够是移动式电话/智能电话的附件。

该服务器系统58包含位于中心的服务器组582或者作为云服务器分布的服务器组582。例如，服务器能够在Apache^TM上运行。服务器系统58能够包括数据库584，诸如MySQL或其他相关的或非相关的数据库。该服务器系统的目的是存储有关光疗法设备50的设定。该服务器系统也能够寄存(host)患者相关数据，诸如性别、年龄、症状、所应用的光疗法、该疗法的结果。该系统能够寄存多个不同类型的光疗法程序，用于改变所应用能量并且为每个可行光波长范围定时。

基于本发明的实施例，至少有下述高级类型的光疗法程序

1)一般程序，其对大部分患者可行。这些程序一般由医生或其他医学人员编程。

2)定制程序，其基于患者对治疗的反应。这些程序也能够由医学人员编程，但是可能存在让患者更改这些程序的反馈回路和可能性。程序能够由患者使用网络接口和膝上计算机54编程。例如，人员能够提供所用的药物及其他疾病的信息。

该网络接口在收集可能的副作用信息上也有用。

3)光疗法程序，由用户创建/更改并且共享给其他用户。该共享能够由用户进行，将其经历的最佳实践在网络接口上经由PC54或56上传到服务器系统58。此外，在一些实施例中，个人计算机(或智能电话等等)的用户能够经由诸如Facebook^TM或其他社交网络平台的第三方服务器55共享所述程序和对程序的反馈。

图11示出了光学辐射的三个不同的波谱70，每个都具有两个强度峰，在每个峰附近积分的光谱输出的比率不同。当被穿颅应用到脑中时，每个光谱都可以具有不同效果。例如，这三个光谱能够由多LED设备提供。

实例1

例如，蓝色和红色光的量和比率可能是用于SAD、焦虑、偏头痛和/或尿失禁的治疗的重要因素。图15A-15E示出了某些类型的LED的各种光谱组成，为了治疗的目的已经测试这些LED。

图15A示出了用于治疗患者的两种“A”LED的谱功率(W/nm)的测量实例。已经在所进行的许多对治愈SAD有关症状有效的实验中发现A类型光谱。从该图形能够看出，该蓝色峰值波长大约在450nm处具有大约30nm的半峰宽。峰从大约410nm开始，并到达大约480nm。该“红色”峰值最大值较低，峰值功率波长在大约566nm处。峰从大约500nm开始并上升到630nm。在644nm处存在小的附加峰。另外，已经发现，类似图15A中的光谱的LED光谱已经对治愈尿失禁有效。在一些实验中，已经发现“A”类型引起诸如头痛或偏头痛的副作用。从380nm至480nm(蓝色峰)的该光谱输出对于两个光谱(通过从380到480nm积分该谱功率得到的)分别是13.2mW和9mW。从481至780nm(红色峰)的该光谱输出对于两个光谱(通过从481到780nm积分该谱功率得到的)分别是21.2mW和16.1mW。因此，总功率分别是34.4mW和25.1mW。因此，两个LED的蓝色和红色光之间的比率分别是13.2/21.2=0.62和9/16.1=0.56。

图15B示出了用于治疗患者的五种类型“B”LED的谱功率(W/nm)的测量实例。已经在所进行的许多对治愈SAD有关症状有效的实验中发现B类型光谱。从该图形能够看出，该蓝色峰值波长大约在448nm处具有大约30nm的半峰宽。峰从大约418nm开始，并到达大约480nm。在562nm处存在一些具有峰值的“红色”光。另外，已经发现，类型B光谱已经对治愈尿失禁有效。对于一些患者，已经发现类型B光谱帮助减少例如焦虑和偏头痛症状。从380nm到480nm(蓝色峰)的光谱输出对于五种光谱在6.1-7.8mW之间。从481到780nm(红色峰)的光谱输出对于五种光谱在8.5和10.9mw之间。因此，总功率在14.6和18.8mW之间。五种类型BLED的蓝色和红色光之间的比率在0.678和0.719之间。

图15C示出了用于治疗患者的两种“C”LED的谱功率(W/nm)的测量实例。已经在所进行的许多对治愈SAD有关症状有效的实验中发现C类型光谱。从该图形能够看出，该蓝色峰值波长大约在450nm处具有大约30nm的半峰宽。峰从大约420nm开始，并到达大约480nm。在562nm处存在具有峰值最大值的“红色”光。另外，已经发现，类型C光谱已经对治愈尿失禁有效。另外，在所进行的实验中已经发现，类型C光谱能够治疗焦虑和偏头痛的症状。从380nm到480nm(蓝色峰)的光谱输出对于两种光谱分别是3mW和4.1mW。从481到780nm(红色峰)的光谱输出对于两个光谱分别是9.4mW和13.5mW。因此，总功率分别是12.4mW和17.6mW。因此，两个LED的蓝色和红色光之间的比率分别是0.323和0.308。

图15D示出了用于治疗患者的四种“D”LED的谱功率(W/nm)的测量实例。在许多进行的实验中已经发现类型D光谱对治愈SAD有关的症状有效，然而，效果不像用LED类型“A”、“B”或“C”一样好。此外，已经发现类型“D”引起诸如头痛的副作用。从该图形能够看出，该蓝色峰值波长大约在450nm处具有大约30nm的半峰宽。峰从大约420nm开始，并到达大约480nm。在562nm处存在具有峰值最大值的“红色”光。从380nm到480nm(蓝色峰)的光谱输出对于五个光谱在2.5-3.2mW之间。从481到780nm(红色峰)的光谱输出对于五种光谱在12.2和15.2mW之间。因此，总功率在14.7和18.3mW之间。五种BLED的蓝色和红色光之间的比在0.208和0.22之间。

图15E示出了用于治疗患者的一组类型“E、LED的光谱功率(W/nm)的测量实例。已经在所进行的许多实验中发现E类型光谱对治愈SAD有关症状有效。已经发现光谱15E1(图中标为虚线)对焦虑和偏头痛有效果。用于15E1的蓝色峰值积分与红色峰值积分之间的比率是0.56。另外，已经发现用于生产LED的制造技术的变化能够引起430-480nm之间的蓝色峰值的最大值的波长位置的变化。

另外，一些患者已经被暴露于“纯粹”蓝色下，即几乎没有红色峰值的光谱(比率>>1)。已经发现所述光谱对患者引起诸如偏头痛的副作用。

研究摘要

SAD和/或尿失禁的治疗

应该用处于或者低于类型“A”，优选地是接近类型“B”的LED光谱进行该治疗。

该光谱优选地具有足够的“蓝”颜色的量，即高于类型“D”中的量。

为了避免不期望的副作用，该蓝颜色峰值最大值应该高于红颜色峰值最大值。

另外，已经发现，当总功率过高或者当红颜色峰值功率过高时，可能存在关于头痛或偏头痛的副作用。

优选地是，为了避免副作用，蓝色和红色峰值之间的比率应该高于0.25。

另外，总功率应该低于34mW，从而避免副作用(为了使用的治疗时间，即从而得到总能量)。

优选地是，该光谱不应该大部分是蓝色。

偏头痛和/或焦虑的治疗

已经发现光谱类型“B”、“C”和15E1有用，然而该光谱应该优选地是类型“B、或下述。

红色峰值的峰值功率应该优选地没有显著超出0.1mW/nm，因为在一些患者中已经发现较高的红色功率引起偏头痛。优选地是，蓝色峰对红色峰的积分之间的比率应该在0.3和0.9之间。

总功率不应该过高(优选地低于每耳34mW)，因为已经发现引起偏头痛作为副作用。

在典型治疗中，所用时间在6-12分钟之间变化。已经将治疗同时应用到两个耳朵，得到2×12分钟×60秒/分钟×34mW=50焦耳的总的最大能量(在类型“A”的情形中)并且具有2×6分钟×60秒/分钟×15.7mW=11焦耳的最小能量。

实例2

正在鼠脑上进行测量穿颅照明的急性效应的研究。该研究的目的是进一步测量在鼠脑中神经内分泌学反应。

多只老鼠被随机分为两组；一组依靠根据本发明的设备经由耳道接收穿颅光疗法八分钟。第二组使用该光疗法设备，而没有接收来自该设备的照明。

光疗法后，全部老鼠都立即被通过颈部脱臼处死。随后，收集来自颅骨循环的血液样本和来自各种神经解剖学脑结构PVA、中脑、大脑皮层、延髓和海马体的组织样本

通过分析该血液和组织样本，能够确定在各种神经解剖学脑结构中诸如多巴胺的许多荷尔蒙和神经递质的量。并且通过比较来自两组老鼠的结果，并且通过对统计显著性进行测试，能够确定在老鼠中穿颅光疗法的急性效应，即能够直接确认，从测试对象的颅外位置非侵入指引的穿颅骨光疗法引起测试对象的脑中多巴胺的量、水平、产生、释放、再吸收和/或新陈代谢的改变。

实例3

该患者(男性，70岁)已经被诊断出具有帕金森氏病。使用根据本发明的设备将光疗法应用到该患者。通过患者的耳朵每日应用如图15E1中所示的该光谱15E112分钟。在两个星期的治疗期间，患者报告显著提高，即与帕金森氏病有关的症状显著减少。在第一阶段(在使用的第一时期期间)，与帕金森氏病有关的焦虑减轻。在随后几个星期期间，观察到认知速度和运动性能改善，并且运动性能(颤振减少)和整个运动速度提高。同时，该观察者(该患者的成年儿子)注意到，讲话速率提高，思考速度提高并且情绪改善。

该患者自己报告光疗法的直接的抗焦虑效果，并且经历到焦虑放松也与帕金森氏病有关。该患者报告生活品质整体增加，并且能够在使用光线时的时期完成日常任务。整个光治疗帮助、治愈并减少与帕金森氏病有关的症状，并且由于帕金森氏病是与缺少多巴胺密切有关的(如本文中前面所述)，所以可以得出结论，所应用的光疗法对多巴胺在脑中的产生有影响。因此，用根据本发明的设备的示例性实施例，从颅外位置将光疗法非侵入指引到患者的黑质处，即通过耳道指引，会引起用户的黑质中的多巴胺的产生、释放、再吸收和/或新陈代谢的改变。

实例4

进行研究，其中在每日剂量8-12分钟的四个星期的周期上，92％具有SAD的患者获得由自评BDI-21测量的完全缓和，该自评BDI-21是最广泛使用的用于评定抑郁的调查表。在研究诊所将每日使用时间个性化。

实例5

穿颅光疗法被应用于三个男性患者，每个患者大约40岁。

第一个患者日常大量消费酒精；这个患者可能患有酒精中毒。使用根据本发明的设备经由耳道一日一次穿颅地应用光疗法(每日剂量12分钟)。所应用的光谱对应图15C中所说明的光谱。在用光疗法治疗后，他报告已经失去消费酒精或酒精饮料的欲望。甚至在光疗法治疗停止之后，与最初滥用的量相比，也大大减少乙醇摄入。

第二个患者是高度培训的一般健康医学专业人员，他对自己实行一系列的测试：他少量消费酒精(一次标准饮用的量级)并且评定在酒精摄入之前和之后他感觉到的愉快。这是在与使用图15E中所说明的光谱15E1经由耳道的光疗法的每日剂量结合的一些天。他报告在应用光疗法的时期酒精摄入的主观感觉的愉快显著减少了。

第三个患者大体上在健康情况。他进行几次每日剂量(1-3每日剂量1-3，每次12分钟)，使用根据本发明的设备应用如图15E所示的光谱15E1。该患者经历了对吸烟的欲望的总体缺乏。此外，这些高的穿颅应用光的每日量引起这样的状况，其中减少了心理奖励机制，诸如工作的享受和性冲动/性欲。每日使用几个12分钟剂量的光疗法的其他患者也已经经历了性欲减少。

强迫性强迫症(0CD)、酒瘾和尼古丁成瘾全部都与多巴胺系统有关。由于穿颅应用光疗法提供了对这些病症和成瘾性的显著影响，所以能够得出结论，光疗法对多巴胺产生有影响。

实例6

为了研究光疗法对人类的认知性能的影响，用受到光疗法治疗的十一个测试人员进行一般使用的被称作“连线测试”的神经心理测试。

连线测试是视力注意力和任务切换的神经心理学测试。该任务需要测试人员在纸张或计算机屏幕上连接多个(例如25个)连续目标的点。有两个版本可用：A，其中该目标全部是数字(1、2、3等等)，和B，其中对象在数字和字母(1、A、2、B等等)之间交替。测试人员的目标是尽可能快地结束该测试，并且完成该测试所花费的时间被用作主要性能度量。该连线测试已经变为临床设定中的常见的诊断工具。

在这个实例，在正常健康情况的十一个测试人员受到使用根据本发明设备的穿颅应用的光疗法。图15A中所示的光谱被应用四个星期的周期，一周五天(无周末)，每日剂量12分钟。在四个星期治疗周期之前和之后，进行类型A和B的连线测试。

图16A中示出了结果。该十一个测试人员沿着纵向可读并且具有针对类型A和类型B的连线测试的测得的进步。即在四个星期的光疗法之后，测试人员No.11对类型B和类型A连线测试上分别表现更好，程度为近似16和17个百分点，然而，测试人员No.改善了他的类型A测试35个百分点，但是他进行类型B减慢20个百分点。总体上，在光疗法治疗之后，11个中的9个测试人员显而易见对类型A测试表现更好。两个测试人员示出对类型A性能下降。在治疗周期后，显而易见11个中的9个对B类型测试表现更好。一个表现比平均值差。一个没有示出表现上的变化。

已知多巴胺与认知能力有关。因此，由于光疗法对健康测试人员的认知能力有明显影响，所以能够得出结论，光疗法影响脑中的多巴胺产生。

实例7

如先前实例5的延续，一组90个大体健康测试人员经受使用根据本发明的设备的穿颅应用光疗法。图15D中所示的光谱被应用四个星期的周期，一周五天(无周末)，每日剂量12分钟。在四个星期治疗周期之前和之后，进行类型A和B的连线测试。这些测试人员被分成三组，每组有30个人。不同光强度的光在四个星期期间被应用到每组测试人员。组1：一流明，组2：四流明和组3：九流明的光。图16B中说明了结果。整体上，与光疗法之前的表现相比，这三组在两个测试中表现要好10-15个百分点。在组之间不存在显著差别，然而有较高强度光导致较大改进的少许倾向。

已知多巴胺有关于认知能力。因此，由于光疗法对健康测试人员的认知能力有明显影响，所以能够得出结论，光疗法影响脑中的多巴胺产生。

实例8

用两组11个人员(总共22个)进行用于肌肉运动反应时间的双盲安慰剂控制测试。该测试人员是男性18-32岁顶级运动员(国家冰球联盟选手)。该测试人员受到使用根据本发明的设备的穿颅应用的光疗法。图15e中具有最高的相对峰值功率的光谱被应用四个星期的周期，一周7天，每日剂量12分钟。

通常，由于运动性质，冰球选手是反应时间极其低的运动员。尽管如此，这个光疗法提高了这些非常快速运动员的反应时间。图17a-d中说明了测试结果，图17a中是对听觉刺激的总的反应时间，图17b中是对听觉刺激的肌肉运动反应时间，图17c中是对视觉刺激的总的反应时间并且图17d中是对视觉刺激的肌肉运动反应时间。X轴上的标记“1”标记了在任何光疗法之前进行的测试的平均结果，然而“2”标记了在光疗法的周期之后进行的测试的结果。从该图中能够看出，安慰剂组和光疗法组两者都示出所测量的反应时间的提高。然而，光疗法组的提高更加显著。

图18中说明了对视觉刺激的肌肉运动反应时间的提高，图18a中是以ms(毫秒)为单位的绝对提高并且图18b中是相对提高。从图18b，可以看出，安慰剂组示出了10％的提高，然而受到穿颅光疗法的组示出几乎25％的提高。因此，当针对年龄调节时，肌肉运动反应时间的有意义的统计提高在安慰剂和光疗法组之间的差异p=0.023，并且没有调节时p=0.044。增强的反应时间上的差异几乎是三倍。

已知多巴胺有关于肌肉运动表现和反应时间。因此，由于光疗法对健康测试人员的肌肉运动表现和反应时间有明显影响，所以能够得出结论，光疗法影响脑中的多巴胺产生。

实例9

对患有冬季SAD的患者进行关于外部可见强光在抑郁症状减少中的假定效果的受控制的剂量-反应研究。在四个星期试验期间，每日经由耳道穿颅施用强光。在芬兰北部(纬度64°01′N)一年中最黑暗的时期期间收集数据，那里每日光照量非常短。

抑郁的复发性发作的季节性模式被称为季节性情感障碍(SAD)。即使有诸如光周期、相位移位生理节奏、神经递质功能、和遗传假设的几个解释性理论，SAD的准确的发病机理仍不确定。假定冬季SAD比夏季SAD更占优势的事实，术语SAD通常指的是冬季SAD并且因此在下文中使用SAD。SAD发作的峰值在冬季，并且其特征在于典型和非典型抑郁症状，即情绪低落，能量损失、醒来困难的睡眠过度、渴望碳水化合物、体重增加、心神烦乱、社交回避、日间疲劳、和失去专心。

在通常人群中，SAD的发病率从0到大约10％变化。气候、社交和文化影响、遗传因素和地理纬度已经被报告对SAD的发病率有影响。SAD在女性和年轻成人间更加常见。女性的SAD通常特征在于不重要的抑郁发作，然而男性更常见经历重度抑郁。

许多控制研究已经发现强光疗法(BLT)在治疗SAD中有效。在系统性回顾和统合分析中，用于通过SAD的治疗中的BLT的抑郁症状的减少的效果大小是0.84。强光的该抗抑郁效果通过清晨以生理节奏时间施用而加强，大约在睡眠中点之后2.5小时。根据该临床指南，在SAD的治疗中所建议的强光曝晒是10,000lux每天30分钟。尽管BLT有效，但是大约70％的SAD患者抱怨坐在强光前方不舒服，并且几乎每五个SAD患者中就有一个因此停止BLT。

在SAD治疗中BLT的动作的机理仍旧在讨论中，并且广泛相信，光的效果经由眼睛居间。然而，存在证据，在哺乳动物中，大量的光穿透颅骨骨骼并到达脑。

对象和方法

通过在地方报纸中的广告招募患有季节性抑郁症状的成年人，并且为了SAD的症状通过电话访问来预筛选这些人员。该研究的过程存在于图12中。

在0和4个星期时由两个已受训精神病学家进行结构诊断访谈。使用迷你国际神经精神访谈(MINI)获得根据对复发性主要抑郁(中度或严重的)的精神障碍的诊断与统计手册(DSM-IV)的诊断。此外，患者不得不达到针对“季节性模式的”诊断标准。

研究中所包括的对象必须对用于汉密尔顿抑郁量表-季节性情感障碍(SIGH-SAD)的29项结构性访谈指南评分至少20点，其中21项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-21)评分10分或更多，并且8项非典型症状评分5分或更多。在这个研究中，包括评分与在较早研究中用于评估对具有SAD患者的治疗的反应的准则类似。从这个研究中排除具有终生精神病病症、双向病症、严重病态人格、物质滥用或依赖、过去一个月期间自杀思想、任何治疗精神病药物治疗、或其它用于当前SAD发作的强光疗法的对象。也排除怀孕的女性。在星期0期间的第一次访问时已经给对象该研究的完整描述后，从对象获得书面告知同意。该研究协议由芬兰的奥卢大学医院的道德规范委员会批准。

光疗法设备

通过使用Valkee脑刺激头戴式耳机经由耳道穿颅给予脑靶强光治疗。2010年3月30日欧盟批准这个设备作为医学设备，并且从那时起芬兰及其他欧盟国家的客户已经可以使用它。使用连到耳塞的发光二极管(白色LED)产生该光。该强光通过光导传输到该耳道。在上午在家进行每日BLT(强光疗法)，并且每次治疗时间持续12分钟。

对象分组

该研究涉及的对象被随机分为三个组：低剂量(组1)、中剂量(组2)和大剂量BLT(组3)。该随机化过程遵循双盲设计。在三个组中所接收的光的量分别是1流明、4流明和9流明。流明是测量光通量的量度，其被定义为通过立体角从光源发出的可见光的总量。

SAD的测量

SIGH-SAD的分数总和被用于估算SAD的严重程度。该缓和准则被定义为在星期4时的29项SIGH-SAD评分的分数≤8。为了进一步分析，SIGH-SAD、用于汉密尔顿焦虑量表(HAMA)的14项结构性访谈指南和12项贝克抑郁问卷、BDI被用于估算对治疗的反应。当患者的SIGH-SAD、HAMA和BDI从基准评分减少50％或更多时，达到了用于反应的标准。除了测量安全性和可容许性之外，收集与强光有关的有害事件的信息。

统计分析

全部数据以百分比呈现，或者以具有95％置信区间的平均值呈现。学生t-测试被用于比较光治疗组内性别之间的基准值。当适用时，通过卡方测试或费舍尔精确测试来比较类别变量。用重复的变量测量分析(ANOVA)来分析在研究期间变量的组内变化和组间变化。双边p值<0.05的结果被认为是统计上显著的。使用SAS版本9.2进行统计分析。

结果

九十名具有SAD的患者参与这个研究，其中68名是女性。在这些患者中，一名女性患者由于出国旅行退出。参与者的平均年龄是43.0岁(SD10.9，范围：从22到65岁)。表格1示出在两种性别中的人口统计和治疗组的基准变量。这些组在大多数方面相似，但是一些变量不同。在治疗组3的年龄和BDI基准总分和在治疗组1的SIGH-SAD基准总分中在女性和男性之间发现统计上显著的差异。

表格1：用于治疗组的人口统计和基准变量

当与该基准(星期0)相比时，在为每个治疗组中的年龄和性别调整之后的平均SIGH-SAD总分(表格2)中发现统计上的显著减少。该平均SIGH-SAD总分在三个治疗组(1、4、9流明)中分别减少17.6点(47.4％，p<0.0001)，17.0点(45.9％，p<0.0001)和15.9点(43.7％，p<0.0001)。HAMA的相应值是12.0(49.9％，p<0.0137)、11.4(49.5％，p<0.0056)、10.1(46.5％，p<0.0001)和对于BDI是13.7(67.3％，p<0.0158)、13.4(67.4％，p<0.1282)、11.9(63.2％，p<0.0013)。尽管在暴露于强光治疗之后每组对象都提高了，但是在这些提高之间不存在统计差异。

表格2在四个星期的研究周期上的抑郁和焦虑量度测量

图13中示出在每组中SAD症状获得50％或更大改善的患者的比例。由SIGH-SAD测量的反应率从35％到45％变化。对于HAMA，相应变化是47-62％，而对于BDI是74-79％。尽管虽然在每种量度上反应率是值得注意的，但是在治疗组之间没有发现统计上的显著差异。

为了评估贯穿该研究的患者的抑郁症状，每周评定该自测BDI。当与基准相比时，在星期1在每个治疗组中已经发现统计上的显著减少，并且贯穿该研究该减少继续，尽管抑郁评分的减少在治疗组之间没有不同。

报告潜在的强光有关有害事件的患者的比例是28.1％(n=25)。在治疗组之间不存在强光有关的有害事件的出现的统计上的显著差异。最常见的有害事件是暂时头痛、失眠和恶心，这些分别由10.1％、5.6％和3.4％的患者报告。所报告的其他症状是眩晕、耳朵痛、上颌骨区域感觉异常、耳鸣、疲倦、心跳不规则和心神烦乱。

讨论

在这个研究中发现，自测和精神病学家测的SAD患者的抑郁和焦虑症状在4个星期的研究周期期间显著减少，甚至在控制年龄和性别之后。然而，在经由耳道接收不同强光的强度的组之间焦虑或抑郁症状的改善不存在显著差异。

已经报告强光疗法减少了通过这个研究中所使用的量表测量的抑郁症状。在本研究中SAD的症状显著减少与较早的使用常规强光设备的强光疗法的二到四星期研究相当。跨研究的症状减少比较不是最佳的，但是该比较可以是指导性的。在本研究中，当通过SIGH-SAD-29测量时，原始分数的减少在这三个治疗组中在15.9和17.6点之间变化，然而，在使用相同量表的两个较早研究中，该减少是10.4点和15.1点。当比较该百分比改善时，介于44％和47％之间的本研究中的百分比改变在两个较早研究中看到的改善之间，即57％和超过30％。在本实例中观察的该SIGH-SAD反应率比在使用相同反应标准的两个较早强光研究中看到的，即50％和63％，略低。

研究人员已经发现强光暴露在临床忧虑成人和患有冬季抑郁的患者中也具有抗焦虑的效果。就我们所知，在较早强光研究中很少使用焦虑测量，即使焦虑症状在患有抑郁的患者中非常常见。在本研究中，在每个治疗组中四个星期研究周期期间，通过汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定的精神病学测量的焦虑症状从中度焦虑水平减少到正常水平。焦虑症状的减少比得上在较早的广泛性焦虑病症(GAD)的治疗中的药品研究。在本研究中的平均HAMA评分的减少在三个治疗组中从10.1到12.0点变化，然而在较早的使用普瑞巴林(600mg/天)度洛西汀(60-120mg/天)和文拉法辛(75-225mg/天)的药品研究中，平均HAMA评分的减少分别是11.6、12.8和12.4点。本研究中的反应率从47％变化到62％，而在使用普瑞巴林的较早GAD研究中在39％至59％的范围中，用度洛西丁在从40％至65％的范围中，并且用文拉法辛在从54％到61％的范围中。在进一步的研究中，利用有效焦虑测量同时评估SAD中强光效果是有益的。

当使用自我报告的BDI时，我们的发现与较早研究的强光组一致，示出原始分数从中度抑郁水平到最小抑郁症状的水平的减少。在三个治疗组中抑郁症状的百分比提高的量级(从63％到68％)比得上在较早的强光研究中的百分比改变，即62％(BDI-25)、65％(BDI-21)和69％(BDI-II)。在本研究中的BDI反应率是在较早强光研究中看到的反应率，即58％和82％，之间。

满足本研究中缓和的标准的对象的比例在三个治疗组中从13％变化到29％，然而在使用相同缓和标准的较早研究中，该比例是47％、42％和28％。另一方面，已知的是，强光治疗对生病更严重的患者不足够，并且在基准的症状的严重程度对缓和率有影响；经历更严重症状的SAD患者具有更低的缓和率。此外，低非典型的平衡评分也可以是对于对强光疗法反应的差的预测信号。在本研究中的SAD患者在基准处比较早研究中报到的更加严重。在本研究中，该基准SIGH-SAD总分从35.7变化到36.5，然而在三个较早的SAD研究中，SIGH-SAD总分在26.5和30.6点之间的范围中。此外，在本研究中，通过排除被诊断有不另外说明的双向病症或双向II型病症的患者，减弱了自行缓解的可能性。

强光的有害影响通常被认为是适度的，并且很少导致治疗中止。然而，47％的SAD患者是光疗法难治愈的，至少部分因为对用光的长期依从性差。常规的光疗法需要在有症状的月份中患者有相当大的每日时间保证，但是已经观察到，当使用光设备变为自愿时，58％的患者停止光治疗。在这个研究中，当与较早的常规BLT研究(25％)相比时，穿颅施用的BLT具有相等的潜在有害事件率(28％)。在这个研究中最常见的副作用是偶尔头痛、失眠和恶心。在使用常规的BLT的较早的研究中，头痛的出现略微下降，然而更加经常地明显记录到失眠和恶心。我们认为，这个新的强光创新可能得到比常规的BLT更好的依从性，因为其是便利的，并且允许在治疗期间移动，不刺激眼睛，并且每日治疗时间相对短。

这个研究的限制是我们没有控制组。我们赞同Meesters，并且联想到不可能为可见光创建真实安慰剂状况。我们也知道这样的事实，用于SAD的治疗的强光伴随有从21％到41％的范围的潜在的大安慰反应。通常假设，伪造设备比抑郁的治疗的试验中使用的安慰剂药丸有更高的反应率。然而，Brunoni和同事在他们的大回顾和统合分析中报告了作为在大部分抑郁中的非药理学治疗的反复穿颅磁性刺激(rTMS)的安慰剂反应比药理学疗法低。迄今为止，还没有探测到这个研究中使用的设备的安慰剂反应。既然由于在这个研究中的治疗时期类似于rTMS治疗的时期，我们相信在我们的研究中观察到的抑郁和焦虑症状的改善不可能单独通过安慰剂效应解释。在将来研究中，应该仔细地核对安慰剂反应的大小。

一些方法的限制值得讨论。在一个子组中存在比女性年长的男性，并且女性比男性病症更加严重。此外，该男性的比例(24.7％)相当低。这可以已经使我们的结果偏移，因为已知的是SAD的发病率和严重程度可以在不同性别和年龄组中不同。此外，发现了男性似乎少报SAD症状。

我们知道日光的量向春天增加。然而，在一年最黑暗的季节期间进行我们的研究。全部患者生活在芬兰北部，那仅仅位于北极圈以南大约170km。此外，大多数患者是室内工作者，在研究周期期间他们几乎看不到日光，这是我们研究的长处。

总之，这是第一次随机化控制临床试验示出了穿颅强光对有症状的SAD患者的抗抑郁和抗焦虑的效果。因此，我们不能在SAD治疗中将我们的结果与穿颅光的较早研究比较。然而，这些结果与在SAD的治疗中使用常规强光设备的较早的强光研究和GAD的治疗中药品研究的发现一致。将来，对神经成像、神经生物学和安慰剂控制试验的研究将被进行以进一步评定穿颅传送强光的作用效力和作用机理。

其中在一、四、和九流明的三个不同随机组中患有季节性情感障碍的89个对象在家具有12分钟每日Valkee剂量的随机化控制试验的结论是：在子组中的反应率对季节性抑郁是74-79％并且对焦虑症状是47-62％，并且包括在第四个星期的BDI-21和HAMA评分中至少50％的减少。每日施用时间被固定在上午，醒来之后。

实例10

为了调查人脑的光刺激的短期反应，在经由耳道的强光刺激期间在用功能性的磁共振成像的静止状态中研究脑的功能连通性改变。来自正常的健康志愿者的全频带静止状态独立成分分析(ICA)的双回归分析的结果示出脑组织是固有感光的。对脑的光刺激在刺激过程期间似乎引起横向视觉网络的功能连通性的逐渐增加。该光组展示了缓慢增加反应，而伪造的控制的相应时间过程没有展示出这种清晰的增加趋势。横向视觉和感觉运动网络示出在光刺激组中，与伪造控制相比，功能连通性增加。横向视觉网络展示了平均的功能性的连通性缓慢增加，并且相同的瞬时特征由不同的小脑脑区域共享。

似乎存在光转导机理，其引起刺激性的信号并且导致经由像多巴胺、5-羟色胺或被黑质、中缝核或蓝斑核居间的去甲肾上腺素的神经递质的与广泛效果的信号级联。

例如，能够使用血液含氧量相关(BOLD)功能性的磁共振成像(fMRI)检查脑功能。BOLD对比的来源是血液流动、流量和氧合，这些起因于神经元(neuronal)质量活性的局部增加。远距离的脑区域之间的BOLD信号展示出固有功能连通性，其看来用作稳定和动态两个目的。稳定的属性涉及功能完整性维护，并且动态性能涉及心理学表现型。我们推论，静止状态fMRI会是用于检查对功能连通性的恒定光诱发效果的空间和瞬时精确度的充分组合。然而，以高于0.01Hz的频率研究fMRI中的经常自发的功能，对于本研究重要的是，存在fMRI研究，其示出BOLD偏斜低于0.01Hz在神经生理学上是有意义的，并且基准偏移能够由各种药物的施用引起。用于功能连通性分析的方法被选择为与双回归结合的独立分量分析(ICA)，已经示出其是用于探索性分析的适当的方法。ICA用于将tMRI数据分解为组水平的分量，并且按照双回归揭示了相应的对象水平的瞬时和空间表现。

基于经由耳道用强光的SAD患者的理论和治疗，我们假设，经由耳道的对人脑的非可视强光刺激会在fMRI扫描时期内改变大脑活动。使用静止状态BOLDfMRI，在没有任何空间的或瞬时反应模型假设的情况下，研究我们的设想。因此，在全频带数据和整个大脑上进行数据驱动的功能连通性分析。另外，我们测试对光刺激的立即反应是否存在于典型的fMRI区块范例测量设定中。

告诉年龄在29±6岁的正常的健康成年志愿者他们会参与光刺激研究。检查对经由耳道的恒定光刺激的反应的该主要研究由在三个组中扫描的总共51名对象组成。首先，在12月扫描10名对象(在4名试点对象之后)，然后在2月扫描27名对象并且最后在5月扫描14名对象。当在芬兰奥卢(北纬65°)显著黑暗时，在12月和2月完成全部光刺激成像时期；在2月和5月期间成像伪造的控制会话。在排除试点数据并且一个对象光刺激计时失败之后，24个光刺激和26个伪造控制可用于分析。另外，在3月采用fMRI区块范例扫描9个光刺激对象。

强光暴露至外耳道，目的是在BOLDfMRI扫描期间刺激脑组织，而防止看见光刺激的情景(图20a)。图20b描述了位于接近耳道的脑区域。光由两个3W的LED产生(主光谱峰值在蓝光465nm并且次级峰值在550nm)并且经由被连接到对象耳朵中的耳塞同时在扫描仪内的5米长的聚碳酸酯无色光纤光导传送光。依据我们的测量，在每个耳道中的所产生的输出光通量(大约7-8流明)大约是比得上当指向太阳时在强日光条件下在耳道中的太阳光强度。在扫描仪房间外面放置的12V电源经由波形管被连接到LED，这些LED被安装在印刷电路板上，并且容纳在刚好处于控制室墙壁上的波形管附近的扫描仪房间内的铝包装中。

功能性MRI数据获取

存在两个fMRI研究设置，在成像时期期间主要设定由恒定光刺激组成，并且第二个设定被用于检查用基本fMRI开关区块设计范例是否能够检测反应。每个期间的第一次扫描是大约3分钟的T1加权解剖学3DFSPGR扫描(具有256*256个矩阵的FOV24cm、切片厚度1mm、TR12.1ms、TE5.2ms、翻转角度20度)。

具有恒定刺激的扫描时期由眼睛被适当盖住的两个连续的静止状态扫描组成(图20a)。在每个静止状态扫描的开始，指导该对象在下列扫描期间保持静止。第一次扫描始终没有光刺激，并且它被用于在实际刺激扫描之前获得更好的扫描仪稳定性。在回波平面成像期间，该递减线圈升温，并且在扫描的第一个五分钟期间引起标记信号偏斜(数据未示出)。因此，不可能对全频波段的第一和第二次扫描之间进行有效比较。第一次扫描也当作用于组之间横向比较的控制条件。第二次扫描则是光线被用于光组上并且没有光用于控制。在指导所属对象静止平躺的情况下不间断地实行这些连续的BOLDfMRI扫描(每次8分钟24秒)。扫描仪是从SignaLX系统升级的GE1.5TSignaHDx，并且配备由扫描仪制造商提供的8信道头线圈。该脉冲序列是GR-EPI、并行成像(图像域再建)加速因子2、283个时间点(清除前三个体积)、TR1.8s、TE40ms、翻转角度90度、具有在平面上给出4mm体素的64*64矩阵的FOV25.6cm、具有0.4mm切片间间隙的4mm厚度切片、以交替的方式获取的28个切片。该区块设计设置的扫描参数在其他方面类似，但是持续时间是15分钟、TR2s并且无间隙的31个切片。当每30秒将光交替打开且关闭时，收集静止状态数据。当从计时表检查计时时，人工操作光切换。

为了获得用于功能连通性分析的空间先验地图，实行时间级联组ICA。由于目的是调查从典型的静止状态频率波段获得的功能连通性网络，使用高通滤波器数据(截止周期150s)来计算ICA，没有扫描器漂移。ICA分解的维度被设定为30分量，也就是在fMRI中通常应用的范围。使用与双回归(版本0.5b)技术结合的ICA进行进一步的功能连通性分析，该技术产生对应于来自组ICA的每个分量的对象指定的空间地图。这首先涉及在线性模型拟合中使用所获得的组ICA的空间地图，对个体fMRI数据组(空间回归)，导致每个对象中的每个独立分量(IC)的时间过程(TC)细节。第二，使用这些TC，一个体素接一个体素地计算对象指定空间地图(瞬时回归)。在两种回归中，降低数据和设计，并且在第二回归之前，TC被变量归一化。

空间分析

从在全频带fMRI数据上使用ICA双回归分析，在恒定光刺激组(N=23)和伪造控制组(N=26)之间的比较揭示了显著差异。特别是，发现基本上符合结合的腹和背视觉流的横向视觉网络IC(图21a)在该光组中具有更大的功能连通性。跨纹外视皮层遍布192个体素(5.2cm³)的显著差异。还有，该结果中示出该小脑(尤其是前部)和在小脑和脑干的接近蓝斑核(蓝斑核是用于产生5-羟色胺的主要部位)的边界上的双边差异。在高级的顶骨小叶和中央后回(图22a)的边界处，该感觉运动IC在光组中也示出比控制中的更大的功能连通性(21个体素，0.57cm³)。

瞬时分析法

横向视觉分量的检查和瞬时特性(图21b)示出了在光组中的缓慢增加，显而易见，比相应的控制组曲线更加突出，控制组也展示出在第二静止状态扫描期间活动略微增加。该光组瞬时行为不是线性倾向的，但是示出在几分钟之后功能连通性的急剧增加，并且在大约六分钟达到一种平台阶段。多项式拟合的趋向系数尽管不显著，但是在光组中较大；对于第一度系数p值是0.12，并且对于第二度系数p值是0.08。频率方式，该光组平均值光谱在低于0.035Hz的频率被广泛升高，并且重要地是在最低频率(图21c)。该感觉运动IC(图22a)在趋向(图22b)中没有示出清楚的差异，尽管该光组具有略微较大的第一度系数(p值0.38)，但第二度系数相同(p值0.96)。能够为感觉运动的IC观察到略微升高的低频功率(图22c)。

组之间的基准扫描的比较

采用第一静止扫描作为控制条件，用于检查在所关心的实际扫描前面的组之间是否存在系统性差异。没有发现在第二扫描中示出显著区别的横向视觉IC在第一扫描中不同，并且考虑该趋向，该组平均TC是类似的(数据未示出)。在第一静止状态扫描中，组之间不存在突出差异；该控制组在默认模式网络中展示出0.6cm³的较大的连通性。

讨论

从在标准空间(图20b)中的一般水平脑(MNI152)解释，遇到来自耳道的大部分光的区域是小脑前部、下颞叶和脑干中的桥脑。同时，脑干中的中脑、后面间脑和前面枕叶能够在光线的光子范围内，尤其在较长波长下。

来自横向视觉IC的大多数检测到的差异位于IC内，而且其他区共享横向视觉分量的瞬时特性。这些包括该小脑前面和交会处，在小脑和脑干之间的边界上(图21a)。后一差异接近蓝斑核，但是这种细微结构的检测用当前成像清晰度是不可行的。除了运动功能之外，已知小脑涉及巨大的任务范围，例如注意力、执行控制、语言、视觉空间功能和工作记忆。我们小脑发现的轨迹(图21a)接近与体感皮层有功能联系的小叶。

实例11

光路径和剂量的临床效果

已经检查光施用的不同路径。在黑暗房间中经由不同传递路径照明10名具有SAD的对象的脑组织，并且眼睛被盖住从而避免任何眼部刺激。用能够精确施用强光(眼睑、耳朵、上颚、太阳穴)的高靶向LED或者能够将强光更广泛地施用到头部的被照明的部分(上腭、太阳穴、后脑勺)的一系列LED，来进行照明。用诸如EEG、心率、心率变化、体温和可观察到的生理变化的多个生理参数来测量该反应。也要求对象评估其对治疗的主观反应。结果在表格3中示出。

表格3

为了进一步研究，选择使用如WO2008/029001中所公开的设备经由两个耳道施用光线。用15名健康志愿者和5名SAD患者用能够经由耳道施用不同时间周期和强度的设备来完成该剂量研究。研究对象在无声且黑暗的房间中清醒地躺着，他们的眼睛被盖住从而阻挡任何外部眼部或听觉刺激。对对象隐瞒该研究：他们不知道是否给予他们强光并且用什么参数。用诸如心率、心率变化和EEC的生理刺激的实时监控和结构性访谈来评定最多一个星期的每日治疗之后对强光的反应。

表格4和5中分别示出用从1流明变化到12流明的光强度获得的结果和从3分钟变化到>15分钟的光暴露持续时间。进行不同的光强度6-12分钟，并且用3-9流明进行不同的持续时间。

表格4耳道中的光强度

表格5耳道中的光的持续时间

在上述实验中的最佳光剂量是3-9流明6-12分钟。

在3臂剂量反应试验中进一步研究对SAD的剂量反应，其中患者被分为0.7流明、4流明和9流明光强度组。每组都具有30名患者。给予每个患者各自的的设备，从而在家使用4个星期，一天一次，一次6-12分钟。有资格的精神病学家在研究的开始和结束用汉密尔顿抑郁量表SIGH-SAD的结构性访谈指南来评估患者的季节性抑郁水平，并且患者每周在家完成BD121自我量表。结果指示，在每个研究组中，高达大约80％的人的症状显著减少。与在4个星期中减轻的0.7流明组相比，在9流明和4流明组中的患者减轻显著加快，一般在1到3个星期减轻。

实例12

用SAD患者的临床试验

后来将最佳剂量选到具有13个SAD患者的临床试验中。运行对在冬季SAD的治疗中颅内强光的假定效果进行试点预期研究。

该光通过使用由两个3W功率的LED构成的主单元中的次级光谱峰值在550nm的磷光体基白色LED(465nm蓝光LED基)产生，所述主单元是欧盟批准的医学装置。光能量的量在两个耳道中都是6.0-8.5流明，并且治疗的长度是在四个星期研究周期期间一周五次每次8到12分钟。患者在研究周期期间没有接受任何其他治疗。

通过在芬兰的城市奥卢(纬度65°01′N)中的广告招募对象。最终患者系列由13名(年龄37.1±7.2岁)的身体健康的室内工作者组成，这些患者患有具有根据DSM-IV-TR标准的季节性模式的主要抑郁病症。使用HAMD-17和BDI-21来评定抑郁症状的严重程度。奥卢大学医院的伦理委员会批准该研究协议。

在筛选中的HAMD-17的平均总分是23.1±1.6。13名SAD患者中的十名(76.9％)获得完全缓和(即，HAMD-17总分<7)，并且92.3％(12/13)在“第4星期”的HAMD-17总分至少减少50％。通过使用为年龄、性别控制筛选中的HAMD-17平均总分的重复测量(AR-1)的混合回归模型，将“第0星期”的HAMD-17平均总分与在“第3星期”(t=-2.05，p=0.045)和“第4星期”就诊(t=-2.77，p=0.008)的相应评分(图19)相比较，发现显著差异。相应地，比较“第0星期”的BDI-21平均总分(15.2±6.7)与在“第3星期”(t=-2.37，p=0.021)和“第4星期”就诊(t=-3.65，p<0.001)的相应评分，发现显著差异。在图19中也示出该结果。

实例13

光疗法期间SAD患者的脑的fMRI分析

进行fMRI研究，从而示出用选定最佳光剂量的光治疗引起的人脑的调制。为了提供在SAD检测中可应用的参考信息，fMRI被用于从45个不用药物的具有SAD的对象和来自普通人群的45个年龄、性别(39.78±10.64，30女性，15男性)和种族匹配的健康控制对象(无伴随的药物治疗)收集试验数据。在一个冬季周期期间，用使用相同测试协议的fMRI对测试组成像。在诊断后的一个星期内扫描具有SAD的所有对象。

在测量期间，在具有八信道接收线圈的整体fMRI系统上收集静止状态BOLD数据，使用定义的序列(EPIGRE序列：TR1800ms、TE40ms、280时点、28非垂直轴向切片、切片厚度4毫米、切片间间隙0.4，全脑覆盖、FOV25.6cm×25.6cm、具有64×64矩阵，平行的成像因素2、翻转角度90°)。使用3DFSPGRBRAVO序列(TR12.1ms、TE5.2ms、切片厚度1.0mm、FOV24.0cm、矩阵256x256、翻转角度20°和NEX1)对T1加权扫描成像，以便获得用于fMRI数据至标准空间坐标的共配准的解剖学图像。对于静止状态，指示所述对象简单地静躺在扫描仪内侧，闭上眼睛，不想特定事情并且没有入睡。使用软垫使运动最小化。

ICA被用作用于处理fMRI生成的体素值的数据驱动分析工具。示出了，通过增加ICA评估源的数目，能够探测具有精细细节的子网络的整个大脑皮质。ICA允许将相关功能性的脑信号从各种噪声源区分开，而无需信号原点的先验知识。它也将噪声源从所检测的数据分开，然后提供功能独立的脑网络的空间地图。

在示例性测试中，结果揭示了与年龄、性别和种族匹配的健康控制对象相比，SAD患者示出了涉及几个RSN的功能连通性的统计上显著增加。在两个不同的功能水平上示出SAD有关的功能连通性增加，而主要集中在详细的RSN水平上(70个IC)。使用20个分量的低模型阶ICA使大规模的功能性脑网络局部化。在具有SAD的患者中11个确定RSN的中的4个中检测到功能连通性的显著增加。使用70个分量的高模型阶ICA将脑功能性分段为详细的子网络得到47个RSN。在47个确认的网络中的25个RSN中检测到功能连通性的显著增加。在所检测到的RNS上的空间地图和/或改变的功能连通性的RNS的数据集可用作与所定义的生理障碍(在这个示例中是SAD)有关的参考信息。

实例14

对偏头痛的光疗法效果

为了(a)预防和(b)发病治疗，所测试的治疗方式如下：

(a)预防治疗

一个每日剂量

6-12分钟

在每个耳朵中用光源经由每个耳道经由非眼部路径的颅内3-10流明

模拟自然太阳光的可见光

在日间产生最佳患者评估治疗反应时施用

最典型的反馈是每日剂量保证发病完全消除。下面给出对上述用法的患者反馈的实例：

P1在2010春季开始光疗法，并且几乎完全摆脱她的偏头痛发病。在没有用光疗法几个月后，该发病反复。该光治疗起预防医学的作用，但是没有治愈该发病。有规律地使用它防止发病或至少缓和发病。

P2发现该光治疗使偏头痛发病消除。在没有用光疗法五天后，该发病反复。

患有重复偏头痛发病的P3在光治疗周期期间没有任何发病。

(b)偏头痛发病进程中的治疗

当偏头痛发病上升或最强烈时，在根据偏头痛发病的个体进展的间隔中，一到三次如预防治疗中所述的剂量。

最典型的反馈是当该发病出现或在进展中，一到三次剂量将终止发病或延迟发病。下面给出对上述用法的患者反馈的实例：

P4发现当他在发病开始就进行光疗法时，他能够推迟该偏头痛发病。

P5在偏头痛发病期间进行药物治疗，并且进一步进行光疗法。她发现该光疗法提高了发病期间疼痛减轻的效果。

P6发现该光疗法减轻了正在进行的发病。

实例15

时差反应的光治疗

在时差反应中，身体时钟不同步，因为其经历与其已经习惯的韵律相反的日光和黑暗。许多志愿者试验在WO2008/029001中所述的发光耳塞，其中在目的地在大约期望的叫醒时间用3-9流明的光强度8-12分钟。反馈非常积极。这是两个实例：

P7，在与出发地9小时时差的目的地在所期望叫醒时间之后1.5小时进行该光治疗8分钟，进行一个星期。从第一天起，她没有感到她通常会有的时差症状，尤其在下午头晕消失。当回家时，她继续做光治疗，并且结果一样好。这次回到节律也没有问题。

当从欧洲旅行到美国西海岸时，P8使用相同光治疗。他没有经历时差，并且他的同事惊奇为什么他在下午会议期间没有感觉疲倦。

实例16治疗方式

发现使用两个LED光经由耳道以3-9流明(1m)进入双耳的6-12分钟的强光颅内施用的下列治疗方式是有效的：

1.对于病症有症状时的季节或的发作期间的SAD，一天一次；

2.对于月经周期、或直到月经前五天、或当个体症状开始出现时的PMS，一天一次；

3.对于偏头痛一天一次，作为预防治疗；

4.当治疗偏头痛发作/发病时，每日一个或几个剂量；

5.对于为时差反应在目的地处期望叫醒时间或期望的待命时间轮班工作，一天一次；

6.对于创伤后应激障碍，一天一次；

7.对于MDD，一天一次；

8.对于OCD，一天一次到三次；

9.对于焦虑或焦虑病症(AD)中的急性治疗，一次剂量(必要时可能重复)；

10.治疗急性或慢性炎症，一天一次或多次；

11.对于换班工作睡眠障碍，从期望叫醒的时间+1-(-2)小时。如果进行这个方式引起过早叫醒，那么在“所期望的中午”。突出具有蓝色光谱的波长和短波长。

甚至较低的光强度也能够被用于下列指示。

表格6

本发明的更多细节

现在将参考下列项目进一步详细描述本发明，其中：

1.一种用于非侵入/穿颅光疗法的设备，所述设备包括一个或更多辐射单元，这些单元适配成从用户的至少一个颅外位置将光学辐射指引到所述用户的一个或更多神经解剖学脑结构处，所述设备被应用以用于改变和/或控制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素在所述一个或更多神经解剖学脑结构和/或所述用户体内中的(自然)产生、释放、再吸收和/或新陈代谢。

2.根据项目1所述的设备，其中所述至少一个颅外位置在所述用户的大脑下方。

3.根据前面项目中任一项所述的设备，其中所述至少一个颅外位置是非眼部的。

4.根据前述项目中任一项所述的设备，进一步包括与所述一个或更多辐射单元光学和/或电连接的外壳。

5.根据前述项目中任一项所述的设备，进一步包括用于产生所述光学辐射的一个或更多光源。

6.根据前述项目中任一项所述的设备，进一步包括用于适配所述光学辐射的强度的装置。

7.根据前述项目中任一项所述的设备，进一步包括用于适配所述光学辐射的光谱组成的装置。

8.根据前述项目中任一项所述的设备，其中从辐射单元发出的所述光学辐射以预定义设定应用。

9.根据前述项目中任一项所述的设备，其中以预定义的一个或更多下列参数应用从辐射单元发出的所述光学辐射：持续时间、强度、总功率和光谱组成。

10.根据前述项目中任一项所述的设备，其中对多个预定义波长间隔，以预定义的一个或更多下列参数应用从辐射单元发出的所述光学辐射：持续时间、强度、总功率、光谱输出和光谱组成。

11.根据前述项目中任一项所述的设备，其中以预定义的下述光谱输出的比率来应用从辐射单元发出的所述光学辐射：

在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，和

在第二波长间隔上积分的第二光谱输出。

12.根据前述项目中任一项所述的设备，其中以预定义的下述光谱输出的比率来应用从辐射单元发出的所述光学辐射：

在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，

在第二波长间隔上积分的第二光谱输出，和

在第三波长间隔上积分的第三光谱输出。

13.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射是在每个颅外位置处应用的强光，光通量在0.1和12流明之间、或者在0.1和1流明之间、或者在1和2流明之间、或者在2和3流明之间、或者在3和4流明之间、或者在4和5流明之间、或者在5和6流明之间、或者在6和7流明之间、或者在7和8流明之间、或者在8和9流明之间、或者在9和10流明之间、或者在10和11流明之间、或者在11和12流明之间。

14.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射是在每个颅外位置处应用的强光，其中光通量是至少3流明、或者至少4流明、或者至少5流明、或者至少6流明、或者至少7流明、或者至少8流明、或者至少9流明、或者至少10流明、或者至少11流明、或者至少12流明。

15.根据前述项目中任一项所述的设备，其中应用所述光学辐射，持续时间在1和15分钟之间、或者在1和2分钟之间、或者在2和3分钟之间、或者在3和4分钟之间、或者在4和5分钟之间、或者在5和6分钟之间、或者在6和7分钟之间、或者在7和8分钟之间、或者在8和9分钟之间、或者在9和10分钟之间、或者在10和11分钟之间、或者在11和12分钟之间、或者在12和13分钟之间、或者在13和14分钟之间、或者在14和15分钟之间。

16.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射的光谱组成被适配至一个或更多感光视蛋白的吸收光谱。

17.根据项目16所述的设备，其中所述视蛋白的至少一种出现在所述神经解剖结构的至少一个中。

18.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射包括来自多个波长间隔的光。

19.根据项目18所述的设备，进一步包括用于适配在每个波长间隔中提供的光学辐射的强度、定时、总功率和/或总能量的装置。

20.根据项目18至19中任一项所述的设备，进一步包括用于适配在所述波长间隔中提供的光学辐射的强度、定时、总功率和/或总能量的比率的装置。

21.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射包括在第一波长中的光，所述第一波长的起点在380nm和440nm之间，诸如385nm、390nm、395nm、400nm、405nm、410nm、415nm、420nm、425nm、430nm或435nm，并且其终点在445nm和530nm之间，诸如450nm、455nm、460nm、465nm、470nm、475nm、480nm、485nm、495nm、500nm、505nm、510nm、515nm、520nm或520nm。

22.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射包括在第二波长间隔间隔中的光，所述第二波长间隔的起点在460nm和520nm之间，诸如465nm、470nm、475nm、480nm、485nm、490nm、495nm、500nm、505nm、510nm或515nm，并且其终点在590nm和800nm之间，诸如600nm、610nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm、740nm、750nm、760nm、770nm、780nm或790nm。

23.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射包括预定义比率的在第一波长间隔中的第一光谱输出和第二波长间隔中的第二光谱输出的光。

24.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述预定义比率在0.1和1之间，诸如在0.1和0.15之间、诸如在0.15和0.2之间、诸如在0.2和0.25之间、诸如在0.25和0.3之间、诸如在0.3和0.35之间、诸如在0.35和0.4之间、诸如在0.4和0.45之间、诸如在0.45和0.5之间、诸如在0.5和0.35之间、诸如在0.55和0.6之间、诸如在0.6和0.65之间、诸如在0.65和0.7之间、诸如在0.7和0.75之间、诸如在0.75和0.8之间、诸如在0.8和0.85之间、诸如在0.85和0.9之间、诸如在0.9和0.95之间、诸如在0.95和1之间。

25.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射包括在第三波长间隔中的光。

26。根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述光学辐射包括在第四波长间隔中的光。

27.根据前述任何一项所述的设备，其中所述光学辐射由多个不同光源产生。

28.根据前述任何一项所述的设备，其中所述光学辐射由多个具有不同光谱特性的不同光源产生。

29.根据前述项目27到28中任一项所述的设备，其中通过独立控制所述光源来适配从所述辐射单元发出的所述光学辐射的光谱组成。

30.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述一个或更多光源被容纳在所述外壳中。

31.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述一个或更多光源被容纳在每个辐射单元中。

32.根据前述项目中任一项所述的设备，其中每个辐射单元都包括单个光源。

33.根据前述项目中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元包括用于引导至少部分所述光学辐射的光导。

34.根据前述项目中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元被适配成在所述颅外位置处附接到所述用户的皮肤。

35.根据前述项目中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元适合于被设置在所述用户的外耳处。

36.根据前述项目中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元被适配成布置在所述用户的耳垂上。

37.根据前述项目中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元适配成至少部分布置在所述用户的外耳道内。

38.根据前述项目中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元被适配成布置为，让至少部分所述光学辐射被引导进入所述用户的外耳道中。

39.根据前述项目中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元可以适配成布置为，让至少部分所述光学辐射被穿颅引导通过下列颅骨的至少一个：颞骨、颞骨的颞鳞、颞骨的乳突部分、颞骨的岩部、颞骨的鼓部、颧骨、蝶骨、额骨、顶骨。

40.根据前述项目中任一项所述的设备，进一步包括容纳所述辐射单元的头带结构。

41.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述颅外位置是在下述组中选择的：所述外耳道、所述耳廓后面、所述耳垂后面、Reid基准处、所述颞骨、所述颞骨的颞鳞、所述颞骨的乳突部分、所述颞骨的岩部、所述颞骨的鼓部、所述颧骨、所述蝶骨、所述额骨。

42.根据前述项目中任一项所述的设备，其中所述一个或更多神经解剖学脑结构是从下列组中选择的：脑干、延髓、桥脑、中脑、黑质、中缝核、中缝隐核、中缝大核、脑桥中缝核、缝苍白核、中央上核、中缝背核、中间线形核和吻侧线形核。

43.根据前述项目中任一项所述的设备，用于治疗：焦虑、抑郁、精神错乱、阿茨海默氏病、ADHD、不育、偏头痛、季节性情感障碍(SAD)、癌症、肥胖、生理节奏睡眠障碍、时差反应、换班工作病症、帕金森氏病、灼口综合症、纤维肌痛、多动腿综合症、社交焦虑、高血压(HTN)、认知损伤、偏头痛、头痛、社交恐惧、广泛性焦虑病症(GAD)、慢性疼痛和/或认知能力降低。

44.一种用于病症治疗的方法，其包括将物理刺激应用到神经解剖学脑结构，其中所述物理刺激足够在所述神经解剖学脑结构中引起所述多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的水平的变化，诸如水平增加或减少，和/或控制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的(自然)产生、释放、再吸收和/或新陈代谢。

45.根据项目44所述的方法，其中非侵入地应用所述物理刺激。

46.根据项目44到45中任一项所述的方法，其中从颅外位置应用所述物理刺激。

47.根据项目44到46中任一项所述的方法，其中从低于所述大脑的颅外位置应用所述物理刺激。

48.根据项目44到47中任一项所述的方法，其中以预订设定应用所述物理刺激。

49.根据项目44到48中任一项所述的方法，其中所述物理刺激是光学辐射，诸如可见光、紫外光或红外光。

50.根据项目44到49中任一项所述的方法，其中所述物理刺激的光谱组成被适配至一个或更多感光视蛋白的吸收光谱。

51.根据前述项目44到50中任一项所述的方法，其中所述物理刺激是具有预定义的一个或更多下列参数的光学辐射：持续时间、强度、总功率和光谱组成。

52.根据项目44到51中任一项所述的方法，其中所述物理刺激是针对多个预定义波长间隔的具有预定义的一个或更多下列参数的光学辐射：持续时间、强度、总功率、光谱输出和光谱组成。

53.根据项目44到52中任一项所述的方法，其中所述物理刺激是光学辐射，其中下述光谱输出的比率被预定义：

在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，和

在第二波长间隔上积分的第二光谱输出。

54.根据项目44到53中任一项所述的方法，其中所述物理刺激是光学辐射，其中下述光谱输出的比率被预定义：

在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，

在第二波长间隔上积分的第二光谱输出，和

在第三波长间隔上积分的第三光谱输出。

55.根据项目44到54中任一项所述的方法，其中所述光学辐射包括在第一波长中的光，所述第一波长的起点在380nm和440nm之间，诸如385nm、390nm、395nm、400nm、405nm、410nm、415nm、420nm、425nm、430nm或435nm，并且其终点在445nm和530nm之间，诸如450nm、455nm、460nm、465nm、470nm、475nm、480nm、485nm、495nm、500nm、505nm、510nm、515nm、520nm或520nm。

56.根据项目44到55中任一项所述的方法，其中所述光学辐射包括在第二波长间隔间隔中的光，该间隔的起点在460nm和520nm之间，诸如465nm、470nm、475nm、480nm、485nm、490nm、495nm、500nm、505nm、510nm或515nm，并且其终点在590nm和800nm之间，600nm、610nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm、740nm、750nm、760nm、770nm、780nm或790nm

57.根据项目44到56中任一项所述的方法，其中所述光学辐射包括具有预定义比率的在第一波长间隔中的第一光谱输出和第二波长间隔中的第二光谱输出的光。

58.根据项目44到57中任一项所述的方法，其中所述预定义比率在0.1和1之间，诸如在0.1和0.15之间、诸如在0.15和0.2之间、诸如在0.2和0.25之间、诸如在0.25和0.3之间、诸如在0.3和0.35之间、诸如在0.35和0.4之间、诸如在0.4和0.45之间、诸如在0.45和0.5之间、诸如在0.5和0.35之间、诸如在0.55和0.6之间、诸如在0.6和0.65之间、诸如在0.65和0.7之间、诸如在0.7和0.75之间、诸如在0.75和0.8之间、诸如在0.8和0.85之间、诸如在0.85和0.9之间、诸如在0.9和0.95之间、诸如在0.95和1之间。

59.根据项目46到58中任一项所述的方法，其中所述颅外位置是从下述组中选择的：所述外耳道、所述耳廓后面、所述耳垂后面、Reid基准处、所述颞骨、所述颞骨的颞鳞、所述颞骨的乳突部分、所述颞骨的岩部、所述颞骨的鼓部、所述颧骨、所述蝶骨、所述额骨。

60.根据项目44到59中任一项所述的方法，其中所述神经解剖学的神经解剖学脑结构是从下列组中选择的：脑干、延髓、桥脑、中脑、黑质、中缝核、中缝隐核、中缝大核、脑桥中缝核、缝苍白核、中央上核、中缝背核、中间线形核和吻侧线形核。

61.根据项目44到60中任一项所述的方法，其中所述化合物可以从内原性化学物、荷尔蒙、肾上腺素、神经递质、单胺、降肾上腺素(去甲肾上腺素；NE，NA)、肾上腺素(肾上腺素)、组胺的组中选择。

62.根据项目44到61中任一项所述的方法，其中所述病症是从下述组中选择的：焦虑、抑郁、精神错乱、阿茨海默氏病、ADHD、不育、偏头痛、季节性情感障碍(SAD)、癌症、肥胖、生理节奏睡眠障碍、时差反应、换班工作病症、帕金森氏病、灼口综合症、纤维肌痛、多动腿综合症、社交焦虑、高血压(HTN)、认知损伤、偏头痛、头痛、社交恐惧、广泛性焦虑病症(GAD)、慢性疼痛和/或认知能力降低。

63.根据项目44到62中任一项所述的方法，其中依靠根据项目1到41中任一项所述的设备应用所述物理刺激。

64.一种设备，其包括用于经由对象的所述耳道指引光的辐射装置，所述设备用在光疗法中，所述光疗法包括使用0.7-12流明的光强度1-15分钟的强光的非侵入颅内施用。

65.根据项目64所述的设备，供光疗法中使用，所述光疗法包括指引具有光强度3-9流明的光6-12分钟的治疗时间。

66.根据项目64到65中任一项所述的设备，供光疗法中使用，所述光疗法包括指引具有强度4-9流明的光8-12分钟的治疗时间。

67.根据前述项目中任一项所述的设备，用于治疗中枢神经系统(CNS)病况、情绪障碍、生理节奏睡眠障碍、或炎性疾病。

68.根据前述项目中任一项所述的设备，用于治疗患有季节性情感障碍(SAD)的对象。

69.根据前述项目中任一项所述的设备，用于在SAD有症状时的季节期间治疗患有SAD的对象，其中用具有强度3-9流明的光以治疗时间6-12分钟，至少一天一次，至少一周五天。

70.根据前述项目中任一项所述的设备，用于治疗患有偏头痛的对象。

71.根据前述项目中任一项所述的设备，用于光疗法中，所述光疗法包括指引具有强度3-9流明的光以治疗时间6-12分钟，为防止偏头痛一天一次，或者为了减轻偏头痛发病每日1-3次。

72.根据前述项目中任一项所述的设备，用于治疗经受时差反应的对象。

73.根据项目72所述的设备，用于光疗法中，所述光疗法包括在期望叫醒时间指引具有强度3-9流明的光以治疗时间6-12分钟。

74.根据项目64-73中任一项所述的设备，用于治疗从下列病况中选择的病况：季节性情感障碍(SAD)、重度抑郁病症(MDD)、双向情感障碍、强迫症强迫性病症(OCD)、偏头痛、创伤后应激、产后抑郁、阿兹海默疾病、帕金森氏病、焦虑、时差反应、换班工作睡眠障碍、失眠、自身免疫疾病、牛皮癣、特应性皮肤、皮肤病症、经前期综合征(PMS)和生育力病症。

75.一种需要光疗法治疗对象的方法，所述方法包括的步骤有：提供医学设备，所述设备包括用于经由所述对象的耳道指引光的辐射装置；将所述设备应用至所述对象；并且经由所述对象的耳道非侵入地颅内地指引具有0.7-12流明强度的强光1-15分钟的治疗时间。

76.根据项目75所述的方法，包括指引具有强度3-9流明的光以治疗时间6-12分钟。

77.根据项目75所述的方法，包括指引具有强度4-9流明的光以治疗时间8-12分钟。

78.根据项目75至77中任一项所述的方法，包括治疗中枢神经系统(CNS)病况、情绪障碍、生理节奏睡眠障碍、或炎性疾病。

79.根据项目75到78中任一项所述的方法，包括治疗患有季节性情感障碍(SAD)的对象。

80.根据项目79所述的方法，包括在当SAD有症状时的季节期间治疗患有SAD对象，用具有3-9流明强度的光以治疗时间6-12分钟，至少一天一次，至少一周五天。

81.根据项目75到80中任一项所述的方法，包括治疗患有偏头痛的对象。

82.根据项目81所述的方法，包括指引具有强度3-9流明的光以治疗时间6-12分钟，为防止偏头痛一天一次，或者为了减轻偏头痛发病每日1-3次。

83.根据项目75到82中任一项所述的方法，包括治疗经受时差反应的对象。

84.根据项目83所述的方法，包括在期望叫醒时间指引具有3-9流明强度的光以治疗时间6-12分钟。

85.根据项目75到84中任一项所述的方法，包括治疗从下列病况中选择的病况：季节性情感障碍(SAD)、重度抑郁病症(MDD)、双向情感障碍、强迫症强迫性病症(OCD)、偏头痛、创伤后应激、产后抑郁、阿兹海默疾病、帕金森氏病、焦虑、时差反应、换班工作睡眠障碍、失眠、自身免疫疾病、牛皮癣、特应性皮肤、皮肤病症、经前期综合征(PMS)和生育力病症。

Claims (21)

1.一种用于非侵入/穿颅光疗法的设备，所述设备包括一个或更多辐射单元，所述辐射单元适配成从用户的大脑下方的至少一个颅外位置指引光学辐射到所述用户的一个或更多神经解剖学脑结构处，所述设备被应用以用于改变和/或控制在所述用户的所述一个或更多神经解剖学脑结构的至少一个神经解剖学脑结构中和/或体内的5-羟色胺的产生、释放、再吸收和/或新陈代谢。

2.根据权利要求1所述的设备，其中所述至少一个颅外位置是非眼部的。

3.根据权利要求1所述的设备，其中所述至少一个颅外位置是耳道。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，进一步包括外壳，所述外壳与所述一个或更多辐射单元和一个或更多诸如LED的用于产生所述光学辐射的光源光学和/或电连接。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，进一步包括用于适配从所述一个或更多辐射单元发出的所述光学辐射的强度、辐射通量、光通量或者光谱功率的装置。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，进一步包括用于适配从所述一个或更多辐射单元发出的所述光学辐射的光谱组成的装置。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中以预定义的光谱组成应用从辐射单元发出的所述光学辐射。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中以针对多个预定义波长间隔而预定义的一个或更多下列参数来应用从辐射单元发出的所述光学辐射：持续时间、强度、总功率、辐射通量、光通量、光谱功率输出和光谱组成。

9.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中以预定义比率的下述光谱输出来应用从辐射单元发出的所述光学辐射：

在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，和

在第二波长间隔上积分的第二光谱输出。

10.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中以预定义比率的下述光谱输出来应用从辐射单元发出的所述光学辐射：

在第一波长间隔上积分的第一光谱输出，

在第二波长间隔上积分的第二光谱输出，和

在第三波长间隔上积分的第三光谱输出。

11.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中所述光学辐射由具有不同光谱特性的多个诸如LED的光源产生。

12.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中所述光学辐射的光谱组成被适配于在至少一个所述神经解剖学结构中呈现的一个或更多感光视蛋白的吸收光谱。

13.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中所述光学辐射包括具有预定义比率的在第一波长间隔中的第一光谱输出和在第二波长间隔中的第二光谱输出的光。

14.根据前述权利要求13所述的设备，其中所述预定义比率在0.1和1之间，诸如在0.1和0.15之间、诸如在0.15和0.2之间、诸如在0.2和0.25之间、诸如在0.25和0.3之间、诸如在0.3和0.35之间、诸如在0.35和0.4之间、诸如在0.4和0.45之间、诸如在0.45和0.5之间、诸如在0.5和0.35之间、诸如在0.55和0.6之间、诸如在0.6和0.65之间、诸如在0.65和0.7之间、诸如在0.7和0.75之间、诸如在0.75和0.8之间、诸如在0.8和0.85之间、诸如在0.85和0.9之间、诸如在0.9和0.95之间、诸如在0.95和1之间。

15.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中所述光学辐射是在每个颅外位置用至少5流明或3和9流明之间的光通量应用的强光。

16.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中所述光学辐射是在每个颅外位置处用下列光通量应用的强光：光通量在0.1和12流明之间、或者在0.1和1流明之间、或者在1和2流明之间、或者在2和3流明之间、或者在3和4流明之间、或者在4和5流明之间、或者在5和6流明之间、或者在6和7流明之间、或者在7和8流明之间、或者在8和9流明之间、或者在9和10流明之间、或者在10和11流明之间、或者在11和12流明之间。

17.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中以6和13分钟之间的持续时间应用所述光学辐射。

18.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中应用所述光学辐射，持续时间在1和15分钟之间、或者在1和2分钟之间、或者在2和3分钟之间、或者在3和4分钟之间、或者在4和5分钟之间、或者在5和6分钟之间、或者在6和7分钟之间、或者在7和8分钟之间、或者在8和9分钟之间、或者在9和10分钟之间、或者在10和11分钟之间、或者在11和12分钟之间、或者在12和13分钟之间、或者在13和14分钟之间、或者在14和15分钟之间。

19.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中至少一个辐射单元被适配成布置为使得至少部分所述光学辐射被穿颅引导通过下列颅骨的至少一个：颞骨、颞骨的颞鳞、颞骨的乳突部分、颞骨的岩部、颞骨的鼓部、颧骨、蝶骨、额骨、顶骨。

20.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中所述一个或更多神经解剖学脑结构是从下述组中选择的：黑质、蓝斑核、苍白球和纹状体。

21.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，用于治疗：焦虑、抑郁、精神错乱、阿茨海默氏病、ADHD、不育、偏头痛、季节性情感障碍(SAD)、癌症、肥胖、生理节奏睡眠障碍、时差反应、换班工作病症、帕金森氏病、灼口综合症、纤维肌痛、多动腿综合症、社交焦虑、高血压(HTN)、认知损伤、偏头痛、头痛、社交恐惧、广泛性焦虑病症(GAD)、慢性疼痛和/或认知能力降低。