CN103442664A - 用于顺从性低的病人的膀胱扩张的半球 - Google Patents

Abstract

描述了以生物相容性材料作为单片形成半球（100，200）的用于萎缩膀胱扩张的装置，其特征在于所述材料选自聚乳酸（PLA）和用覆盖热解乱层碳或用无定形类金刚石碳覆盖的有机硅。

Description

用于顺从性低的病人的膀胱扩张的半球

发明领域

本发明涉及萎缩膀胱的处理和治疗中用于顺从性低（低充盈能力）的病人的膀胱扩张的半球。

发明背景

顺从性低的病人通常具有萎缩的膀胱，其容积为约150-200cc，即，比通常大约400cc的健康膀胱的容积小得多。因为是直观的，这对于病人而言是个严重问题。

在膀胱扩张外科手术程序中，用人造膀胱替代萎缩膀胱，例如，WO2009/077047中所述的一种，是通常未被实践的一种方法，因为不认为萎缩膀胱的组织是一种受损的组织。

实际上，为了增加萎缩膀胱的可用容积，通常使用缝合在割开的萎缩膀胱上的半球形的假体。

这种半体由实际病人的肠组织制得，以具有高的相容性和降低的与减少的纤维囊形成的排斥。

然而，肠组织不是常常都具有膀胱的机械性能，如弹性，或稳定地承担膀胱扩张所需的基本上为半球形的能力。

专利申请WO2007/095193描述了由一群培养的、自体或同种异体的细胞覆盖的半球制得的植入体，适用于在遗传实验室中重建组织或器官的三维结构，然后将其植入病人体内。因此，将该半球用作支撑物，用于在其上放置一群体外培养的细胞。

这种只在用细胞覆盖后植入的植入体有些复杂，生产成本高，并且耗时长，因为在用细胞覆盖阶段之前，需要进行一系列耗时长且复杂的预备阶段：通过活检分离待培养细胞的初始阶段，分离的细胞成员、一群细胞的生长阶段以及半球表面预处理，使得细胞可以繁殖的阶段。

此外，上述半球必须提供外科手术医生操作需要的翼、环和手柄，从而不会损伤放置在其上的组织，因此使得这种半球的构造更复杂。

适用于替代部分膀胱壁的平面或略微弯曲形状的植入体也是已知的，如，例如，WO2007/039160中描述的贴片和WO2011/018300中描述的支架，然而，已知它们的形状，不能用于膀胱扩张，因为它们不能转变成具有容积的装置。

发明内容

本发明的目的是通过提供用于顺从性低的病人的膀胱扩张的装置（植入体），至少部分地消除现有技术的缺陷，所述装置是弹性的，并且还具有一定的刚性，使得能够维持膀胱的圆形，一旦植入，其是可靠的，没有显示出可能的液体渗漏，并且能够抵抗尿液。

本发明的另一个目的是提供这样的装置，其还是零排斥的，没有纤维囊的粘附并且提供了高的相容性，其使得产生与原始组织相似质量的组织重建。

本发明的另一个目的是提供这样简单且容易制造的并且不需要过多预备阶段就可以植入病人体内的装置。

通过根据本发明的生物相容性半球装置来实现这些目的，所述装置具有所附权利要求1所列的特征。本发明的有利实施方案通过从属权利要求来公开。

根据本发明的用于萎缩膀胱扩张的装置由穹状顶半球形构成，弹性的和能变形的，并且内部是中空的，具有预定的容积，制成单片生物相容性材料，这保证了一旦将其植入，周围不会存在纤维囊。

生物相容性材料选自PLA和用热解乱层碳或用无定形类金刚石碳覆盖的有机硅。这种半球具有光滑的内表面和外表面，即使用热解乱层碳或无定形类金刚石碳覆盖时也如此。此外，这种半球没有任何培养的组织细胞的覆盖和用于生长组织移植的任何表面处理。在实践中，上述半球只在插入病人体内后才适于作为支架，并且只引起来自纤维囊的自体细胞在其上生长，所述纤维囊是通过病人的组织重建过程产生的，这只在半球插入后发生。

所述半球具有多个孔，等距并且位于其向外突出的周长边缘（作为凸缘）上，使得缝合线穿过这些孔，通过这样将所述半球固定在不移动的膀胱部分上。

在通过模制的生产过程中、在生产过程中而不在操作过程中，获得该装置的半球形。

参考完整地通过附图中所示的非限制性实例的实施方案之一，通过以下详述，将更清楚本发明的更多特征，其中：

图1是具有相对输尿管和尿道的低顺从性的膀胱的透视图；

图2是图1的膀胱的透视图，其中为了用本发明的半球替代，已经将上半部分切除。

图3a）是从根据本发明第一个实施方案的半球的下面观察的平面图。

图3b）是沿着线I-I获取的图1a）半球的剖面图。

图4a）是从根据本发明第二个实施方案的半球的下面观察的平面图。

图4b）是沿着线II-II获取的图2a）半球的剖面图。

图5a）-b）是通过插入半球扩张期中的萎缩膀胱的透视图。

参考以上所示的图3，4（a，b），描述了根据本发明的半球，整体通过附图标记100来表示。

半球100内部是空的，在平面图中具有圆形剖面，具有约80mm的直径，并且具有向外突出并向上翻转的边缘1。

在这第一个实施方案中，所述半球100由生物相容性聚合物制得，所述聚合物也是可吸收的，由乳酸（L-、D-、外消旋混合物，或其二聚物、酯等，或其组合物）为基础的均聚物或共聚物组成。

特别优选的是聚(D-乳酸)或聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)共聚物聚酯（PLDLA，或另外也称为PLDL或PLLA/PDLLA）。该聚酯是具有约70:30的L-丙交酯:D,L-丙交酯单体组成的共聚物。也可以使用如上限定的PLDLA共聚物，其具有不同的单体组成，例如，具有由70%至30%的L-丙交酯共聚用单体的单体含量（D,L-丙交酯共聚用单体是补足至100的补足部分）。

可以使用的聚合物的另一个实例是聚-L-D-丙交酯酸，优选具有70/30或50/50的L-丙交酯:D-丙交酯单体组成。

发现上述具有乳酸基础的聚合物接触非栽培的细胞时是中性的：这使得植入的装置被生长中的周围组织的细胞快速繁殖。同时，发现由于这些聚合物和生物分子之间的相互作用降低，粘附也降低。

所述半球100的厚度3对于本发明的目的没有限制：适当降低，但能够确保足够的刚性，使得形成自我支持的半球，同时确保由于膀胱的充盈和排空引起的膀胱扩张和收缩移动（膨胀）需要的弹性和灵活性。

所述厚度3可以在0.1mm和2cm之间变动。在优选的实施方案中，当半球是有机硅制的时候，所述厚度3大约为0.5-0.6mm，而由PLA制得时，大约为1mm。

在所述聚乳酸制的半球100的边缘1上，存在多个孔2，其间距对于本发明的目的没有限制，并且取决于孔2的直径。孔2的直径可以从0.1至3.0mm之间的最小值变动至最大值。

在优选的实施方案中，孔2具有约1mm的直径，并且距离2.5mm的间距。

即使可以用通常用于形成凹面和中空物体的其他已知技术获得，但通过模制获得所述PLA制的半球100，用聚合材料单片形成。

在图4a、4b中，说明了根据本发明的半球的第二个实施方案，通过附图标记200来表示。

所述半球200具有与半球100基本上相同的直径（或球的半径），相同的向上翻转的边缘1，但是由内部和外部覆盖热解乱层碳或无定形类金刚石碳（DLC）的有机硅制得。

无定形类金刚石碳是碳涂层，白色或透明的，具有与钻石相似的层状结构（总之限定为“类金刚石碳”），具有突出的表面抵抗性的特征，如硬度和抗磨损性，以及良好的皮肤耐受性和抗腐蚀性，但仍然是弹性的。

此外，其在接触细胞和微生物时是中性的：这使得植入的装置被生长中的周围组织的细胞快速繁殖。同时，发现由于这些涂层的表面和生物分子之间的相互作用降低，粘附也降低。

这种无定形类金刚石涂层也可以“掺杂”各种化合物，以获得抗油性或抗水性。

热解乱层碳的涂层也具有表面抵抗性、抗磨损性、抗腐蚀性的特征。此外，发现所述热解乱层碳在接触细胞时也是中性的，使得植入的装置被生长中的周围组织的细胞快速繁殖。

同时，由于涂覆的表面和生物分子之间的相互作用降低，热解乱层碳与组织的粘附几乎完全不存在。这样，实现了与周围组织融合的现象基本上不存在的效果，而这在使用其他材料时将会发生，例如，只有有机硅膜时。

事实上，有机硅具有与聚蛋白纤维状生长（红细胞）共同渗透的趋势并且与新组织融合。

此外，围绕不管是PLA或是涂覆的有机硅制造的本发明装置重建的组织与原始组织的质量相似，特别是它们显示出基本上相同的原始弹性。

所用的有机硅例如由二甲基和间乙烯基（metavinyl）硅氧烷的共聚物制得，并用硅加以强化。优选使用医用有机硅，例如已知的型号为MED4735^TM并由Nusil Technology公司销售的有机硅。

优选，所述由涂覆的有机硅制得的半球200沿着边缘1不具有孔2，因为它们可以在非常弹性的半球200缝合的时候形成。

在实践中，通过具有足够灵活性的膜形成构成半球200的有机硅层，以确保膀胱的适当功能。

所述由有机硅制得的半球200的厚度4优选约600微米。

热解乱层碳或无定形类金刚石-碳的涂层5的厚度对于本发明的目的没有限制，并且可以例如为大约0.2-0.3微米的微型膜。

根据已知技术，如例如，DLC情况中的PVD，来进行所述热解乱层碳或无定形类金刚石碳（DLC）层5的施用。

在白色的房间中，在受控环境（换句话说，受控的污染）下制备半球100，200。一旦过程结束，通过一层Tyvek将半球100，200封闭起来，以避免污染，并且送至基于ETO（环氧乙烷）的灭菌循环，或送至使用γ射线（在PLA的情况中）的灭菌循环。在这种情况下，半球就可以用于手术中了。

根据已知的外科手术程序，在已经切开膀胱并除去上半部分，留下尿道和输尿管与这个膀胱整体的连接后，将没有任何培养细胞覆盖的半球100，200施用于膀胱，替代部分除去的膀胱。

实际上，首先可以将萎缩的膀胱300（图1）切成两个部分，除去其上半部分21（图2），同时围绕没有去除的下半部分22的周长缝合半球100或200。

或者，如图5a）和5b）中所示，只用十字切口切开包括输尿管和尿道的萎缩膀胱300，打开，并且随后围绕通过切口形成的打开边缘缝合半球100，200。在这个半球上，然后从围绕这个植入的半球的聚蛋白囊的自然生长形成新组织，而不是来自培养的细胞。

对于以上所述的半球100，200的每一个实施方案，可吸收或不可吸收材料的缝合线可以用于整个缝合。在热解乱层碳或无定形类金刚石碳覆盖的有机硅制得的半球的情况中，优选使用可吸收的线，使得在特定时间段后，通常在30天后，能够容易地取出半球200，通过在腹腔镜下去除，经由从一侧简单取出所述半球，或通过在内窥镜下去除，在日间医院或日间外科手术或日间医院外科手术下进行，也没有使用麻醉，持续几分钟即可。

实际上，在30天后，必须取出覆盖的有机硅制得的半球，因为用可吸收的线固定缝合后，在半球落入其中的膀胱的重建过程结束时，已经被吸收。

用于PLA制的半球100的缝合线也优选是可吸收的材料，例如，如上述用于本发明半球100的聚合物，优选PLA，PLLA。对于这种选择的原因在于需要半球和缝合线以相同的时间段被吸收。将缝合线插入圆形3/4弯曲的圆柱状针中，包括“Bassini”这一种。

存在任何情况中的是生物可吸收聚合物的其他缝合线，其可以方便地适用于所讨论的情况中并且适用于外科医生判断的需求。

然而，在PLA制的半球100的情况中，已知30天后PLA的可吸收性，因此缝合线的材料的选择不太重要。

用于缝合针穿过的孔2没有构成液体泄漏的风险，因为组织在几小时内就重建了。为了避免尿液（液体）的泄漏，可以用一cc（一滴）外科手术胶水将缝合针的孔密封和闭合，所述胶水如例如Glubran2^TM，通常是可购得的。

本发明的半球100，200的优点之一在于其没有显示出任何纤维囊粘附的风险，这是由于没有显示出与生长中组织任何粘附的热解乱层碳或无定形类金刚石碳涂层和PLA的可吸收性。

此外，半球100，200能够抵抗尿液，并且在有机硅的情况中，也是相当有弹性的。

根据本发明的半球只在植入病人体内后能够作为支架，在其上只引起来自由组织反应和生物体重建过程产生的纤维囊的自体细胞生长的事实，通过本发明的半球可以用作病人体内植入物的事实来呈现另一个优点，即使没有事先用体外栽培的细胞覆盖其表面，这与WO2007/095193中教导的相反。

由于未使用机械、装置，并且未使用由于培养的细胞可以来自病人或供体，并且可以是异种细胞，或混合的，并且因此这些细胞必须进行免疫抑制治疗的强制性处理，使其与接受者相容而需要的高技能的遗传学、组织工程化和生物学员工，从而本发明节约了时间和成本。

还必需注意到，在现有技术中，例如在WO2007095193中，使用置于一个或两个半球（包括尿道和输尿管）上的培养物，在实验室的通风橱下制得了新组织或新膀胱，并且将该新组织或新膀胱植入病人体内，完全取出膀胱，缝合尿道和输尿管，并且因此新膀胱或其部分没有在病人体内形成，因为它是在实验室中用培养的细胞制成的。实际上，由于植入时，新膀胱已经制得，在这些现有技术的支架上不存在组织生长，只有病人体内新膀胱的吸收和整合。

可以对本发明的实施方案进行本领域技术人员能力范围内的各种详细修改和改变，无论如何，这些修改和改变在所附权利要求公开的本发明的范围内。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种用于提高萎缩膀胱体积的植入体，所述植入体由穹状顶的半球形装置（100，200）构成，内部是中孔的，具有预定的体积，由单片生物相容性材料制得，所述半球的内表面和外表面没有由接种培养的细胞引起的覆盖，其特征在于所述材料是覆盖热解乱层碳或无定形类金刚石碳的有机硅，并且特征在于将其插入病人体内后，所述半球适合用于作为支架和用于来自纤维囊的自体细胞在其上生长，所述纤维囊是通过病人的组织重建过程产生的。

2.根据权利要求1的植入体（100，200），其中半球的直径为约80mm。

3.根据权利要求1或2的植入体（100，200），其中半球具有向上翻转的边缘（1）。

4.根据之前任一项权利要求的植入体（100，200），其中半球具有0.1mm至2cm范围，优选约0.5-0.6mm的厚度（3；4）。

5.根据权利要求4的植入体（100），其中半球在边缘（1）上具有多个孔（2），优选孔的直径为0.1至3.0mm。

6.根据之前权利要求1-5任一项的植入体（200），其中热解乱层碳或无定形类金刚石碳的涂层（5）是约0.2-0.3微米的微型膜。

7.根据之前任一项权利要求的植入体（100，200），其中通过使用由可吸收的或不可吸收的材料制得的缝合线，优选使用可吸收线来进行其与膀胱的缝合。

Claims (8)

1.一种用于提高萎缩膀胱体积的植入体，所述植入体由穹状顶的半球形装置（100，200）构成，内部是中孔的，具有预定的体积，由单片生物相容性材料制得，所述半球的内表面和外表面没有由接种培养的细胞引起的覆盖，其特征在于所述材料选自聚乳酸和覆盖热解乱层碳或无定形类金刚石碳的有机硅，并且特征在于将其插入病人体内后，所述半球适合用于作为支架和用于来自纤维囊的自体细胞在其上生长，所述纤维囊是通过病人的组织重建过程产生的。

2.根据权利要求1的植入体（100，200），其中半球的直径为约80mm。

3.根据权利要求1或2的植入体（100，200），其中半球具有向上翻转的边缘（1）。

4.根据之前任一项权利要求的植入体（100，200），其中半球具有0.1mm至2cm范围的厚度（3；4），优选在有机硅制的的情况下为约0.5-0.6mm的厚度（3；4），在PLA制的的情况下为约1mm的厚度（3；4）。

5.根据之前任一项权利要求的植入体(100，200)，其中所述半球的PLA由乳酸（L-、D-、外消旋混合物，或其二聚物、酯等，或其组合物）的均聚物或共聚物形成，优选其是具有约70:30的L-丙交酯:D,L-丙交酯单体组成的聚(D-乳酸)或聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)共聚物（PLDLA），或是具有70/30或50/50的L-丙交酯:D-丙交酯单体组成的聚-L-D-丙交酯。

6.根据权利要求5的植入体（100），其中半球在边缘（1）上具有多个孔（2），优选孔的直径为0.1至3.0mm。

7.根据之前权利要求1-4和7任一项的植入体（200），其中热解乱层碳或无定形类金刚石碳的涂层（5）是约0.2-0.3微米的微型膜。

8.根据之前任一项权利要求的植入体（100，200），其中通过使用由可吸收的或不可吸收的材料制得的缝合线，优选使用可吸收线来进行植入体与膀胱的缝合。

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